4α,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙醯氧基-5α-雄甾二甲基碘化物及其製備方法

2023-08-04 03:49:11

4α,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙醯氧基-5α-雄甾二甲基碘化物及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種甾體結構化合物—4α,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙醯氧基-5α-雄甾二甲基碘化物及其製備方法，屬於有機化學領域。本發明以表雄酮為原料，通過16-位溴代、3-位氧化、2-位溴代、N-甲基哌嗪取代、羰基還原、乙醯化和季銨化，製備得到目標產物4α,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙醯氧基-5α-雄甾二甲基碘化物。本發明合成步驟少，產率高，實用性強。
【專利說明】4 α , 16 β -二（4-甲基-1-脈嗪基）-3 β , 1 7 β -二乙醯氧 基-5 α -雄留二甲基碘化物及其製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物4α, 16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）_3β, 17β-二乙醯氧 基-5 α -雄留二甲基碘化物及其製備方法，屬於有機化學和藥物化學【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 神經肌肉阻斷劑泛指抑制從軀體神經釋放的乙醯膽鹼對骨骼肌上菸鹼樣乙醯膽 鹼受體的作用，從而阻斷神經和肌肉接頭處的化學信號傳導，以達到神經-肌肉阻斷作用、 發揮肌肉鬆弛效果的活性化合物。在我國，人們在藥物層面上通常稱其為肌肉鬆弛藥。
[0003] 胺基留類化合物作為優良的非去極化型神經肌肉阻斷劑，已經陸續有多個成功上 市成為臨床廣泛使用的肌松藥，它們按上市時間先後分別是泮庫溴銨、維庫溴銨、哌庫溴 銨、羅庫溴銨和瑞庫溴銨。目前上市的胺基甾類肌松藥都是含2 β，16 β -二胺基甾體結構 的藥物，但是甾體Α-環2 β位的擬乙醯膽鹼樣結構在生理活性上非常特殊，除與D-環共 同構成神經肌肉阻斷作用的藥效團外（Ν樣），該結構還具有毒蕈鹼樣（Μ樣）活性，從而 產生Μ樣受體亞型結構相關的抑制效應，主要表現為支氣管痙攣、組胺釋放及心血管系統 的副作用(Lee, C. Conformation, action, and mechanism of action of neuromuscular blocking muscle relaxants. Pharmacology&Therapeutics, 2003, 98, 143 - 69.)〇 而正 是嚴重的支氣管痙攣導致了新藥瑞庫溴銨在上市不久後的退市。該事件對本類藥物的新 藥研發具有深刻的啟發意義，A-環的擬乙醯膽鹼樣結構所產生的不良反應需要給予足夠 的關注和思考。因此，A-環特殊的生理活性使得研發新的A-環結構具有十分緊迫的現實 意義。根據肌松藥設計的經典理論"十原子原則"，在留體A環新的位點引入胺基結構是 藥物發現的重要合成策略（柯賢炳等，藥物化學進展￠),134-148，彭司勳主編，化學工業 出版社，2009. 08.)。而在甾體A環新的位點--4位引入胺基結構構建全新的擬ACh單 元，並設計合成4, 16-二胺基留體對神經肌肉阻斷劑的新藥開發具有重要指導意義。文 獻（Ke, Xianbing. et al. Significant Steroids:Effective and General Synthesis of 4 a -and 4 β -mino-5 a -Androstanes, Chemical Communications, 2009, 1037-1039.)報導 了一種通過重排反應在留環4 a -位引入胺基的方法，該基礎工作為設計、合成新的神經肌 肉阻斷劑提供了可能。本發明專利首次公布了一種4 a，16 β -二胺基甾體神經肌肉阻斷劑 結構4〇，163-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3@，173-二乙醯氧基-5〇-雄甾二甲基碘化物 及其製備方法。


【發明內容】

[0004] 本發明提供一種新型甾類結構4α，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3β，17β-二 乙醯氧基-5 a -雄留二甲基碘化物及其製備方法。
[0005] 本發明提供的技術方案如下：
[0006] 4〇，16@-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3@，17@-二乙醯氧基-5〇-雄留二甲基碘 化物，具有式（I)所示的結構：
[0007]

【權利要求】
1. 一種4α，16 β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3 β，17 β-二乙醯氧基-5α-雄甾二甲基 碘化物，其特徵在於，具有式（I)所示的結構：
2. -種製備權利要求1所述的4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）-3 β，17 β -二乙醯 氧基-5 α -雄留二甲基碘化物的方法，其特徵在於，包括以下步驟： (1)將表雄酮和溴化銅一起溶解在反應溶劑中加熱回流進行溴代反應，純化後得到 16 α -溴-3 β -羥基-5 α -雄甾-17-酮； ⑵室溫下，步驟⑴製得的16α-溴-3 β-羥基-5α-雄留-17-酮在丙酮中與瓊斯 試劑進行氧化反應，純化後得到16 α -溴-5 α -雄留-3, 17-二酮； ⑶室溫下，步驟⑵製得的16 α -溴-5 α -雄留-3, 17-二酮在冰醋酸中與溴素進行 溴代反應，純化後得到2 α，16 α -二溴-5 α -雄甾-3, 17-二酮； (4) 步驟（3)製得的2 α，16 α -二溴-5 α -雄甾-3, 17-二酮與N-甲基哌嗪一起在碳 酸鉀的催化作用下於乙腈中進行加熱回流反應，純化後得到4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌 嗪基）-5 α -雄留-3, 17-二酮； (5) 室溫下，步驟⑷製得的4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）-5 α -雄甾-3, 17-二 酮在反應溶劑中與硼氫化鈉進行還原反應，純化後得到4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪 基）-5 α-雄甾-3 β，17 β-二醇； (6) 室溫下，步驟（5)製得的4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）_5 α -雄 甾-3 β，17 β -二醇與乙醯化試劑在對二甲氨基吡啶的催化作用下於二氯甲烷中進行醯化 反應，純化後得到4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）-3 β，17 β -二乙醯氧基-5 α -雄甾； ⑵室溫下，步驟（6)製得的4α，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3β，17β-二乙醯 氧基-5 α-雄留與碘甲烷在對二甲氨基吡啶的催化作用下在二氯甲烷中進行季銨化反應， 即得到4α，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）_3β，17β-二乙醯氧基-5 α-雄甾二甲基碘化 物。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述步驟（1)中，表雄酮和溴化銅的摩爾 比為1:2?6,反應溶劑為甲醇或乙醇,加熱回流時間為12?24h。
4. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述步驟（3)中，16α-溴-5α-雄 甾-3, 17-二酮和溴素的摩爾量比為1:1?3,溴代反應的時間為1?5h。
5. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述步驟（4)中，2 α，16 α -二溴-5 α -雄 甾-3, 17-二酮與N-甲基哌嗪的摩爾比為1:4?50, 2 α，16 α -二溴-5 α -雄甾-3, 17-二 酮與碳酸鉀的摩爾比為1:0. 5?3,加熱回流時間為6?24h。
6. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述步驟（5)中，反應溶劑為甲醇與 二氯甲烷的混合液，其體積比為1:1?〇,4α，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-5α-雄 甾-3, 17-二酮與硼氫化鈉的摩爾比為1:6?30,反應時間為2?24h。
7. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述步驟（6)中，4α，16β_二（4-甲 基-1-哌嗪基）-5α-雄甾-3 β，17 β-二醇和乙醯化試劑的摩爾量比為1:2?10， 4α，16β_二（4-甲基-1-哌嗪基）-5α-雄留-3β，17β_二醇和二甲氨基批啶的摩爾量 比為1:0. 001?0· 01，反應時間為3?48h。
8. 根據權利要求7所述的方法，其特徵在於：步驟（6)所述的乙醯化試劑為乙醯氯或 乙酸酐。
9. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述步驟（7)中，4α，16β_二（4-甲 基-1-哌嗪基）-3 β，17 β -二乙醯氧基-5 α -雄甾與碘甲烷的摩爾比為1:2?20,反應時 間為12?72h。
【文檔編號】C07J43/00GK104231028SQ201410454858
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月9日 優先權日:2014年9月9日
【發明者】柯賢炳 申請人:武漢生物工程學院