一種抗脈管性疾病及抗腫瘤的藥物組合物及其應用的製作方法
2023-08-01 09:16:31
一種抗脈管性疾病及抗腫瘤的藥物組合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種改進的抗脈管性疾病及抗腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物其藥效成分含有質量配比為（1～8）：（2～5）：(0.00005-0.001)的博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素、腎上腺素或其在藥學上可接受的鹽。本發明提供的該藥物組合物可應用於脈管性疾病和腫瘤的治療，其具有過敏性休克風險小的特點，有助於改善治療效果。
【專利說明】一種抗脈管性疾病及抗腫瘤的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑領域，特別涉及一種抗脈管性疾病和抗腫瘤的藥物組合物。【背景技術】
[0002]脈管性疾病包括脈管畸形和脈管腫瘤。其中脈管畸形有血管畸形、淋巴管畸形、淋巴血管混合畸形；血管畸形又有毛細血管畸形、靜脈畸形和動靜脈畸形等；脈管腫瘤有嬰幼兒多見的良性血管瘤、外傷性血管瘤、毛細血管瘤和惡性的血管肉瘤。針對脈管性疾病，臨床上傳統的治療方法有手術治療、硬化治療、血管栓塞治療、微波熱凝手術治療和雷射治療等。對於大型的脈管性疾病，這些傳統治療方法存在手術創傷大、出血風險高和治癒率偏低等不足。
[0003]腫瘤是威脅人類健康和生命最嚴重的疾病之一。20世紀下半葉以來，世界腫瘤發病與死亡均呈上升趨勢，尤其是70年代以後，腫瘤發病以年均3%~5%的速度遞增。如今，全球每年癌症死亡人數約為700萬人，其中24%發生在中國，而我國癌症患者的生存患者和治癒患者僅為13%，同時我國每年約新增260萬癌症患者。目前，手術治療、化學治療和放射治療是人類在與癌症抗爭中常用的三種治療方法。但是，這三種治療都無法完全清除體內的所有腫瘤細胞，存在復發和轉移的風險，且放化療具有嚴重的毒副反應。
[0004]近年來，國內大量文獻報導，使用平陽黴素聯合地塞米松和利多卡因形成「三聯藥物」，通過瘤腔注射來治療脈管性疾病。申請號為CN01115049.1、名稱為「治療血管瘤的注射劑」的中國專利申請公開了一種平陽黴素聯合地塞米松和利多卡因「三聯藥物」，這種「三聯藥物」存在以下兩個方面的不足:其一，平陽黴素聯合地塞米松和利多卡因「三聯藥物」瘤腔注射大型脈管畸形，尤其是動靜脈型脈管畸形，藥物在瘤腔內停留時間短，難以達到並維持有效的藥物濃度，治療效果不佳，而短期內大劑量使用平陽黴素，可能並發胃腸道反應、脫髮、骨髓造血功能抑制和肺纖維化等毒副反應；其二，利多卡因和平陽黴素同為過敏性休克的致敏源，兩者的聯合應用增加了過敏反應的風險和抗過敏治療的複雜性，臨床上有注射平陽黴素「三聯藥物」導致過敏性休克，危及患者生命的報導。
[0005]平陽黴素是一種博來黴素類抗腫瘤抗生素，是治療鱗狀細胞癌的首選藥物之一，採用瘤腔注射和動脈灌注的方式可增加腫瘤區域的藥物濃度，減少全身性副作用。然而，由於腫瘤區域血運豐富，即便是應用瘤腔注射和動脈灌注方式，治療效果依然不理想。此外，由於腫瘤的靶向性不足，治療期間常常導致造血和免疫功能抑制，引發嚴重的併發症。申請號為CN201110165034.2的中國專利申請，公開了一種載有抗腫瘤藥物微粒的製劑，其將抗腫瘤藥物微粒導入到多藥耐藥性間充質幹細胞內，以間充質幹細胞作為藥物微粒載體，靶向治療腫瘤，減輕毒副作用；申請號為CN201110248233.X的中國專利申請提供了一種雙重靶向抗惡性腫瘤磁性納米載藥系統，將配體、抗腫瘤藥物同時聯結固定於納米磁顆粒表面，通過外加磁力和配體與腫瘤細胞的特異性結合，實現靶向性化學治療，但是配體的分子量較大，滲透能力小，影響治療效果。
[0006] 平陽黴素聯合地塞米松局部治療口腔頜面部血管瘤的臨床研究已經顯示了較好的治療效果，但是對血流速度較快的動靜脈畸形等療效欠佳，依然有嚴重過敏性反應，甚至過敏性休克的臨床報導。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在於提供一種新型的藥物組合物，該藥物組合物可應用於脈管性疾病和腫瘤的治療，其具有過敏性休克風險小的特點，有助於改善治療效果。
[0008]本發明為達到其目的，所採用的技術方案如下:
[0009]一種改進的抗脈管性疾病及抗腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物其藥效成分含有質量配比為(I~8): (2~5): (0.00005-0.001)的博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素、腎上腺素或其在藥學上可接受的鹽。該藥物組合物的藥效成分可僅由上述三種物質構成。
[0010]優選的，所述博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺皮質激素、腎上腺素三者之間的質量配比為8:5:0.0001，採用該優選配比，有利於最大程度地發揮三種藥物成分的藥效互補和協同作用。
[0011]本發明的藥物組合物，其中所含有的博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺皮質激素、腎上腺素三者的質量之和在所述藥物組合物中的質量比例可為20~90%。在應用於治療時，可依照醫囑用生理鹽水或葡萄糖注射液等稀釋成所需濃度。藥物組合物的劑型為注射液時，博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺皮質激素、腎上腺素三者的質量之和在注射液中的比份可以更低，例如可為0.3%左右。
[0012]具體的，所述博來黴素類抗腫瘤抗生素選自平陽黴素、博來黴素、博安黴素、博寧黴素中的至少一種，優選為平陽黴素，可以從各個藥物製造廠購得。
[0013]具體的，所述腎上腺糖皮質激素選自地塞米松、強的松龍、強的松、氫化可的松、可的松、曲安西龍、倍他米松、氯地米松、醋酸地塞米松和地塞米松磷酸鈉中的至少一種，優選為地塞米松，可以從各個藥物製造廠購得。地塞米松的兩種已知的商業可得到形式是醋酸地塞米松和地塞米松磷酸鈉。
[0014]本發明的藥物組合物中除了上述藥效成分外，還含有餘量的藥學上可用的輔料，如PH調節劑、甘露醇、磁性納米材料、緩釋材料、靶向性結合蛋白等等，本領域技術人員可根據藥物組合物的劑型需要來選擇具體的輔料。
[0015]具體的，所述pH調節劑可選自但不限於氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、鹽酸、乙酸、乙酸鈉中的至少一種。
[0016]本發明的藥物組合物其劑型可為注射劑、凍乾粉劑、微球製劑，其中微球製劑可以是白蛋白微球、磁性納米微球製劑、緩釋型磁性納米微球製劑、細胞靶向型磁性納米微球製劑等，本發明提供的藥物組合物可通過採用藥學上常用的或現有的製劑工藝製成相應的劑型。
[0017]本發明的藥物組合物，根據所需製備的劑型的需要，可含有藥學上可用的磁性納米材料、緩釋材料、靶向性結合蛋白等輔料。
[0018]其中,所述磁性納米材料可以選自納米鐵、Fe304、Y-Fe3O4,以及其他金屬鐵氧體、錳鋅鐵氧體和二氧化矽包裹的納米磁性微球中一種或幾種。
[0019]所述緩釋材料可以選自但不限於聚乳酸羥基乙酸、聚乙烯醇、明膠中的一種或幾種。
[0020]所述靶向性結合蛋白可以選自人源化抗體、配體、結合蛋白、凝集素、小分子化合物中的一種或幾種，優選為結合蛋白、凝集素和人源化抗體的一種或幾種。本【技術領域】，靶向性是依據病變性質而定的，如脈管性疾病選擇的內皮細胞生物靶標是Von Willebrand因子、VEGFR-1、VEGFR-2和Tie2等；腫瘤細胞群生物靶標可以是CD44、CD133、ALDHl、EGFR、SCCA等；而幹細胞群生物靶標是⑶34、⑶14、⑶105和⑶133等。針對上述生物靶標，本領域技術人員可選擇相應的抗體。
[0021]結合蛋白是指一類能與細胞群生物靶標特異性結合的蛋白質。例如，蛋白A(staphylococcal protein A ；SPA)和蛋白G是一類非抗體結合蛋白，能與大多數類型的IgG的Fe段結合，已經被廣泛用於磁性細胞間接分選。近年來陸續發現了其它的結合蛋白(Skerra A, 2007),如AdNectin特異性結合VEGF-R2, Avimer特異性結合IL-6、小分子化合物Plerixafor特異性結合CXCR4等,也可用於祀向性結合蛋白，從而使標記有博來黴素類抗腫瘤抗生素(例如平陽黴素)的磁粒與靶向細胞特異性結合而發揮殺傷作用。
[0022]自然界中存在的凝集素，是一類能與糖結合的蛋白質，有刀豆素A(Conconvalina, ConA)> 麥胚素(Wheat germ agglutinin, WGA)、花生凝集素(Peanutagglutinin, PNA)、大豆凝集素(Soybean agglutinin, SBA)、雙花扁豆凝集素(DBA)和荊豆凝集素I (Ulex europaeus Ilectin)等,DBA主要結合各種組織血管內皮細胞,荊豆凝集素I能與內皮細胞表面的左旋巖藻糖殘基(L-fucosyl)結合。
[0023]一種例子中，本發明的藥物組合物可通過如下方法製成注射液針劑:按配比稱取博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺素和腎上腺糖皮質激素，並使用各自的增溶劑將三者分別完全溶解後，混合 ，配製成混合溶液，用PH值調節劑調節pH為4.0~6.5，得到注射液針劑。
[0024]一種例子中，本發明的藥物組合物可通過如下方法製成凍乾粉針劑:按配比稱取博來黴素類抗腫瘤抗生素和腎上腺素，使用水完全溶解，混合，配製成混合水溶液，用PH值調節劑調節pH為4.0~6.5，進行冷凍乾燥，得到含腎上腺素的凍乾粉針劑作為A瓶，腎上腺糖皮質激素如地塞米松注射液作為B瓶備用。
[0025]一種例子中，本發明的藥物組合物可採用如下方法製成白蛋白微球製劑:按照配比稱取博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素，使用各自的增溶劑將二者分別完全溶解後，混合，向其中加入腎上腺素，得到混合溶液，然後用乳化固化法製備白蛋白微球製劑。乳化固化法可以採用如下的具體操作:將得到的混合溶液與質量濃度為25%的白蛋白溶液充分混勻，加入到菜油中進行乳化後，再加入到140°C大豆油中固化，冷卻後用石油醚和乙醚洗滌，最後乾燥、收集，得到白蛋白微球製劑。
[0026]一種例子中，本發明的藥物組合物可採用如下方法製成磁性納米微球:1)按照配比稱取博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素，使用各自的增溶劑將二者分別完全溶解後，混合，向其中加入腎上腺素，得到混合溶液；2)將封閉劑與磁性納米材料(優選二氧化矽納米磁性微球)以適當比例溶於水溶液中，攪拌並加入I)的混合溶液中，然後緩慢加入含Span85的液狀石蠟，乳化後冰浴，並依次加入甲醛和異丙醇，攪拌後過濾，用無水乙醚和丙酮洗滌，乾燥、過篩，獲得磁性納米微球製劑。
[0027]一種例子中，本發明的藥物組合物可採用如下方法製成緩釋型磁性納米微球:1)按照配比稱取博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素，使用各自的增溶劑將二者分別完全溶解後，混合，向其中加入腎上腺素，得到混合溶液；2)將溶有磁性納米材料和聚乳酸羥基乙酸(PLGA)共聚物的二氯甲烷溶液預先置於初乳化反應器中，之後將I)中的混合溶液加入其中，高速攪拌製備油包水的複方平陽黴素初乳，然後將其緩緩加入聚乙烯醇(PVA)水溶液中，攪拌形成水包油包水的復乳，降低攪拌速度，逐步固化得到PLGA微球。洗滌後冷凍乾燥法乾燥，得到緩釋型磁性納米微球製劑。
[0028]一種例子中，本發明的藥物組合物可採用如下方法製成靶向性磁性納米微球製劑:首先，按照前文所述的方法製成磁性納米微球或緩釋型磁性納米微球，在乾燥前，將結合蛋白溶液和納米微球混合，將結合蛋白黏附於納米微球表面，洗滌後冷凍乾燥法乾燥，得到結合蛋白靶向型磁性納米微球製劑。
[0029]本發明提供的藥物組合物，可以通過瘤腔注射、動脈注射、靜脈注射等方式進行治療。治療前可對本發明的藥物組合物產品進行稀釋至合適劑量。例如，I)瘤腔注射時，對於治療小型脈管畸形如靜脈畸形和淋巴管畸形，可用生理鹽水2-4ml溶解本發明的藥物組合物4-8mg，作緩慢瘤腔注射；對於大型靜脈畸形，可用生理鹽水4-8ml溶解本發明的藥物組合物4-16mg，作緩慢瘤腔注射；間歇期15-30天可重複注射，5次為一個療程，總劑量不超過240mg ;皮膚癌和頭頸部鱗狀細胞癌的瘤腔注射濃度以lmg/ml為佳。2)動脈注射時，用加有抗凝劑的生理鹽水3-25ml溶解本發明的藥物組合物4-8mg，作一次動脈內注射；成人每次劑量8mg,脈管畸形每2-4周給藥I次，顯示療效劑量16-40mg ;惡性腫瘤每周給藥3_5次，顯示療效劑量16-80mg。3)靜脈注射時，用生理鹽水或葡萄糖液4-20ml溶解本發明的藥物組合物4-16mg,作緩慢靜脈注射；脈管畸形每2-4周給藥I次,顯示療效劑量16_40mg ；惡性腫瘤每周給藥3-5 次，顯示療效劑量16-80mg。
[0030]與現有相比，本發明的技術方案具有如下有益效果:
[0031]目前，臨床上所使用的平陽黴素聯合地塞米松和利多卡因的「三聯藥物」，其利多卡因作為一種局部麻醉藥物，與平陽黴素配伍僅僅減少了平陽黴素注射後的局部疼痛刺激，對脈管畸形和腫瘤的治療並不幫助，無協同作用，而且還增加了過敏性休克的風險。與現有技術相比，本發明提供的藥物組合物(可稱之為「新三聯組合物」)中，不含有利多卡因，添加了一定量的腎上腺素，腎上腺素可收縮注射區域的血管，延緩博來黴素類抗腫瘤抗生素(如平陽黴素)進入全身血循環，有利於維持病變組織的藥效濃度，同時也減少出血；而且腎上腺素協同地塞米松，可預防和減輕平陽黴素可能導致的過敏性休克、呼吸困難和高熱等嚴重的不良反應。
[0032]本發明的藥物組合物可製備成白蛋白微球，可進一步延緩博來黴素類抗腫瘤抗生素(如平陽黴素)吸收進入血循環；而通過黏附於磁性納米微粒上，本發明的藥物組合物可製備成磁性納米微球製劑、緩釋型磁性納米微球製劑和靶向型磁性納米微球製劑。患者注射後，帶有磁性的納米微球在外加磁力(例如，在生物體外輔以磁力裝置施加磁力對病灶區內的磁性複方藥物微球固位)的作用下停留於病灶區,而靶向性磁性納米微球製劑,通過結合蛋白、凝集素或人源化抗體與靶向細胞特異性結合，可發揮更好的殺傷作用。本發明的藥物組合物製成具有磁性的納米微球製劑尤其適用於血流豐富的動靜脈型血管畸形。
[0033]本發明提供的藥物組合物，應用於脈管性疾病和腫瘤瘤腔注射治療，在無局部麻醉情況下，患者訴注射區有輕微疼痛，但是可以耐受。注射後患者皆未服用止痛藥，注射後患區緩慢腫脹，兩周左右開始逐漸消退。由於本發明藥物組合物中不含利多卡因，所以沒有麻醉藥物注射後的麻木感和過敏性休克的風險，而且本發明藥物組合物中的腎上腺素可有效收縮局部血管，減少血流速度，從而延緩病灶區域內的藥物進入血循環、增加藥物在瘤腔內停留時間，改善治療效果。另外，本發明的藥物組合物能有效地減少過敏性休克風險。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0034]圖1是本發明產品複方平陽黴素注射液配製後的裝於瓶中的形態圖；
[0035]圖2A、圖2B分別是本發明產品應用於治療舌靜脈畸形時的注射前後的效果圖；
[0036]圖3A、圖3B分別是本發明產品應用於治療下唇靜脈畸形時的注射前後的效果圖；
[0037]圖4A-4D，其中，圖4A、圖4C分別是患有右面頰部靜脈及淋巴管混合畸形的患者右面頰正側面照片，圖4B、圖4D分別是用本發明產品治療後，患者右面頰正側面照片。
【具體實施方式】
[0038]下面結合實施例對本發明作進一步說明。
[0039]實施例1.製備複方平陽黴素注射劑
[0040]按如下步驟製備:
[0041] 稱取平陽黴素、地塞米松和腎上腺素，使用水溶解平陽黴素和地塞米松，用鹽酸溶解腎上腺素後，配製成混合水溶液；然後用鹽酸和碳酸氫鈉調節pH為4.0~6.5，製成複方平陽黴素注射液。該複方平陽黴素注射液中，所含有的平陽黴素、地塞米松和腎上腺素的質量配比為2:1:0.0001，這三種物質的質量之和在所製得的注射液中所佔的質量百分比為0.3%。所製得的複方平陽黴素注射液可直接用於病灶瘤腔的直接注射，也可依照醫囑用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋後注射。
[0042]實施例2.製備複方平陽黴素注射劑
[0043]應用平陽黴素凍乾粉針劑(購自天津太河製藥有限公司)作為A瓶，備用；應用腎上腺素注射液(購自北京永康藥業有限公司)和地塞米松注射液(購自河南潤弘製藥股份有限公司)按照比例混合作為B瓶，稱之為腎上腺素地塞米松注射液，備用；將平陽黴素凍乾粉針劑、和含有腎上腺素的地塞米松注射液混合，製成複方平陽黴素注射液，該複方平陽黴素注射液中，所含有的平陽黴素、地塞米松和腎上腺素的質量配比為2:1.25:0.0001，這三種物質的質量之和在所製得的複方平陽黴素注射液中所佔的質量比例為0.298%。配製好的注射液裝於瓶中的外觀形態圖片見附圖1。該複方平陽黴素注射液可直接用於病灶瘤腔的直接注射，也可依照醫囑用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋後注射。實施例2的配製方法可作為實施例1的替代配置方法。
[0044]實施例3.製備複方平陽黴素凍乾粉注射劑
[0045]按如下步驟製備:
[0046]稱取平陽黴素、地塞米松和腎上腺素，使用水溶解平陽黴素和地塞米松，鹽酸溶解腎上腺素後，配製成混合溶液，然後用鹽酸和碳酸氫鈉調節pH為4.0~6.5,分裝後進行冷凍乾燥，得到複方平陽黴素凍乾粉針劑。該複方平陽黴素凍乾粉針劑，其中所含的平陽黴素、地塞米松、腎上腺素三者的質量比為8:5:0.0001，三者質量之和在複方平陽黴素凍乾粉針劑中的比例約為85%。將凍乾粉針劑分裝於瓶中，每瓶含有平陽黴素8mg，地塞米松5mg，腎上腺素0.0OOlmgo使用時將複方平陽黴素凍乾粉針劑用生理鹽水或葡萄糖注射液溶解，製成複方平陽黴素注射液使用。
[0047]實施例4.製備複方平陽黴素白蛋白微球
[0048]按如下步驟製備:
[0049]I)稱取平陽黴素、腎上腺素和地塞米松，使用水溶解平陽黴素和地塞米松，使用鹽酸溶解腎上腺素，混合，製得複方平陽黴素溶液；
[0050]2)用乳化固化法製備複方平陽黴素白蛋白微球:將步驟I)的複方平陽黴素溶液與質量濃度20%的人血白蛋白溶液充分混勻，超聲勻化後，應用戊二醛固化後，反覆洗滌，最後乾燥收集即得複方平陽黴素白蛋白微球。該複方平陽黴素白蛋白微球，其中所含的平陽黴素、地塞米松、腎上腺素三者的質量比為8:5:0.0001，三者質量之和在複方平陽黴素白蛋白微球中的比例約為60%。將複方平陽黴素白蛋白微球分裝於瓶中，每瓶含有平陽黴素8mg、地塞米松5mg、腎上腺素0.0OOlmg。
[0051]實施例5.製備複方平陽黴素磁性納米微球
[0052]按如下步驟製備:
[0053]將封閉劑海藻酸鈉與二氧化矽納米磁性微球以適當比例溶於水溶液中，攪拌並加入按照實施例4中步驟I )的方法配製的複方平陽黴素溶液。然後緩慢加入含Span85的液狀石蠟，乳化後冰浴，依次加入甲醛和異丙醇，攪拌後過濾，用無水乙醚和丙酮洗滌，乾燥、過篩，獲得複方平陽黴素磁性納米微球。該複方平陽黴素磁性納米微球製劑，其中所含的平陽黴素、地塞米松、腎上腺素三者的質量比為8:2:0.0001，三者質量之和在複方平陽黴素磁性納米微球製劑中的比例約為30%。將微球製劑分裝於瓶中，每瓶含有平陽黴素8mg，地塞米松2mg，腎上腺素0.0OOlmg。
[0054]實施例6.製備複方平陽黴素緩釋型磁性納米微球製劑
[0055]按如下步驟製備:
[0056]I)按照實施例4中步驟I)的方法配製複方平陽黴素溶液；
[0057]2)將溶有碳包鐵(FeOC)納米微球和聚乳酸羥基乙酸(PLGA)共聚物的二氯甲烷溶液置於初乳反應器中，將步驟I)配好的複方平陽黴素溶液加至初乳反應器中，高速攪拌製備油包水的複方平陽黴素初乳，然後將其緩緩加入聚乙烯醇(PVA)水溶液中，攪拌形成水包油包水的復乳，再降低攪拌速度，逐步固化得到複方平陽黴素PLGA微球。洗滌後，冷凍乾燥法乾燥，得到複方平陽黴素緩釋型磁性納米微球製劑。該複方平陽黴素緩釋型磁性納米微球製劑，其中所含的平陽黴素、地塞米松磷酸鈉、腎上腺素三者的質量比為8:5:0.0001，三者質量之和在複方平陽黴素緩釋型磁性納米微球製劑中的比例約為28%。將微球製劑分裝於瓶中，每瓶含有平陽黴素8mg，地塞米松磷酸鈉5mg，腎上腺素0.0OOlmg。
[0058]實施例7.製備複方平陽黴素靶向型磁性納米微球製劑
[0059]按如下步驟製備:
[0060]按照實施例5的方法製備複方平陽黴素磁性納米微球，在進行乾燥步驟之前，將雙花扁豆凝集素(DBA)溶液與複方平陽黴素磁性納米微球混合，將雙花扁豆凝集素(DBA)黏附於納米微球表面，洗滌後，冷凍乾燥法乾燥，得到複方平陽黴素靶向型磁性納米微球製劑。該複方平陽黴素靶向性磁性納米微球製劑，其中所含的平陽黴素、地塞米松磷酸鈉、腎上腺素三者的質量比為8:2:0.0001，三者質量之和在複方平陽黴素靶向性磁性納米微球製劑中的比例約為28%。將微球製劑分裝於瓶中，每瓶含有平陽黴素8mg)，地塞米松磷酸鈉2mg，腎上腺素 0.0OOlmg。
[0061]應用例
[0062]本發明的藥物組合物在治療脈管性疾病和腫瘤中具有很好的效果，下面介紹幾個典型應用例。
[0063]應用例1:本發明藥物組合物應用於舌尖靜脈畸形治療
[0064]王某，治療前其舌尖顯現畸形靜脈，呈青紫色隆起，採用複方平陽黴素注射液進行治療，注射前用生理鹽水將其稀釋成每0.5ml含有平陽黴素lmg，地塞米松0.625mg,腎上腺素0.00005mg的注射液，用稀釋後的注射液0.5ml進行瘤腔注射，兩周後重複注射一次。結果發現患者舌尖青紫色隆起基本消退，注射前後的患者舌尖照片可分別參見附圖2A、2B。治療過程中，患者未出現過敏性休克、呼吸困難和高熱等嚴重的不良反應。
[0065]本例所用的複方平陽黴素注射液其配製方法可借鑑實施例2的方法步驟進行配製。
[0066]應用例2:本發明的藥物組合物應用於右下唇靜脈畸形治療
[0067]李某，治療前其右下唇顯現畸形靜脈青紫色隆起和肥厚；採用複方平陽黴素注射液進行治療，注射前將複方平陽黴素注射液用生理鹽水稀釋成每3.5ml含有平陽黴素7mg，地塞米松4.3755mg,腎上腺素0.00035mg的注射液，用稀釋後的注射液3.5ml瘤腔注射，兩周後重複注射一次。結果發現患者右下唇隆起基本消退，兩側下唇接近對稱，治療前後的患者唇部照片分別將附圖3A、3B。治療過程中，患者未出現過敏性休克、呼吸困難和高熱等嚴重的不良反應。
[0068]本例所用的複方平陽黴素注射液其配製方法可借鑑實施例2的方法進行配製。
[0069]應用例3:本發明藥物組合物應用於頰靜脈及淋巴管混合畸形治療
[0070]周某，治療前其右面頰部明顯肥厚，皮膚表面顯現畸形靜脈青紫色改變。採用複方平陽黴素注射劑進行治療，注射前對其進行稀釋，使得每瓶4ml含有平陽黴素為8mg、地塞米松為5mg、腎上腺素為0.002mg。採用該注射液進行治療，治療時，用該稀釋後的注射液4ml瘤腔注射，4周後重複注射一次。結果發現，患者右面頰部肥厚顯著減輕，皮膚青紫色區域基本消退，治療前患者右面頰部靜脈及淋巴管混合畸形正面、側面照片分別見圖4A、4C，治療後的右面頰部正面、側面照片分別將圖4B、4D。治療過程中，患者未出現過敏性休克、呼吸困難和聞熱等嚴重的不良反應。
[0071]本例所用的複方平陽黴素注射液其配製方法可借鑑實施例1的方法進行配製。
[0072]應用例4:本發明藥物組合物應用於上頜牙齦鱗狀細胞癌治療
[0073]朱某，治療前其上頜牙齦腫物。採用複方平陽黴素注射劑進行治療，治療前用生理鹽水稀釋，稀釋後的注射液每8ml含平陽黴素8mg，地塞米松10mg，腎上腺素0.0OOlmg。治療時，用該稀釋後的注射液8ml瘤腔注射。經治療，患者牙齦腫物得以緩解。治療過程中，患者未出現過敏性休克、呼吸困難和高熱等嚴重的不良反應。
[0074]本例所用的複方平陽黴素注射液其配製方法可借鑑實施例1的方法進行配製。
[0075]以上應用例所用的複方平陽黴素注射劑也可以採用其他劑型的複方製劑，這些劑型例如是複方平陽黴素凍乾粉注射劑、微球製劑，經過稀釋溶解後使用。
[0076]上述實施例中所用的物質，若未進行特別說明，均採用現有的可從市面購得的物質；製備方法中未進行特別說明的內容均是本領域技術人員已知曉的或可從現有技術中獲取的技術。
[0077]以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明做任何形式上的限制，故凡未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所做的任何簡單修改、等同變化與修飾 ，均仍屬於本發明技術方案的範圍內。
【權利要求】
1.一種抗脈管性疾病及抗腫瘤的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物其藥效成分含有質量配比為(1~8):(2~5):(0.00005-0.001)的博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素、腎上腺素或其在藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素、腎上腺素三者之間的質量配比為8:5:0.0001。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，博來黴素類抗腫瘤抗生素、腎上腺糖皮質激素、腎上腺素三者的質量之和在所述藥物組合物中的比例為20%-90%。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述博來黴素類抗腫瘤抗生素選自平陽黴素、博來黴素、博安黴素、博寧黴素中的至少一種。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述腎上腺糖皮質激素選自地塞米松、強的松龍、強的松、氫化可的松、可的松、曲安西龍、倍他米松、氯地米松、醋酸地塞米松和地塞米松磷酸鈉中的至少一種。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還含有藥學上可用的輔料。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述輔料包含有pH調節劑、甘露醇中的一種或兩種。
8.根據權利要求1~7任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物其劑型為注射劑、凍乾粉劑、微球製劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，所述微球製劑為白蛋白微球、磁性納米微球、緩釋型磁性納米微球或細胞IE向型磁性納米微球。
10.權利要求1~9任意一項所述的藥物組合物在製備用於治療脈管畸形或腫瘤的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/137GK104027808SQ201410133926
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年4月3日 優先權日:2014年4月3日
【發明者】汪華, 梁煥春 申請人:廣州一代醫藥科技有限公司