茴三硫注射乳劑及其製備方法
2023-08-03 23:10:36 1
專利名稱：茴三硫注射乳劑及其製備方法
茴三硫注射乳劑及其製備方法技術領域-本發明涉及醫藥技術領域，包含茴三硫的注射乳劑及其製備方法。技術背景-茴三硫(AnetholTrithione),又名膽維他、茴香腦三硫酮，在利 膽、保肝、催郷、解毒、促消化等方面療效確切，能明顯增強肝臟谷 胱甘肽(GSH)水平，明顯增強穀氨醯半胱氨酸合成酶(GCS)、穀胱 甘肽還原酶(GSSG-R)和穀胱甘肽硫轉移酶(GSH-S-Tx)活性， 降低穀胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性，從而顯著增強肝細胞活力， 使膽汁、膽酸、膽色素分泌增多，屬於分泌性利膽藥，增強肝臟解毒 功能。區別於排洩性利膽藥，茴三硫不增加肝臟負荷，相反能明顯降 低肝門脈壓，消除肝炎病灶的肝充血等症狀，促進肝細胞活化，有利 於肝功能迅速恢復。臨床上用於治療膽囊炎、膽石症、急慢性肝炎、 肝硬變等，也用於增強膽囊或膽管的造影效果。茴三硫作為利膽藥應用於臨床已有50年。近年來，隨著對茴三 硫藥理作用的深入研究及臨床觀察，發現該藥的藥理作用非常廣泛， 除保肝利膽外，尚有抑制脂質過氧化，解毒和免疫調節等作用，目前 國內外研究非常活躍。尤其該藥的保肝利膽、治療口乾等療效確切， 毒副作用低而被德國、法國、日本和澳大利亞及臺灣等發達國家和地 區廣泛使用。目前，該藥在國內上市的劑型只有片劑和膠囊，且國內外尚無關 於茴三硫乳劑研究的相關報導。本領域技術人員熟知，固體製劑需要 經歷崩解、溶出、吸收的過程，這對於難溶性藥物的效力發揮是十分 不利的，特別是茴三硫除溶解於氯仿和苯，在其他溶劑中幾乎不溶，即屬於水極難溶性藥物，體內生物利用度更低；市售茴三硫片的使用
說明書指出，口服茴三硫後，l小時後血藥濃度達峰值。因此，開發
出能夠快速發揮治療作用且生物利用度高的茴三硫製劑成為了本領
域技術人員面臨的一個技術問題。
發明內容
本發明的目的在於，提供茴三硫靜脈注射乳劑及其製備方法，以 改善茴三硫難溶於水，吸收差，且生物利用度低的不足。其主要技術 方案是該乳劑的成分為茴三硫、注射用油、乳化劑、助乳化劑、甘 油、pH調節劑適量，其餘為注射用水。 其組方為50 1000ml藥液中含有 茴三硫 lg 注射用油 S 50g 乳化劑 適量 助乳化劑 適量 甘油 0.5 55g pH調節劑 適量 其製備方法為
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將注射用油加熱至30 —卯'C,
加入乳化劑(或加在水相中)，強烈攪拌至溶解，加入藥物，強烈攪 拌混勻。
2) 在配製罐中製備水相將水和甘油在30 90'C下攪拌5min，使 之完全混溶。
3) 在30 80'C時，將油相加入水相(或水相加入油相)，強烈攪拌 混勻，形成初乳。
4) 調節pH值到4 9。5)過均質儀，第一步調節勻化壓力至520 600kg/cm2，第二步再調 節至100 140kg/cm2,(或微射流儀，第一步調節勻化壓力至4000 —8000psi，第二步再調節至10000—18000psi)將溶液反覆勻化，得 到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌，即得本品。
本發明提供了一種新的注射用茴三硫乳劑，由於選用了合適的乳 化劑等組分及合適的製備方法，使該乳劑可製備成含有不同茴三硫含 量的乳劑。該乳劑使用方便，無毒副作用，具有良好的器官靶向性， 提髙了生物利用度，適用於大量製備和工業化生產。 粒度測定本實驗中應用PSS.NICOMPTM380作為測定粒徑的儀器。
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圖1為本發明亞微乳劑粒徑分布圖譜。
圖2為大鼠靜注本發明茴三硫注射乳劑與口服市售茴三硫片後血藥
濃度-時間曲線。
具體實施方案
實例一
成分為有效劑量的茴三硫lg，磷脂0.9g,泊洛沙姆0.3^月見草 油12.5^甘油2，2g，氫氧化鈉適量，其餘為注射用水，共100ml。 製造方法-
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將月見草油加熱至卯'C，加 入磷脂，強烈攪拌至溶解，降溫至50'C,加入藥物，強烈攪拌5min;
2) 在配製罐中製備水相將泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70'C 下攪拌5min，使之完全混溶；
3) 在3(TC時，將油相加入水相，強烈攪拌12min,形成初乳；
4) 用適量的氫氧化鈉溶液，調節PH值至9;5)過均質儀，第一步調節勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調節至 120kg/cm2，將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌, 即得本品。
平均粒徑為256nm，不含大於5um的乳粒。 實例二
成分為有效劑量的茴三硫lg，磷脂(K8g， HS15 0.4g,茶油20g, 甘油2g,鹽酸適量，其餘為注射用水，共100mi。 製造方法
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將茶油加熱至80'C，加入磷 脂，強烈攪拌至溶解，降溫至45'C，加入藥物，強烈攪拌5min;
2) 在配製罐中製備水相將HS15和甘油加入注射用水中，在70'C 下攪拌5min，使之完全混溶；
3) 在45'C時，將水相加入油相，強烈攪拌17min，形成初乳；
4) 用適量的鹽酸溶液，調節PH值至4;
5) 過均質儀，第一步調節勻化壓力至580kg/cm2，第二步再調節至 140kg/cm2，
將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌，即得本品。 平均粒徑為319mn,不含大於5um的乳粒。
實例三
成分為有效劑量的茴三硫lg，磷脂1.2g,橄欖油25g,甘油23g, 磷酸鈉適量，其餘為注射用水，共100ml。 製造方法
1)在配製罐中製備油相在配製罐中，將橄欖油加熱至70'C，加入 磷脂，強烈攪拌至溶解，降溫至301C,加入藥物，強烈攪拌5min;2) 在配製罐中製備水相將甘油加入注射用水中，在70'C下攪拌 5mhl，使之完全混溶；
3) 在30"C時，將油相加入水相，強烈攪拌16mhi,形成初乳； 4〉用適量的磷酸鈉溶液，調節PH值至7;
S)過均質儀，第一步調節勻化壓力至520kg/cm2,第二步再調節至 100kg/cm2，將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌, 即得本品。
平均粒徑為392nm，不含大於5um的乳粒。 實例四
成分為有效劑量的茴三硫lg, HS15 5g,泊洛沙姆2g,紅花油 12.5g,甘油24g,醋酸鈉適量，其餘為注射用水，共1000m，。 製造方法-
1〉在配製罐中製備油相在配製罐中，將紅花油加熱至4Sr，加入 藥物，強烈攪拌5mhi;
2) 在配製罐中製備水相將HS1S、泊洛沙姆和甘油加入注射用水 中，在7(TC下攪拌lSmin,使之完全混溶；
3) 在45'C時，將水相加入油相，強烈攪拌22min，形成初乳；
4) 用適量的醋酸鈉溶液，調節？11值至7.5;
5) 過微射流儀，第一步調節勻化壓力至6000psi,第二歩再調節至 14000psi,將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌， 即得本品。
平均粒徑為231nm,不含大於5um的乳粒。 實例五-
成分為有效劑量的茴三硫lg, HS1S 6g，亞麻子油25g，甘油21g, 氫氧化鈉適量，其餘為注射用水，共1000ml。製造方法
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將亞麻子油加熱至45'C,加 入藥物，強烈攪拌5min;
2) 在配製罐中製備水相將HS15和甘油加入注射用水中，在85'C 下攪拌5min，使之完全混溶；
3) 在45'C時，將水相加入油相，'強烈攪拌14min,形成初乳；
4) 用適量的氫氧化鈉溶液，調節PH值至8;
5) 過均質儀，第一步調節勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調節至 140kg/cm2，
將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌，即得本品。 平均粒徑為173nm，不含大於5um的乳粒。
實例六
成分為有效劑量的茴三硫lg,.磷脂0.6g，豆油5g,甘油2,25g， 氫氧化鈉適量，其餘為注射用水，共50ml。 製造方法
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將豆油加熱至70'C，加入磷 脂，強烈攪拌至溶解，降溫至45'C,加入藥物，強烈攪拌5min;
2) 在配製罐中製備水相將甘油加入注射用水中，在70'C下攪拌 5min,使之完全混溶；
3) 在45'C時，將水相加入油相，強烈攪拌15min，形成初乳；
4) 用適量的氫氧化鈉溶液，調節PH值至7,5;
5) 過微射流儀，第一步調節勻化壓力至8000psi，第二步再調節至 18000psi，將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌， 即得本品。
平均粒徑為189nm,不含大於5um的乳粒。實例七
成分為有效劑量的茴三硫lg,磷脂6g,豆油50g，甘油22,5g， 氫氧化鈉適量，其餘為注射用水，共500ml。 製造方法
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將豆油加熱至80'C，加入磷 脂，強烈攪拌至溶解，降溫至45'C，加入藥物，強烈攪拌5min;
2) 在配製罐中製備水相將甘油加入注射用水中，在80'C下攪拌 5min，使之完全混溶；
3) 在45'C時，將水相加入油相，強烈攪拌18min,形成初乳；
4) 用適量的氫氧化鈉溶液，調節PH值至8，5;
5) 過微射流儀，第一步調節勻化壓力至8000psi，第二步再調節至 16000psi，將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌， 即得本品。
平均粒徑為212nm,不含大於5um的乳粒。 實例八
成分為有效劑量的茴三硫lg，泊洛沙姆5g，花生油25g，甘油 50g，磷酸鈉適量，其餘為注射用水，共500ml。 製造方法
1) 在配製罐中製備油相在配製罐中，將花生油加熱至45'C，加入 藥物，強烈攪拌5min;
2) 在配製罐中製備水相將泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在80'C 下攪拌5min，使之完全混溶；
3) 在45'C時，將水相加入油相，強烈攪拌15min,形成初乳；
4) 用適量的磷酸鈉溶液，調節PH值至6;5)過均質儀，第一步調節勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調節至 140kg/cm2，將溶液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌, 即得本品。平均粒徑為267nm，不含大於5um的乳粒。藥代動力學實驗取大鼠60隻，按體重隨機分成2組，分別灌胃給藥茴三硫片 (3mg/kg)和靜脈注射茴三硫乳劑(lmg/kg),給藥後於5min, 15min, 30min, lh, 2h， 4h， 6h， 8h，10h和12h後眼眶靜脈取血約0.5mL， 按血漿樣品處理方法操作，測定血藥濃度(每個時間點3隻)。圖2為大鼠靜注實施例2茴三硫靜脈乳劑與口服市售茴三硫片後 的血藥濃度-時間曲線。測定結果顯示，口服片劑的AUC為 32.60ug/ml*h;注射乳劑的AUC為34.78ug/ml*h, 二者的血藥濃度-時間曲線下面積大致相當,可知在相同給藥量的條件下，茴三硫注射 乳劑的療效好於茴三硫口服片劑。其餘實施例的亞微乳劑也與實施例6有相似結果，其血藥濃度-時間曲線在此不一一列示。
權利要求
1. 一種茴三硫注射乳劑，含有效劑量的茴三硫作為藥物，並含有藥用輔料，其特徵是藥用輔料包括注射用油、甘油、乳化劑、助乳化劑、pH調節劑；藥∶油＝1∶2～1∶200。
2、 按權利要求1所述的注射用乳劑，其組方為50 1000ml藥液中含有茴三硫 lg注射用油 5 50g 乳化劑 適量 助乳化劑 適量 甘油 0.5 55g pH調節劑 適量
3、 按權利要求2所述的注射用乳劑，其特徵在於所述的注射用油 可為任何種類的植物油，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油、魚 油、亞麻子油、月見草油、葵花子油、花生油、C8 C，8中等脂肪 鏈長度的甘油三酯類等或其混合物，用量為5 50% (w/v)。乳 化劑是磷脂(蛋黃磷脂或大豆磷脂)(0.25% 5%) (w/V)、泊洛 沙姆(0,05% 5%) (w/v)、 HS15 (Polyethylene glycol 660 hydroxystearate) (0.1% 5%) (w/v)中的一種或幾種；助乳化 劑是油酸等；pH調節劑是鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷 酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種，最佳pH範 圍是4 9。
4、 按權利要求3所述的注射用乳劑，其特徵在於該乳劑的最佳處方為藥油==1: 5 1: 200 (w/w);注射用油的最佳用量為10% 30% (w/v);所制乳劑的粒徑範圍是50iun lum。
5、 權利要求2所述的注射用乳劑的製備方法，其特徵在於製備過程如下 1)在配製罐中製備油相在配製罐中，將注射用油加熱至30 — 90'C，加入乳化劑(或加在水相中)，強烈攪拌至溶解，加入藥 物，強烈攪拌混勻。
2)在配製罐中製備水相將水和甘油在30 9(TC下攪拌5min，使之完全混溶。
3)在30 80'C時，將油相加入水相(或水相加入油相)，強烈攪 拌混勻，形成初乳。
4)調節pH值到4 9。
5)過均質儀，第一步調節勻化壓力至520 600kg/cm2，第二步 再調節至100 140kg/cm2，(或微射流儀，第一步調節勻化壓 力至4000—8000psi,第二步再調節至10000—18000psi)將溶 液反覆勻化，得到均勻的乳劑，過濾，封裝，滅菌，即得本品。
全文摘要
本發明涉及一種茴三硫注射乳劑及其製備方法。主要技術方案是將油相和水相分別加熱，將藥物加入油相，再將油相加入水相(或將水相加入油相)，攪拌成初乳，調節pH值，經過均質儀勻化，滅菌，製成產品。茴三硫在利膽、保肝、催郔、解毒、促消化等方面療效確切，能顯著增強肝細胞活力，使膽汁、膽酸、膽色素分泌增多，增強肝臟解毒功能，臨床上常用於治療膽囊炎、膽石症、急慢性肝炎、肝硬變等。本發明可為廣大患者提供更安全、有效、方便的注射劑，從而大大提高該藥物的生物利用度。
文檔編號A61P1/00GK101259125SQ20071006419
公開日2008年9月10日 申請日期2007年3月6日 優先權日2007年3月6日
發明者劉津愛, 鄭少輝 申請人:中國醫藥研究開發中心有限公司