一種泡騰藥物組合物的製作方法

2023-08-05 06:40:06

專利名稱：一種泡騰藥物組合物的製作方法
技術領域：
本項發明公開一種具有顯著改善活性成分溶出、吸收的中藥降脂製劑，採用泡騰製劑形式製成患者樂於接受的、易於服用的藥物。
背景技術：
目前市場對藥品，尤其是OTC藥品的要求逐漸細化；在激烈的市場競爭當中，在保障藥品安全、有效、可控的前提條件之下，賦予藥品更多吸引患者的亮點，如改善製劑的順應性，從製劑口感、用藥方便性的方面作出改進，可以使藥品獲得更好的競爭力。
泡騰製劑不但可以改善藥物的吸收，同時極大的方便患者用藥，對於老年、兒童患者來說，尤為適宜；同時泡騰製劑具有良好的載藥量，可以理想的承載製劑賦形劑，因此，可以通過處方的調整，使藥劑獲得獨特的風味、口感，增強對患者的吸引力，減輕，甚至消除患者對藥劑的排斥心理。
基於上述泡騰製劑的特徵，結合紅曲及其提取物獨特的理化特徵，特研製紅曲的泡騰製劑。
根據紅曲的基礎研究顯示，紅曲當中的主要活性物質主要分為下述數類1、洛伐他汀及其同系物(Lovastatin，Monacolin K)，系紅曲菌生成的次生代謝產物，具有顯著的HMG-CoA還原酶抑制作用。從理化特徵上來說，此類物質疏水性較強，水溶性差，普通常規製劑的溶出、釋放不理想。
2、甾醇類物質，如麥角甾醇，此類物質可與膽固醇競爭吸收部位，幹擾膽固醇的吸收，減少外源性膽固醇的吸收，達到降低血清膽固醇的作用。此類物質屬於脂溶性物質，在水中的溶解性較差。
3、脂肪酸類物質，紅曲當中含有相當數量的不飽和脂肪酸，對高脂血症患者，尤其是高甘油三酯患者具有顯著的血脂澄清效應。
4、紅曲色素類物質，紅曲色素是多種無毒色素成分的混合物，紅曲色素也是紅曲中的活性物質，與洛伐他汀類成分相比，紅曲色素的含量較高。紅曲色素為混合物，不溶於水，可溶於乙醇、氯仿等有機溶劑，其主要成分為紅曲素、黃紅曲素、紅斑紅曲素、紅曲玉紅素、紅斑紅曲胺和紅曲玉紅胺等。
上述4類是當前研究認為紅曲中的主要活性物質，均屬於在水中溶解性差的物質，因此，選擇合適的製劑載體，以改善紅曲中活性物質在體內的吸收必將改善其治療作用。綜上所述，紅曲的常規製劑難以解決上述問題，為獲得預期的療效，往往需要增加藥物的服用劑量和服用次數，直接的後果便是造成患者在經濟上的負擔，同時增加藥物不良反應發生的風險。採用泡騰製劑可以有效的解決上述常規製劑的不足，對指標性物質的溶出釋放改善顯著。

發明內容
一、紅曲藥材的預處理(包括粉碎和提取等)中藥紅曲系採用紅麴黴屬真菌接種於禾本科植物稻蒸熟種仁上，發酵形成的菌絲製得的藥材。具有活血化瘀、健胃消食之功效，傳統中醫用於治療食積飽脹、瘀滯腹痛等症，現代研究紅曲當中含有一系列的降脂物質，用於治療高血脂療效確切。
紅曲藥材系真菌菌絲和粳米構成，屬於固體發酵得到的產物，因此真菌的代謝產物組成不均一，因此需要進行粉碎和提取。
本項發明涉及的內容主要為新劑型的研製，紅曲原料為市售產品。
紅曲粉碎由於紅曲當中的多數活性物質為疏水性的，因此微粒化處理，可以增加藥物與胃液的接觸，從而增加活性物質在體內的吸收，因此對紅曲進行微粒化處理，採用常規粉碎機進行粉碎，優選通過120目篩的藥材細粉入藥。
紅曲的提取不同批次間的紅曲藥材在主要活性物質，如洛伐他汀的含量上存在著變化；同時為增加活性成分在體內的吸收，如將紅曲當中的活性物質提取後製成製劑，必將有效的改善活性成分的釋放、吸收問題。因此我們結合相關文獻資料對紅曲的提取方法進行了研究。
藥材紅曲(普通市售原料)試劑乙醇、丙酮、水取紅曲原料細粉(80目)，依次以乙醇、丙酮、50％乙醇、70％乙醇、80％丙酮溶液進行熱回流提取，試驗結果如下

從上述數據可以看出，乙醇的提取效果較佳，尤其是高濃度的乙醇溶液。比較冷浸和熱回流提取，結果表明熱回流提取較好。
二、紅曲泡騰片的製備取紅曲細粉、紅曲提取物備用；其餘採用賦形劑備用。通過對製劑成型性工藝考察，主要針對泡騰片的下述指標崩解時限、片劑硬度、穩定性試驗為指標進行處方、生產工藝篩選。
根據上述優選出泡騰片的製劑處方紅曲提取物50g紅曲藥材細粉 200g碳酸氫鈉 500g酒石酸400g橙味香精 30g橘味香精 10g乳糖 200gSDS 40g吐溫-80 20g滑石粉6g5％的PVP無水乙醇溶液 適量製成1000片製法取上述主藥和賦形劑，在60℃條件下乾燥，備用；取紅曲藥材細粉，加入乳糖、SDS、酒石酸等賦形劑，混合均勻，取吐溫-80溶於5％的PVP無水乙醇溶液當中，制粒，乾燥，過篩整粒，往上述藥物顆粒當中加入碳酸氫鈉、滑石粉等，混合均勻，壓片，即得。
紅曲泡騰片按照下述質量標準進行質檢崩解時限取本品1片置200ml 15～25℃水中，應有氣泡放出，待氣體停止溢出時，應崩解，無明顯的顆粒遺留，檢查六片，均應在五分鐘內崩解。
溶出取本品照溶出度測定法(中國藥典2000年版附錄X C第二法)，以含2％十二烷基磺酸鈉的磷酸鹽緩衝液(pH7.0)900ml溶液為溶劑，轉速為每分鐘50轉，經30分鐘時，取溶出液10ml，濾過，取續濾液，用高效液相色譜法測定(對照品溶液用同批樣品配置，取10片本品，研細，混勻，精密稱取1片量，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲15分鐘，冷卻至室溫後，用甲醇稀釋至刻度，濾過，精密量取續濾液5ml，置200ml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度)。計算每粒的溶出量，限度為標示量的80％，應符合規定。
三、紅曲泡騰顆粒劑的製備紅曲泡騰顆粒劑的處方篩選，主要考察製劑混懸性和主要活性物質的溶出、穩定性方面進行。
根據上述篩選泡騰顆粒的製劑處方紅曲藥材(微粒化處理) 1000g 主藥微晶纖維素 400g 助懸劑羥乙基纖維素 100g 助懸劑碳酸氫鈣 1000g檸檬酸 800g蔗糖 1000gPVP 100g阿司帕坦 30g橘子香精 1.5g5％的PVP無水乙醇溶液 適量製成1000袋製法取紅曲藥材進行微粒化處理，將處方量的PVP溶解於乙醇當中噴入紅曲藥材中，乾燥，備用；取檸檬酸、蔗糖、微晶纖維素、羥乙基纖維素乾燥後加入經預處理的主藥當中，混合均勻，制粒，備用；將其餘輔料碳酸氫鈣的加入上述顆粒中，混勻分裝，即得。
紅曲泡騰顆粒按照下述質量標準進行質檢溶出同泡騰片劑。
四、紅曲泡騰製劑的特點紅曲製成泡騰製劑，可以獲得下述特徵(1)溶解快，與水接觸時，酸鹼反應，產生二氧化碳，短時間即可崩解分散；(2)服用方便，產生的泡騰溶液，適宜兒童、老年人和不易吞服固體製劑人群使用；(3)生物利用度高，以短時液體劑存在，藥物有效成份在水中時間很短，不致分解失效；(4)攜帶方便；(5)泡騰劑具有良好的感觀效應，由於製劑通過產氣促進崩解，服用時類似飲用汽水，患者極易接受。
紅曲泡騰製劑最大的優點還是極大的改善主要活性物質的釋放度，不同紅曲製劑溶出比較數據比較如下以洛伐他汀為參照溶出曲線比較

說明書附

圖1為不同紅曲製劑以洛伐他汀為參照成分的溶出曲線。
以為參照溶出曲線比較。

說明書附圖2不同紅曲製劑以紅曲色素為參照成分的溶出曲線。
具體實施例方式
實施例1、紅曲泡騰片製備1製劑處方紅曲提取物 20g碳酸氫鈉100g枸櫞酸 70g橙味香精5g甘氨酸 10gHPC 20g微晶纖維素 100gSDS 20g製成1000片製法取上述主藥和賦形劑，分別進行乾燥，備用；將乾燥後的全部主藥和賦形劑混合均勻，直接壓片，即得。
實施例2、紅曲泡騰片製備2製劑處方紅曲藥材300g碳酸氫鉀300g蘋果酸 200g薄荷腦 3g糖精鈉 10gPEG2000 30g黃原膠 50g5％的PVP無水乙醇溶液適量製成1000片製法按照上述製劑處方，取紅曲藥材加入黃原膠、PEG2000混合，加入球磨機當中進行粉碎2h，乾燥，備用；將蘋果酸加入上述樣品當中，混合均勻，以5％的PVP無水乙醇溶液制粒，乾燥，整粒，加入其餘輔料，混合均勻，壓片，即得。
實施例3、紅曲泡騰片製備3處方紅曲藥材 300g碳酸鈣 300g琥珀酸 250g菠蘿香精 5g糖精鈉 10g磷脂 50g羥丙甲纖維素 40g膠態二氧化矽 20g製成 1000片製法按照上述製劑處方，取紅曲藥材粉碎，過100目篩，加入約1000ml 70％乙醇，以及處方量的磷脂，熱回流處理2h，噴霧乾燥，得到紅曲預處理藥材，備用；加入其餘賦形劑，直接壓片，即得。
實施例4、紅曲泡騰顆粒劑製備1製劑處方紅曲藥材 1500g西黃耆膠 400g羧甲基澱粉鈉 300g碳酸氫鈉 150g檸檬酸 150g吐溫-80100g7％的PVP無水乙醇溶液 適量製成 1000袋製法取紅曲藥材，粉碎，將處方量的吐溫溶解於適量水中，噴霧紅曲藥材細粉當中，乾燥，備用；將處方當中的其餘輔料與上述主藥混合均勻，7％的PVP無水乙醇溶液制粒，乾燥，分裝，即得。
實施例5、紅曲泡騰顆粒劑製備2製劑處方紅曲提取物 100g糖粉 100g微晶纖維素 300g碳酸鈣 500g己二酸 400g7％的PVP無水乙醇溶液 適量製成 1000袋製法取上述主藥和賦形劑混合均勻，以黏合劑制粒，乾燥，分裝，即得。
實施例6、紅曲泡騰顆粒劑製備3製劑處方紅曲提取物100g西黃耆膠 400g碳酸鈣200g硼酸 150g7％的PVP無水乙醇溶液 適量製成 1000袋製法取上述主藥和賦形劑混合均勻，以黏合劑制粒，乾燥，分裝，即得。
權利要求
1.一種含有紅曲的藥物組合，其特徵在於所述藥物組合由紅曲或紅曲提取物，醫學上可以接受的酸源物質，醫學上可以接受的二氧化碳源物質組成。
2.一種含有紅曲的藥物組合，其特徵在於所述藥物組合由紅曲或紅曲提取物10～100份，醫學上可以接受的酸源物質10～100份，醫學上可以接受的二氧化碳源物質10～100份組成。
3.根據權利要求1所述的藥物組合，其特徵在於所述酸源物質選自檸檬酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸、己二酸、硼酸、蘋果酸或其酸式鹽中的一種或數種；所述二氧化碳源物質可以選自鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的一種或數種，具體為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣。
4.根據權利要求1所述的藥物組合，所述紅曲選自紅曲菌屬任一種真菌的發酵產物，具體選自紅麴黴、紫紅麴黴、發白紅麴黴、巴克紅麴黴、菸灰色紅麴黴、紅色紅麴黴、鏽色紅麴黴、變紅紅麴黴、毛黴狀紅麴黴中的任意一種或幾種；紅曲可以選擇適當溶媒提取製得提取物，所述溶媒優選乙醇、甲醇、丙酮不同濃度的水溶液。
5.一種含有權利要求1所述組合的藥物製劑，為泡騰製劑形式，具體製劑載體選自顆粒劑、片劑；每單元劑量含有紅曲或紅曲提取物20～1500毫克，其餘部分為藥學上所必須的賦形劑。
6.根據權利要求5所述的藥物製劑，其特徵在於所述製劑當中含有適量具有助懸作用的賦形劑。
7.根據權利要求5所述的藥物製劑，其特徵在於所述具有助懸作用的賦形劑在製劑當中所佔的比例為1％～50％，助懸劑可以選自西黃耆膠、黃原膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、卡波普、聚維酮、交聯聚維酮、膠態二氧化矽、矽酸鎂鋁當中的一種或幾種的混合物。
8.根據權利要求5所述的藥物製劑，其特徵在於所述製劑當中加入適當數量的助溶劑，助溶劑主要選自表面活性劑，具體選自聚乙二醇類、聚山梨醇類、卡波普、聚維酮、磷脂、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油類中的一種或數種。
9.根據權利要求5所述的藥物製劑，其特徵紅曲或紅曲提取物採用微粉化工藝進行處理，優選通過120目以上篩子的細粉。
10.根據權利要求5所述的藥物製劑，其特徵在於所述製劑中的紅曲、或紅曲提取物可以通過適當工藝製成固體分散體，以改善最終製劑的溶出。
全文摘要
本項發明公開一種具有顯著改善活性成分溶出、吸收的中藥降脂製劑，採用泡騰製劑形式製成患者樂於接受的、易於服用的藥物。
文檔編號A61P3/06GK1736398SQ200510085458
公開日2006年2月22日 申請日期2005年7月21日 優先權日2005年7月21日
發明者張帆 申請人:張帆