子囊黴素用於治療瞼緣炎的用途的製作方法

2023-08-03 15:46:36

專利名稱：子囊黴素用於治療瞼緣炎的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及子囊黴素在製備用於治療瞼緣炎的藥物中的用途。
瞼緣炎是眼瞼邊緣的炎症，通常分為葡萄球菌瞼緣炎、脂溢性瞼緣炎或過敏性瞼緣炎。患者常常表現出具有葡萄球菌瞼緣炎和脂溢性瞼緣炎特徵的症狀。
我們已發現子囊黴素驚人地可用於治療眼瞼併發症，特別是瞼緣炎。更優選地，本發明的用途涉及脂溢性瞼緣炎和過敏性瞼緣炎，特別是過敏性瞼緣炎。
在此所用的子囊黴素涉及子囊黴素本身或其衍生物、拮抗劑、激動劑或類似物，例如FK 506類化合物。
用於本發明的優選子囊黴素包括FK 506或FK 506的衍生物、拮抗劑、激動劑或類似物，它們保留了FK 506的基本結構並調整了FK 506的至少一種生物學性質(例如免疫學性質)，如例如EP 184162、EP 315978、EP323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059等所述；EP 427680實施例66a所公開的33-表-氯-33-脫氧-子囊黴素(下文中稱為化合物A)；EP 569337實施例6d和7l所公開的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜-三環[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文中稱為化合物B)；和EP 626385實施例8所公開的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又稱為5，6-脫氫-子囊黴素(下文中稱為化合物C)；WO 97/08182實施例1和作為式I化合物公開的咪唑基甲基氧基子囊黴素(下文中稱為化合物D)；Transplantation 65(1998)10-18，18-26，11頁，

圖1所公開的32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊黴素，又稱為吲哚基-ASC或L-732 531(下文中稱為化合物E)；或J.Inv.Derm.112(1999)，729-738，730頁，圖1所公開的(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊黴素，又稱為ABT-281(下文中稱為化合物F)。
FK 506、化合物A、B、C、D、E和F為優選的子囊黴素，更優選的是化合物A、B和C，特別是FK 506和化合物A。特別優選的是化合物A。
一方面，本發明涉及治療瞼緣炎的方法，該方法包括例如向患有瞼緣炎的患者的受影響區域施用包含治療有效量的子囊黴素的藥物組合物，所述子囊黴素優選被施用於所述患者的眼瞼，所述子囊黴素優選但並非排它地被配製為軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或洗劑，其優選與眼組織相容。
在向患有瞼緣炎的患者的受影響區域或眼瞼施用包含子囊黴素的藥物組合物的過程中，可能發生一部分所述的包含所述子囊黴素的組合物與眼睛的眼組織如角膜、結膜等接觸。因此，優選用於治療瞼緣炎的藥物組合物具有眼相容性。
本發明還涉及子囊黴素在製備用於治療瞼緣炎的藥物組合物中的用途。
在本發明的範圍內，上下文中所述的所有優選的實施方案和方面經必要修正後應適用於上下文中所公開的用途和/或方法。
在此所用的術語「治療」同時涉及預防性或防止性治療以及治癒性或減輕疾病的治療，包括治療有罹患疾病危險或懷疑已患疾病的患者以及有病或已診斷為患有疾病或醫學病症的患者。
對於存在於包含子囊黴素的藥物組合物中的成分和助劑而言，施用方式至關重要。下文描述了各種向患有瞼緣炎的患者施用子囊黴素的方式。高度優選的施用方式是局部施用。
用於經腸如口服、直腸、胃腸外、局部施用的藥物組合物通常包含單獨的或與其它藥用賦形劑一起的藥理學活性成分，視需要而定。藥物組合物包含例如約0.000』0001％至10％、優選約0.0001％至約1％、更優選約0.001％至約1％的活性成分。
用於經腸或胃腸外以及用於局部施用的藥物組合物是例如單位劑量形式的組合物，如糖錠劑(dragee)、片劑、膠囊劑或栓劑，還有安瓿劑。這些組合物通過本身已知的方法製備，例如通過常規的混合、制粒、成型、溶解或凍幹方法製備。例如，用於口服施用的藥物組合物可以通過以下方法獲得將活性成分和固體載體合併，任選將形成的混合物制粒，並且如果需要，將混合物或顆粒必要時在加入適宜的賦形劑後加工成片劑或糖錠芯。
用於全身施用的適宜的載體特別是填充劑，如糖例如乳糖、蔗糖、甘盎露醇或山梨糖醇，纖維素製品和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑如用例如玉米、小麥、大米或土豆澱粉製備的澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要，還有崩解劑如以上提及的澱粉以及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑特別地是流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖錠芯具有適宜的、任選腸溶性包衣，其中尤其使用可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或使用在適宜的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或為製備腸溶衣，使用適宜的纖維素製品如醋酸纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯的溶液。例如出於識別目的或為了指示活性成分的不同劑量，可以向片劑或糖錠劑包衣中加入著色劑或色素。
另外，可口服施用的藥物組合物還包括由明膠組成的幹填充膠囊劑，還有由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇組成的密封軟膠囊劑。幹填充膠囊劑可以含有顆粒形式的活性成分，例如活性成分與填充劑如乳糖、粘合劑如澱粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選地穩定劑的混合物的顆粒。在軟膠囊劑中，活性成分優選地溶於或混懸於適宜的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，同樣也可以向其中加入穩定劑。
適宜的可直腸施用的藥物組合物是例如栓劑，其由活性成分和栓劑基質的組合組成。適宜的栓劑基質是例如天然或合成甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇和高級鏈烷醇。也可能使用明膠直腸膠囊，其包含活性成分和基質材料的組合。適宜的基質材料是例如液體甘油三酯、聚乙二醇和鏈烷烴。
對於胃腸外施用，適合的特別是水溶性形式例如水溶性鹽形式的活性成分的水溶液劑，以及活性成分的混懸劑，如相應的油性注射混懸液，其中使用適宜的親油性溶劑或賦形劑如脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或水性注射混懸劑，其包含增加粘度的物質例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖，以及如果需要還有穩定劑。
對於局部施用，通常將相應的組合物局部施用於皮膚，優選施用於眼瞼周圍的皮膚，且特別是施用於眼瞼，優選施用於眼瞼的皮膚，特別是以軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或洗劑形式的施用。本發明所使用的優選的藥物組合物是軟膏劑。將包含子囊黴素的皮膚乳膏劑直接應用於眼瞼皮膚同樣是適合的。
所述組合物包含例如以重量計約0.000』0001％至約10％、優選以重量計約0.0』000』1％至約5％、特別是以重量計約0.000』1％至約1％的活性成分(子囊黴素)。另一優選的含量範圍為以重量計0.001至0.05％。
一般而言，活性成分的劑量可取決於多種因素，如施用方式、要求、年齡和/或個體狀況。
局部用組合物還可以含有本領域技術人員熟知的常規的可藥用賦形劑或添加劑，例如也稱為張力增強劑的等張劑、緩衝劑、絡合劑、增溶劑和增稠劑。
用於局部施用的載體是例如水、水與水混溶性溶劑的混合物，水混溶性溶劑如C1-至C7-鏈烷醇、植物油或礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它無毒水溶性聚合物，特別是與眼組織相容的聚合物，如例如纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、脫乙醯殼多糖和菌核葡聚糖，丙烯酸鹽(酯)或甲基丙烯酸鹽(酯)如聚丙烯酸鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯醯胺，天然產物如明膠、藻酸鹽、果膠、西黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠，澱粉衍生物如醋酸澱粉和羥丙基澱粉，還有其它合成產品如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆F 127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚環氧乙烷，優選交聯聚丙烯酸如中性卡波姆，或這些聚合物的混合物。載體的濃度為例如活性成分濃度的0.1至100000倍。
在用於局部施用的藥物組合物中也可以使用增溶劑，它們是例如環糊精、四丁酚醛、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、聚山梨酯20、聚山梨酯80或這些化合物的混合物。特別優選的增溶劑的具體例子是蓖麻油和環氧乙烷的反應產物，例如市售產品Cremophor EL或Cremophor RH 40。已經證實蓖麻油和環氧乙烷的反應產物是與眼組織相容的特別好的增溶劑。其它優選的增溶劑是環糊精和四丁酚醛。所用濃度特別地取決於活性成分的濃度。所加入的量通常應足以增溶活性成分。例如，增溶劑的濃度為活性成分濃度的0.1至5000倍。
緩衝劑的例子有乙酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和TRIS(氨丁三醇)緩衝劑。氨丁三醇和硼酸鹽緩衝劑為優選的緩衝劑。所加入的緩衝劑的量為例如確保並維持生理學可耐受pH範圍所必需的量。pH範圍通常為4至10、優選5至9、還優選6至8.5。
張力增強劑是例如離子化合物，如鹼金屬或鹼土金屬滷化物，如例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、Na2SO4或硼酸。非離子張力增強劑有例如尿素、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇或右旋糖。例如，加入足夠的張力增強劑以賦予藥物組合物更好的與眼組織的相容性，例如使重量克分子滲透濃度為約50至1000mOsmol。
防腐劑的例子有季銨鹽，如例如氯化三苯唑、溴化十六烷基三甲銨(西曲溴銨)、十六烷基氯化吡啶鎓、氯苄羥乙銨、氯化苄乙氧銨、溴化度米芬(Bradosol)或苯扎氯銨；硫代水楊酸的烷基汞鹽，如例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞；尼泊金酯，如例如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；醇，如例如偕三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇；胍衍生物，如例如氯己定或聚六亞甲基雙胍；過硼酸鈉；GermalII或山梨酸。優選的防腐劑是季銨鹽、醇、烷基汞鹽和尼泊金酯。適當時，向藥物組合物中加入足夠量的防腐劑以確保使用過程中免受細菌和真菌引起的二次汙染。
局部用組合物可以包含其它無毒賦形劑，如例如乳化劑、潤溼劑或填充劑，如例如聚乙二醇200、300、400和600，或Carbowax(聚乙二醇)1000、1500、4000、6000和10000。如果需要可以使用其它賦形劑，列舉如下，但它們並非旨在以任何方式限制可能的賦形劑的範圍。它們特別地為絡合劑如EDTA二鈉或EDTA；抗氧劑如抗壞血酸、乙醯半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯或α-生育酚醋酸酯；穩定劑如硫脲、硫代山梨糖醇、琥珀酸二辛基酯磺酸鈉或單硫代甘油；或其它賦形劑如例如月桂酸山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕櫚酸酯。優選的賦形劑是絡合劑如EDTA二鈉。所加入的賦形劑的量和種類取決於具體要求，且通常在以重量計約0.0001％至約90％的範圍內。
本發明中所提及的環糊精是α-、β-或γ-環糊精本身、其衍生物例如部分醚化的衍生物例如羥基烷基醚，或其混合物。並非任何環糊精可自動地與任何任意的藥用化合物形成包合絡合物。因此本發明優選涉及符合所用藥用化合物空穴需求的那些環糊精。這通常可以通過使用α-、β-或γ-環糊精本身或適當取代的α-、β-或γ-環糊精或上述環糊精的混合物來完成。
本發明的另一方面，包含子囊黴素的藥物組合物還可以額外地含有第二種藥物，優選選自抗感染藥和抗炎藥。所述藥物組合可用於防止併發症和/或增強用於治療所述瞼緣炎的所述子囊黴素的功效。優選的組合包括子囊黴素和抗感染藥。治療瞼緣炎的另一種優選的組合藥物可以包括子囊黴素和抗炎藥。
因此，本發明還可涉及在有需要的患者中治療瞼緣炎的方法，該方法包括局部施用包含治療有效量的子囊黴素和治療有效量的抗感染藥的藥物組合物，所述抗感染藥足以預防和/或治療患有所述瞼緣炎的所述患者的感染。
本發明還涉及在有需要的患者中治療瞼緣炎的方法，該方法包括局部施用包含治療有效量的子囊黴素和治療有效量的抗炎藥的藥物組合物，所述抗炎藥足以預防和/或治療患有所述瞼緣炎的所述患者的炎症。
本發明的另一優選方面，瞼緣炎的治療可以通過局部施用包含子囊黴素作為唯一藥學有效藥的藥物組合物來實現，又稱為單藥治療。
抗炎藥通常選自類固醇，如地塞米松、氟氫縮松、氫化可的松、潑尼松龍；所謂的非甾體抗炎藥(NSAID)如COX-抑制劑，例如雙氯芬酸、酮洛酸和吲哚美辛。優選NSAID，更優選雙氯芬酸。
抗感染藥通常選自氯黴素、金黴素、環丙沙星、慶大黴素、新黴素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布黴素。優選環丙沙星和妥布黴素，更優選妥布黴素。
權利要求
1.子囊黴素在製備用於治療瞼緣炎的藥物組合物中的用途。
2.權利要求1的用途，其中所述子囊黴素選自FK 506；33-表-氯-33-脫氧-子囊黴素；{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜-三環[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮；{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又稱為5，6-脫氫-子囊黴素；咪唑基甲基氧基子囊黴素；32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊黴素，又稱為吲哚基-ASC或L-732 531；和(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊黴素，又稱為ABT-281。
3.權利要求1的用途，其中所述子囊黴素選自FK 506和33-表-氯-33-脫氧-子囊黴素。
4.權利要求1的用途，其中所述子囊黴素是33-表-氯-33-脫氧-子囊黴素。
5.權利要求1的用途，其中所述藥物組合物是軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或洗劑，優選軟膏劑。
6.權利要求1至5的用途，其中所述藥物組合物用於局部施用。
7.權利要求6的用途，其中所述施用是局部用於患者的眼瞼。
8.治療瞼緣炎的方法，該方法包括向患有瞼緣炎的患者的受影響區域施用包含治療有效量的子囊黴素的藥物組合物，所述子囊黴素優選被施用於所述患者的眼瞼。
9.權利要求8的方法，其中所述瞼緣炎是葡萄球菌瞼緣炎、脂溢性瞼緣炎或過敏性瞼緣炎。
10.權利要求8的方法，其中所述子囊黴素選自權利要求2至4的任一項的子囊黴素。
11.用於治療瞼緣炎的包含子囊黴素的藥物組合物。
12.包含子囊黴素的局部用藥物組合物，其中所述局部用組合物選自軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑和洗劑，且其中所述子囊黴素用於瞼緣炎。
全文摘要
本發明涉及子囊黴素用於治療瞼緣炎的用途。
文檔編號C07H19/01GK1589144SQ02822997
公開日2005年3月2日 申請日期2002年11月18日 優先權日2001年11月19日
發明者M·弗塞德尼, E·拉圖爾, P·什琴斯尼 申請人:諾瓦提斯公司