(‑)‑石杉鹼甲方法及相關組合物和治療方法與流程

2023-08-05 10:34:46

本申請為申請號201280020578.2、申請日2012年2月17日、題為「(-)-石杉鹼甲方法及相關組合物和治療方法」的分案申請。

相關申請案/研究支持

本申請要求2011年3月4日提交的名稱為「Huperzine A」的美國臨時申請序列號61/449,198的優先權權益，該臨時申請的整個內容以引用方式併入本文。

背景技術：

(-)-石杉鹼甲(1)是一種由中草藥千層塔(Huperzia serrata)產生的三環類生物鹼。1(-)-石杉鹼甲(1)是乙醯膽鹼酯酶的強效、選擇性和可逆的抑制劑(AChE,Ki＝23nM)。2最近的研究已確立，可利用這種活性來抵抗有機磷酸酯化學戰劑，諸如沙林和VX，機理是抑制它們對外周和腦AChE的共價修飾。3大量的證據還表明，(-)-石杉鹼甲(1)可減緩神經變性疾病(包括阿爾茨海默病)的進展。4(-)-石杉鹼甲(1)在人類中甚至在遠高於其臨床所需劑量的劑量下也耐受良好。5因此，(-)-石杉鹼甲(1)的臨床研究是製藥和國防工業大力研究的課題。

(-)-石杉鹼甲(1)臨床開發的主要障礙之一是供應。從天然來源中提取的收率較低(乾燥草藥的平均收率＝0.011％)，4a並且過度採收已導致了石杉(Huperziaceae)資源的快速減少。6組合這些問題，生產用物種需要近20年才能達到成熟。6

全合成提供了石杉鹼的替代性潛在來源。對映選擇性合成是非常期望的，因為(+)-石杉鹼甲的效力明顯低於天然的(-)-對映體(1)。7(±)-石杉鹼甲最早的全合成由Kozikowski和Xia8以及Qian和Ji。9進行了報導。隨後，Kozikowski等人。10開發了基於手性助劑的路線。在之後的數年中，多個研究小組報導了對Kozikowski路線的改進，11以及石杉鹼的完整、12部分、13和正式14路線。儘管如此，需要16步且收率為約2.8％的基於Kozikowski手性控制劑的路線10仍然是合成(-)-石杉鹼甲(1)最有效的已公布的路徑。15

鑑於製備(-)-石杉鹼甲的已知方法的大量步驟和相對低的立體化學收率，以及(-)-石杉鹼甲作為神經保護劑的重要性日漸增長，需要以有利於放大到商業製造的收率製備基本上純的(-)-石杉鹼甲的改進方法。

技術實現要素：

發明概述

在一個實施方案中，本發明提供通過採用比已知技術明顯更少的步驟的合成以相對高的收率製備基本上純的(-)石杉鹼甲和基本上純的(-)石杉鹼甲衍生物的新方法。

在另一個實施方案中，本發明提供製備可用於製造藥學活性成分(包括基本上純的(-)石杉鹼甲和基本上純的(-)石杉鹼甲衍生物)的各種中間體的新方法。

在又一個實施方案中，本發明提供可用於製造藥學活性成分(包括基本上純的(-)石杉鹼甲和基本上純的(-)石杉鹼甲衍生物)的各種新組合物。

在又一個實施方案中，本發明提供治療或預防神經障礙的方法，包括向患有神經障礙或存在發生神經障礙危險的受試者施用基本上純的(-)石杉鹼甲或基本上純的(-)石杉鹼甲衍生物。

在又一個實施方案中，本發明提供製備基本上純的具有下式的(-)石杉鹼甲的新方法：

包括使下式的醯胺：

在水性或醇溶劑(優選地為甲醇)中並在存在雙(三氟乙醯氧基碘)苯(PIFA)的情況下經歷改進的霍夫曼反應(Hoffmann reaction)以形成中間體，使中間體完全脫保護以形成(-)石杉鹼甲，以及純化(-)石杉鹼甲(例如通過結晶和/或快速柱色譜法)以得到基本上純的(-)石杉鹼甲。

如本文所用的「基本上純的(-)石杉鹼甲」包含高於約80重量％的(-)石杉鹼甲和低於約20重量％的(+)石杉鹼甲，更優選地高於約90重量％的(-)石杉鹼甲和低於約10重量％的(+)石杉鹼甲，甚至更優選地高於約95重量％的(-)石杉鹼甲和低於約5重量％的(+)石杉鹼甲，最優選地高於約99重量％的(-)石杉鹼甲和低於約1重量％的(+)石杉鹼甲。幾乎純的(-)石杉鹼甲衍生物包含高於99.5重量％的(-)石杉鹼甲和低於0.5重量％的(+)石杉鹼甲，更優選地高於約99.9％的(-)石杉鹼甲和低於約0.1％的(+)石杉鹼甲。「基本上純的(+)石杉鹼甲衍生物」針對其(+)和(-)對映體的相對量相似地進行定義。

如本文所用，術語(±)石杉鹼甲(或「外消旋石杉鹼甲」或「石杉鹼甲外消旋物」)意指包含約40-60％的(-)石杉鹼甲和約40-60％的(+)石杉鹼甲的組合物。石杉鹼甲衍生物的外消旋物針對其(-)和(+)對映體相似地進行定義。

「石杉鹼甲衍生物」(例如，如用在術語「基本上純的(-)石杉鹼甲衍生物」中)是指如美國專利號RE38460中所述的化合物，以及下文所述的式(II)和(III)的化合物。

在一個實施方案中，如上所述經歷改進霍夫曼反應的醯胺優選地通過包括以下步驟的方法在一鍋法中製備：使下式的氰醇：

在有機溶劑(優選地為甲苯)中在加熱條件下並在存在伯吉斯試劑(Burgess reagent)的情況下脫水以形成脫水產物，以及使脫水產物在醇(優選地為含水乙醇)中並在存在鉑催化劑的情況下經歷熱解以形成醯胺。該新反應也構成本發明的實施方案並且也可以分步進行。

在一個實施方案中，上述氰醇優選地通過以下方式在一鍋法中製備：使基本上為E異構體形式並具有下式的烯化產物：

經歷氧化脫甲矽烷基化(例如，通過在惰性溶劑例如DCM中與三氟化硼-乙酸絡合物或布朗斯臺德酸(Bronsted acid)諸如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反應，或通過使用弗萊明-玉尾(Fleming-Tamao)氧化，然後使用氟化物、過氧化氫和碳酸鉀)。除了質子酸外，移除甲矽烷基還涉及用氟化物、過氧化氫和碳酸鉀進行處理的步驟。該新反應步驟也構成本發明的實施方案。

在一個實施方案中，上述烯化產物優選地在一鍋法中在包括通過以下方式使下式的加成-烷基化產物去質子化的方法中製備：

使加成-烷基化產物與雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(LHMDS)或二異丙基氨基鋰(LDA)和親電氰化物源(例如對甲苯磺醯氰、溴化氰等)在有機溶劑(例如THF或甲苯)中反應以形成α-氰基酮，使α-氰基酮在存在鹼(最優選地為叔丁醇鈉)和鈀催化劑的情況下經歷鈀催化的(例如四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、鈀雙(三叔丁基膦))分子內烯醇化物雜芳基化以形成環化產物，以及在存在鹼(例如正丁基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰)的情況下並在有機溶劑(例如THF、乙醚或1,4-二噁烷)中以Wittig烯化反應對環化產物的酮官能進行立體選擇性烯化以形成烯化產物，其中環化產物的立體選擇性烯化在動力學上有利於E-異構體形式的烯化產物的形成。該新反應步驟也構成本發明的實施方案並且也可以分步進行。

在一個實施方案中，加成-烷基化產物在一鍋法中在包括以下步驟的方法中製備：在共軛加成反應中使(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮與二甲基苯基甲矽烷基銅酸鋰反應以形成初始烯醇化物以及使初始烯醇化物通過3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶)發生烷基化以形成加成-烷基化產物。該新反應步驟也構成本發明的實施方案並且也可以分步進行。

在又一個實施方案中，本發明提供使β-酮環化的方法，包括使α-氰基酮經歷鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化，如下文所詳述。

在又一個實施方案中，本發明提供製備基本上純的(-)石杉鹼甲的新方法，包括：

(a)優選地在一鍋法中，在共軛加成反應中使(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮與二甲基苯基甲矽烷基銅酸鋰反應以形成初始烯醇化物以及使初始烯醇化物通過3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶)發生烷基化以形成具有下式的加成-烷基化產物：

(b)優選地在一鍋法中，通過以下方式使加成-烷基化產物去質子化：使加成-烷基化產物與雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(LHMDS)或二異丙基氨基鋰(LDA)在有機溶劑(例如THF或甲苯)中反應以形成α-氰基酮，使α-氰基酮在存在鹼(最優選地為叔丁醇鈉)的情況下經歷鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化以形成環化產物，以及在存在鹼(例如正丁基鋰、雙三甲基甲矽烷基)氨基鈉、雙三甲基甲矽烷基)氨基鋰、雙三甲基甲矽烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰)的情況下並在有機溶劑(例如THF、乙醚或1,4-二噁烷)中以Wittig烯化反應對環化產物的酮官能進行立體選擇性烯化以形成烯化產物，其中環化產物的立體選擇性烯化在動力學上有利於E-異構體形式的烯化產物的形成並且其中烯化產物具有下式：

(c)使烯化產物經歷氧化二甲矽烷基化(例如，通過在惰性溶劑例如DCM中與三氟化硼-乙酸絡合物或布朗斯臺德酸諸如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反應，或通過使用弗萊明-玉尾氧化)以形成具有下式的氰醇：

(d)優選地在一鍋法中，使氰醇在有機溶劑(優選地為甲苯)中在加熱條件下並在存在伯吉斯試劑的情況下脫水以形成脫水產物，以及使脫水產物在醇(優選地為乙醇)中並在存在鉑催化劑的情況下經歷熱解以形成具有下式的醯胺：

以及

(f)使醯胺在水性或醇溶劑(優選地為甲醇)中並在存在雙(三氟乙醯氧基碘)苯(PIFA)的情況下經歷改進的霍夫曼反應以形成中間體，使中間體完全脫保護以形成(±)石杉鹼甲，以及純化(±)石杉鹼甲(例如通過快速柱色譜法)以得到基本上純的(-)石杉鹼甲：

在又一個實施方案中，本發明提供式(I)的化合物：

其中：

R1選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；

R2和R5獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基和CN，前提條件是當R2或R5之一為CN時，另一者必須為H；

X為滷素；

R3在每次出現時獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；

R4選自Si(CH3)2Ph、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；

A為C、N或S；

m為0、1或2；

n為0或1；

或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物。

在又一個實施方案中，本發明提供式(II)的化合物：

其中：

R1選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；

R2和R5獨立地選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；

R3在每次出現時獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；

R4選自H、OH和Si(CH3)2Ph；

R6選自NH2、醯胺、CN、羧酸衍生物(例如酯、酮、或仲胺或叔醯胺)、醇或醛；

R7為取代或未取代的C1-C6烷基、酯或取代或未取代的芳基；

A為C、N或S；並且

n為0或1；

或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物。

在一個實施方案中，將式(I)和(II)的化合物用於製備藥理學活性組合物，包括基本上純的(-)石杉鹼甲和基本上純的(-)石杉鹼甲衍生物。

本發明的優選化合物包括：

其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C6烷基；

及其伯胺衍生物(其中CN轉化成了CH2NR1R2基團，其中R1和R2與如上所述的相同)；

及其伯胺衍生物(其中CN轉化成了CH2NR1R2基團，其中R1和R2與如上所述的相同)；以及

或其藥學上可接受的鹽、對映體、非對映體、溶劑化物或多晶型物。

在又一個實施方案中，本發明提供製備具有式(III)的基本上純的(-)石杉鹼甲或其衍生物的新方法：

其中：

R1選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；

R2和R5獨立地選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；

R3在每次出現時獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；

R4選自H、OH和Si(CH3)2Ph；

R7為取代或未取代的C1-C6烷基、酯或取代或未取代的芳基；

A為C、N或S；並且

n為0或1；

包括使具有下式(IV)的醯胺：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、A和n如式(III)的化合物所定義，在水性或醇溶劑(優選地為甲醇)中並在存在雙(三氟乙醯氧基碘)苯(PIFA)的情況下經歷改進的霍夫曼反應以形成中間體，使中間體完全脫保護以形成(±)石杉鹼甲或(±)石杉鹼甲衍生物，以及純化(±)石杉鹼甲或(±)石杉鹼甲衍生物(例如通過快速柱色譜法)以得到基本上純的(-)石杉鹼甲或基本上純的(±)石杉鹼甲衍生物。

在又一個實施方案中，本發明提供製備具有式(IV)的醯胺的方法：

其中：

R1選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；

R2和R5獨立地選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；

R3在每次出現時獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；

R4選自H、OH和Si(CH3)2Ph以及H；

R7為取代或未取代的C1-C6烷基、酯或取代或未取代的芳基；

A為C、N或S；並且

n為0或1；

包括使式(V)的氰醇：

其中R1、R2、R3、R5、R7、A和n如式(IV)的化合物所定義，在有機溶劑(優選地為甲苯)中在加熱條件下並在存在伯吉斯試劑的情況下脫水以形成脫水產物，以及使脫水產物在醇(優選地為乙醇)中並在存在鉑催化劑的情況下經歷熱解以形成醯胺，其中脫水和熱解可以以一鍋法或分步驟進行。

在又一個實施方案中，本發明提供製備式(V)的氰醇的方法：

其中：

R1選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；

R2和R5獨立地選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；

R3在每次出現時獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；

R7為取代或未取代的C1-C6烷基、酯或取代或未取代的芳基；

A為C、N或S；並且

n為0或1；

包括使基本上為E異構體形式並具有式(VI)的烯化產物：

其中R1、R2、R3、R5、R7、A和n如式(V)的化合物中所定義，經歷氧化二甲矽烷基化(例如，通過在惰性溶劑例如DCM中與三氟化硼-乙酸絡合物或布朗斯臺德酸諸如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反應，或通過使用弗萊明-玉尾氧化)，其中該方法可以以一鍋法或分步驟進行。

在另一個實施方案中，本發明提供製備基本上為E異構體形式並具有式(VI)的烯化產物的方法：

其中：

R1選自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；

R2和R5獨立地選自H和取代或未取代的C1-C6烷基；

R3在每次出現時獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；

R7為取代或未取代的C1-C6烷基、酯或取代或未取代的芳基；

A為C、N或S；並且

n為0或1；

包括使具有式(VII)的加成-烷基化產物：

其中R1、R2、R3、R5、A和n如(V)中所定義，R4選自Si(CH3)2Ph、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，X為滷素，並且m為0、1或2，通過以下方式去質子化：使加成-烷基化產物與雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(LHMDS)或二異丙基氨基鋰(LDA)在有機溶劑(例如THF或甲苯)中反應以形成α-氰基酮，使α-氰基酮在存在鹼(最優選地為叔丁醇鈉)的情況下經歷鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化以形成環化產物，以及在存在鹼(例如正丁基鋰、雙三甲基甲矽烷基)氨基鈉、雙三甲基甲矽烷基)氨基鋰、雙三甲基甲矽烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰)的情況下並在有機溶劑(例如THF、乙醚或1,4-二噁烷)中以Wittig烯化反應對環化產物的酮官能進行立體選擇性烯化以形成烯化產物，其中前述反應的每一個均可以以一鍋法或分步驟進行。

本發明的這些和其他方面將在「具體實施方式」中進一步詳述。

附圖說明

圖1展示合成的和天然的(-)-石杉鹼甲的NMR數據的比較。

圖2包括本發明組合物的核磁共振和紅外光譜的目錄。

圖3示出根據本發明的方法製備的烯化產物的次要非對映體通過NOE分析(500MHz,CDCl3)經證實具有Z-構型。

具體實施方式

除了別的以外，以下術語用於描述本發明。應當理解，未具體定義的術語將具有與該術語在本領域普通技術人員所理解的本發明上下文中的使用相一致的含義。

除非另外指明，否則如本文所用的術語「化合物」是指本文所公開的任何具體的化合物，並包括其互變異構體、區域異構體、幾何異構體以及適用時的光學異構體(如對映體)、立體異構體(非對映體)，及其藥學上可接受的鹽和衍生物(包括前藥形式)。術語「化合物」當在其上下文中使用時通常是指單一化合物，但也可以包括其他化合物，諸如所公開的化合物的立體異構體、區域異構體和/或光學異構體(包括外消旋混合物)以及具體的對映體或富含對映體的混合物以及非對映體和差向異構體(當在上下文中適用時)。該術語在上下文中還指經改性以有利於將化合物施用和遞送到活性位點的化合物前藥形式。

在本說明書通篇的上下文中使用術語「患者」或「受試者」來描述通過根據本發明的組合物對其提供治療(包括預防性處置，即預防)的動物，通常為哺乳動物並且優選地為人類。對於治療就具體動物例如人類患者而言的那些具體感染、病症或疾病，術語「患者」是指該具體動物。

在根據本發明的化合物中使用符號以表示原子之間的鍵根據化合物中使用該鍵的上下文而為單鍵或雙鍵，這取決於用於限定該化合物的原子(和取代基)。因此，當使用碳(或其他)原子並且使用該原子的上下文要求雙鍵或單鍵來將該原子與相鄰原子連接起來以使所使用的原子保持適當的化合價時，則該鍵被認為是雙鍵或單鍵。

「神經障礙」包括但不限於澱粉樣相關障礙諸如阿爾茨海默病和下文所述的澱粉樣障礙；精神障礙，諸如抽動穢語症候群、創傷後應激障礙(PTSD)、恐慌和焦慮障礙、強迫性精神障礙和精神分裂症；發育障礙，諸如脆性X症候群和孤獨症；疼痛；藥物成癮，諸如酗酒；神經變性疾病，諸如帕金森病和亨廷頓舞蹈病；以及中風和缺血性腦損傷、肌萎縮性側索硬化症和癲癇。「神經障礙」也包括與暴露於神經毒素相關或有關的任何障礙、症狀或影響，所述神經毒素包括但不限於諸如化學戰劑的神經毒素。

「澱粉樣相關障礙」包括與可局限於一個器官(「局限性澱粉樣變性」)或擴散到多個器官(「系統性澱粉樣變性」)的澱粉樣蓄積相關的疾病。繼發性澱粉樣變性可與慢性感染(諸如肺結核)或慢性炎症(諸如類風溼性關節炎)相關，包括也見於家族性地中海熱(FMF)的家族性形式的繼發性澱粉樣變性以及存在於長期血液透析患者中的另一類型的系統性澱粉樣變性。澱粉樣變性的局部化形式包括但不限於II型糖尿病及其任何相關障礙、神經變性疾病(諸如癢病)、牛海綿狀腦炎、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、阿爾茨海默病、老年系統性澱粉樣變性(SSA)、大腦澱粉樣血管病、帕金森病和朊病毒蛋白相關障礙(例如朊病毒相關腦病)和類風溼性關節炎。

除非另外指明，否則術語「有效」在本文中用於描述化合物或組合物的量，該量在上下文中用於產生或實現預期的結果，而不論該結果是涉及對神經障礙的影響的抑制，還是涉及增強用於治療神經障礙的補充治療的效果(例如抗精神病藥或如本文其他地方所述)。該術語包括在本申請其他地方描述的所有其他有效量或有效濃度術語(包括術語「治療有效」)。

如本文所用的術語「治療」(treat,treating,treatment等)是指為存在發生神經障礙危險或受神經障礙折磨的患者提供有益效果的任何措施，包括減輕或抑制神經障礙的至少一種症狀，延遲神經障礙的進展，或降低發生神經障礙的可能性。如本文所用的「治療」涵蓋預防性和治療性處置。

術語「藥學上可接受的鹽」或「鹽」在說明書通篇中用於描述本文的組合物的一者或多者的鹽形式，它們是為了增加化合物在鹽水中的溶解性以用於腸胃外遞送或增加化合物在患者胃腸道的胃液中的溶解性以便促進化合物的溶出和生物利用。藥學上可接受的鹽包括衍生自藥學上可接受的無機或有機鹼和酸的那些鹽。合適的鹽包括在製藥領域熟知的許多其他酸之中衍生自鹼金屬(諸如鉀和鈉)、鹼土金屬(諸如鈣、鎂)的那些鹽和銨鹽。作為根據本發明的含羧酸和游離磷酸的中和鹽的組合物，鈉鹽和鉀鹽可以是優選的。術語「鹽」應指與根據本發明的化合物的使用一致的任何鹽。在化合物用於藥品適應症的情況下，術語「鹽」應指與作為藥劑的化合物的使用一致的藥學上可接受的鹽。

術語「共施用」應指將至少兩種化合物或組合物同時施用給患者，使得兩種或更多種化合物每一者的有效量或濃度可在給定的時間點存在於患者中。雖然根據本發明的化合物可同時地共施用給患者，但是該術語涵蓋在相同的時間或不同的時間一起施用兩種或更多種藥劑，包括順序施用。優選地，所有共施用化合物或組合物的有效濃度在給定的時間存在於受試者中。

例如，根據本發明的化合物可與可用於治療澱粉樣相關障礙或澱粉樣相關障礙某一階段的一種或多種藥劑一起施用。共施用藥劑的類型可根據特定的臨床背景而千差萬別。例如，共施用的藥劑可包括抗凝血劑或凝血抑制劑、抗血小板劑或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑、血栓或纖維蛋白溶解劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、鈣通道阻滯劑(L型和T型)、強心苷、利尿劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、降膽固醇/血脂劑和全套血脂療法(lipid profile therapy)、抗糖尿病劑、抗抑鬱藥、抗炎劑(甾體和非甾體)、抗骨質疏鬆劑、激素替代療法、口服避孕藥、抗肥胖劑、抗焦慮劑、抗增殖劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍和胃食管反流性疾病劑、生長激素和/或生長激素促分泌素、甲狀腺模擬物(包括甲狀腺受體拮抗劑)、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑和抗真菌劑。

更具體地講，就阿爾茨海默病而言，可用的附加藥劑包括但不限於膽鹼酯酶抑制劑、抗氧化劑銀杏葉提取物、非甾體抗炎劑和非特異性NMDA拮抗劑，諸如(美金剛)。就帕金森病而言，可用的附加藥劑包括但不限於控制震顫、運動遲緩、平衡和僵化的卡比多巴/左旋多巴(Sinemet-Bristol Myers Squibb)。其他療法包括多巴胺激動劑、卡比多巴/左旋多巴療法、COMT抑制劑、抗膽鹼能劑和MAO抑制劑，諸如司來吉蘭/丙炔苯丙胺。就II型糖尿病而言，可用的附加藥劑包括但不限於雙胍類(例如二甲雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素增敏劑)、氯茴苯酸類(例如瑞格列奈)、磺脲類(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、雙胍/格列本脲合劑(例如glucovance)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPARα/γ雙重激動劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結合蛋白的抑制劑(aP2)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。

術語「拮抗劑」和「抑制劑」可互換地用於指代本文具體公開的降低或抑制生物活性諸如抑制神經障礙的活動度的藥劑，尤其包括化學藥劑。「神經障礙的調節劑」抑制或增強神經障礙的活動度。

術語「醯基」是本領域公認的並指由通式烴基C(O)--優選烷基C(O)--表示的基團。

術語「醯氨基」是本領域公認的並指具有氨基和醯基的部分並可以包括與本文其他地方公開的相同取代基。

術語「脂族基團」是指直鏈、支鏈或環狀脂族烴基並包括飽和和不飽和的脂族基團，諸如烷基、烯基和炔基。

如本文所用的術語「烯基」是指包含至少一個雙鍵的脂族基團並旨在包括「未取代的烯基」和「取代的烯基」兩者，後者是指具有取代烯基一個或多個碳上的氫的取代基的烯基部分。此類取代基可存在於一個或多個包含在或不包含在一個或多個雙鍵中的碳上。此外，此類取代基可包括如本文所討論的針對烷基設想的所有那些取代基，但在該部分的穩定性受到抑制時除外。例如，設想了通過一個或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代烯基。

如本文所用的術語「烷氧基」(alkoxyl，alkoxy)是指具有連接到其上的氧自由基的如下定義的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

「醚」是通過氧共價連接的兩個烴。因此，使烷基為醚的烷基的取代基為烷氧基或類似於烷氧基，諸如可由--O-烷基、--O-烯基、--O-炔基、--O--(CH2)m-取代基之一表示，其中m為0至6，並且取代基為芳基或取代的芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環(兩個或三個環)，它們每一者都可被任選地取代。

術語「烷基」是指飽和脂族基團的自由基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環烴基團)、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在優選的實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有10個或更少的碳原子(例如直鏈的C1-C10，支鏈的C1-C10)，更優選8個或更少，最優選6個或更少。同樣，優選的環烷基在其環結構中具有3-10個碳原子，更優選地在環結構中具有5、6、7或8個碳。

此外，如在說明書、實施例和權利要求通篇中使用的術語「烷基」(或「低級烷基」)旨在包括「未取代的烷基」和「取代的烷基」兩者，後者是指具有取代烴主鏈一個或多個碳上的氫的取代基的烷基部分。此類取代基包括例如滷素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分或如本文其他地方所述。本領域的技術人員將會理解，各個取代基化學部分自身可被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括以下基團的取代和未取代形式：氨基、疊氮基、亞氨基、醯胺基、磷醯基(包括磷酸酯和膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、氨磺醯基和磺酸酯)和甲矽烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、--CF3、--CN等。示例的非限性製取代烷基在本文進行了描述。環烷基可進一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、--CF3、--CN等取代。

可對烯基和炔基進行類似的取代，以產生例如但不限於氨基烯基、氨基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。

除非另外指定碳的數量，否則如本文所用的「低級烷基」意指如上定義的但在其主鏈結構中具有一至八個碳，更優選地一至六個碳原子的烷基。同樣，「低級烯基」和「低級炔基」具有相似的鏈結構。在整個申請中，優選的烷基為低級烷基。在優選的實施方案中，本文指定的取代基為低級烷基。

如本文所用的術語「炔基」是指包含至少一個三鍵的脂族基團並旨在包括「未取代的炔基」和「取代的炔基」兩者，後者是指具有取代炔基一個或多個碳上的氫的取代基的炔基部分。此類取代基可存在於一個或多個包含在或不包含在一個或多個三鍵中的碳上。此外，此類取代基可包括如上文所討論的針對烷基設想的所有那些取代基，但在穩定性受到抑制時除外。例如，設想了通過一個或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代炔基。

術語「烷硫基」是指具有連接到其上的硫自由基的如上定義的烷基。在優選的實施方案中，「烷硫基」通過--S-烷基、--S-烯基、--S-炔基和–S--(CH2)m--取代基之一表示，其中m為0或1至8的整數並且取代基與本文定義的和下文其他地方的(胺/氨基的R9和R10)相同。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

術語「胺」和「氨基」是本領域公認的並指未取代的和取代的胺兩者，例如可通過但不限於以下通式表示的部分：

其中R9、R10和R'10各自獨立地表示氫、烷基、烯基、--(CH2)m--R8，或R9和R10與它們所連接的N原子合在一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環；R8表示芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；並且m為零或1至8範圍內的整數。在優選的實施方案中，R9或R10隻有一個可以為羰基，例如R9、R10和氮在一起不形成醯亞胺。在某些此類實施方案中，R9和R10都不通過羰基連接到N，例如，胺不是醯胺或醯亞胺，並且胺優選地為鹼性的，例如其共軛酸具有高於7的pKa。在甚至更優選的實施方案中，R9和R10(並任選地R'10)各自獨立地表示氫、烷基、烯基或--(CH2)m--R8。因此，如本文所用的術語「烷基胺」意指具有連接到其上的取代或未取代烷基的如上定義的胺基，即R9和R10的至少一個為烷基。鍵合到胺基的每個基團在適用時可任選地被取代。

術語「醯胺基」在本領域公認為氨基取代的羰基，並包括可通過以下通式表示的部分：

其中R9、R10如上所定義。醯胺的優選實施方案將不包括可能不穩定的醯亞胺。

如本文所用的術語「芳烷基」是指被芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代的烷基。

如本文所用的術語「芳基」包括5、6和7元單環或包含零至四個雜原子的芳族基團，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環結構中具有雜原子的那些芳基也可稱為「芳基雜環」、「雜芳族」或「雜芳基」。芳環可在一個或多個環位置被諸如本文其他地方所述的取代基取代，所述取代基例如為滷素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、多環基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、--CF3、--CN等。術語「芳基」也包括具有兩個或更多個環的多環環系，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有(環為「稠合環」)，其中至少一個環為芳族的，例如另外的環可以環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基。

如本文所用的術語「碳環」是指其中環的每個原子均為碳的芳族或非芳族環。

術語「羰基」是本領域公認的並包括諸如可通過以下通式表示的部分：

其中X為鍵或表示氧或硫，並且R11表示(例如但不限於)氫、烷基、烯基、--(CH2)m--R8或藥學上可接受的鹽，R'11表示氫、烷基、烯基或--(CH2)m--R8，其中m和R8如本文其他地方所述但不限於此。若X為氧並且R11或R'11不為氫，則該式表示「酯」。若X為氧，並且R11如上所定義，則該部分在本文稱為羧基，並且尤其當R11為氫時，該式表示「羧酸」。若X為氧，並且R'11為氫，則該式表示「甲酸酯」。一般來講，若上式的氧原子被硫替代，則該式表示「硫代羰基」。若X為硫並且R11或R'11不為氫，則該式表示「硫酯」。若X為硫並且R11為氫，則該式表示「硫代羧酸」。若X為硫並且R'11為氫，則該式表示「硫代甲酸酯」。在另一方面，若X為鍵，並且R11不為氫，則上式表示「酮」基。若X為鍵，並且R11為氫，則上式表示「醛」基。

術語「吸電子基團」是指從吸電子基團所連接的原子或原子團吸引電子密度的化學基團。電子密度的吸引包括通過感應和通過離域/共振效應的吸引。連接到芳環的吸電子基團的實例包括全滷烷基(諸如三氟甲基)、滷素、疊氮化物、含羰基的基團(諸如醯基)、氰基和含亞胺的基團。

如本文所用的術語「酯」是指基團--C(O)O-取代基，其中取代基表示例如烴基或在本文其他地方描述的其他取代基。

如本文所用的術語「滷」和「滷素」意指滷素並包括氯、氟、溴和碘。

如本文所用的術語「雜芳烷基」是指被雜芳基取代的烷基。

術語「雜環」或「雜環基團」是指3至10元環結構，更優選3至7元環，其環結構包含一至四個雜原子。雜環可以為多環。雜環基團包括例如但不限於：噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯並呋喃、色烯、氧雜蒽、吩噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮和吡咯烷酮)、磺內醯胺、磺內酯等。雜環可在一個或多個環位置被諸如上文所述但不限於此的取代基取代，所述取代基例如為，滷素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、--CF3、--CN等以及如本文其他地方所述。

術語「雜芳基」(heteroaryl，hetaryl)包括取代或未取代的芳族單環結構，優選5至7元環，更優選5至6元環，其環結構包含至少一個雜原子，優選一至四個雜原子，更優選一至兩個雜原子。術語「雜芳基」也包括具有兩個或更多個環的最多20元多環環系，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有，其中至少一個環為雜芳族的，例如另外的環可以環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。

如本文所用的術語「雜原子」意指非碳或氫的任何元素的原子。優選的雜原子為氮、氧和硫。

因此，術語「雜環基」、「雜環」和「雜環的」是指取代的或未取代的芳族或非芳族環結構(其可以為環狀的、雙環的或稠合的環系)，優選3至10元環，更優選3至7元環，其環結構包含至少一個雜原子，優選一至四個雜原子，更優選一或兩個雜原子。術語「雜環基」和「雜環的」也包括具有兩個或更多個環的多環環系，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有，其中至少一個環為雜環的，例如另外的環可以環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內酯、內醯胺等。

如本說明書通篇中所用的術語「5至20元雜環基團」或「5至14元雜環基團」是指具有5至20個形成環的原子優選5至14個形成環的原子並在形成環的原子之中包含至少一個雜原子(諸如氮、硫或氧)的芳族或非芳族環狀基團，其在前一情況中為「5至20元，優選5至14元芳族雜環基團」(也稱為「雜芳基」或「雜芳族」)並在後一情況中為「5至20元」，優選「5至14元非芳族雜環基團」。

可提及的雜環基團包括含氮的芳族雜環，諸如吡咯、吡啶、吡啶酮、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吲哚、異吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑並吡啶、咪唑並三嗪、吡嗪並噠嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、呸啶、菲咯啉、稠六苯(phenacene)、噁二唑、苯並咪唑、吡咯並吡啶、吡咯並嘧啶和吡啶並嘧啶；含硫的芳族雜環，諸如噻吩和苯並噻吩；含氧的芳族雜環，諸如呋喃、吡喃、環戊吡喃、苯並呋喃和異苯並呋喃；和包含2個或更多個選自氮、硫和氧的雜原子的芳族雜環，諸如噻唑、噻二唑、異噻唑、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並噻二唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑並噁唑、咪唑並噻唑、噻吩並呋喃、呋喃並吡咯、吡啶並噁嗪、呋喃並吡啶、呋喃並嘧啶、噻吩並嘧啶和噁唑。

作為「5至14元芳族雜環基團」的實例，可優選地提及吡啶、三嗪、吡啶酮、嘧啶、咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、稠六苯、噻吩、苯並噻吩、呋喃、吡喃、苯並呋喃、噻唑、苯並噻唑、吩噻嗪、吡咯並嘧啶、呋喃並吡啶和噻吩並嘧啶，更優選吡啶、噻吩、苯並噻吩、噻唑、苯並噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉、吡咯並嘧啶、嘧啶、呋喃並吡啶和噻吩並嘧啶。術語「雜環基團」通常應指3至20元雜環基團，優選3至14元雜環基團，並且歸入雜環基團定義內的雜環基團的所有子集(包括非雜芳族或雜芳族)為3至20元雜環基團，優選3至14元雜環基團。

術語「8至20元雜環基團」或「8至14元雜環基團」是指具有8至20個、優選8至14個形成環(兩個或三個環)的原子並在形成環的原子之中包含至少一個雜原子(諸如氮、硫或氧)的芳族或非芳族稠合雙環或三環基團，其在前一情況中為「8至20-元」、優選「8至14元芳族雜環基團」(也稱為「雜芳基」或「雜芳族」)並在後一情況中為「8至20元」、優選「8至14元非芳族雜環基團」。「8至20元雜環基團」和「8至14元雜環基團」通過以下結構表示：含氮原子的稠合雙環、三環和四環結構，諸如吲哚、異吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑並吡啶、咪唑並三嗪、吡嗪並噠嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、呸啶、菲咯啉、稠六苯、苯並咪唑、吡咯並吡啶、吡咯並嘧啶和吡啶並嘧啶；含硫的芳族雜環，諸如噻吩和苯並噻吩；含氧的芳族雜環，諸如環戊吡喃、苯並呋喃和異苯並呋喃；以及含2個或更多個選自氮、硫和氧的雜原子的芳族雜環，諸如苯並噁唑、苯並噻唑、苯並噻二唑、吩噻嗪、苯並呋咱、吩噁嗪、吡唑並噁唑、咪唑並噻唑、噻吩並呋喃、呋喃並吡咯、吡啶並噁嗪、呋喃並吡啶、呋喃並嘧啶和噻吩並嘧啶等等。

如本說明書通篇中所用的術語「5至14元非芳族雜環基團」是指具有5至14個形成環的原子並在形成環的原子之中包含至少一個雜原子(諸如氮、硫或氧)的非芳族環狀基團。作為具體實例，可以提及的是諸如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、嗎啉基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、氧硫雜環戊基(oxathiolanyl)、吡啶酮、2-吡咯烷酮、亞乙基脲、1,3-二氧戊環、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、鄰苯二甲醯亞胺和琥珀醯亞胺的非芳族雜環。作為「5至14元非芳族雜環基團」的實例，可優選地提及吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基，更優選吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和吡咯。

如在本說明書通篇中所用的術語「8至14元非芳族雜環基團」是指具有8至14個形成環(雙環或三環)的原子並在形成環的原子之中包含至少一個雜原子(諸如氮、硫或氧)的非芳族稠合環系(通常具有兩個或三個環)。

如本說明書通篇中所用的術語「5至14元雜環基團」是指具有5至14個形成環的原子並在形成環的原子之中包含至少一個雜原子(諸如氮、硫或氧)的芳族或非芳族環狀基團，其在前一情況中為「5至14元芳族雜環基團」並在後一情況中為「5至14元非芳族雜環基團」。「5至14元雜環基團」的具體實例因此包括「5至14元芳族雜環基團」的具體實例和「5至14元非芳族雜環基團」的具體實例。

作為「5至14元雜環基團」，可優選地提及吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、稠六苯、噻吩、苯並噻吩、呋喃、吡喃、苯並呋喃、噻唑、苯並噻唑、吩噻嗪和羰苯乙烯基(carbostyryl)，更優選吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯、吡啶、噻吩、苯並噻吩、噻唑、苯並噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉和羰苯乙烯基，甚至更優選噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉和羰苯乙烯基，等等。

如本說明書通篇中所用的術語「6至14元芳族雜環基團」是指由具有6至14個形成環的原子的「5至14元芳族雜環基團」限定的那些取代基。作為具體實例，可提及的是吡啶、吡啶酮、嘧啶、吲哚、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、苯並噻吩、苯並呋喃、噻唑、苯並噻唑和吩噻嗪*。「8至14元芳族雜環基團」是指具有8至14個形成稠合的雙環或三環環系的原子的那些取代基或自由基。具體實例包括吲哚、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、苯並噻吩、苯並呋喃、苯並噻唑、吡咯並嘧啶、吡咯並吡嗪、呋喃並嘧啶和吩噻嗪等等。

如本說明書通篇中所用的術語「6至14元雜環基團」是指由具有6至14個形成環的原子的「5至14元雜環基團」限定的那些取代基。作為具體實例，可提及的是哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷和鄰苯二甲醯亞胺。

如本說明書通篇中所用的術語「3至7元雜環基團」是指具有3至7個形成環的原子，優選5至6個形成環的原子的那些雜環取代基。

如本說明書通篇中所用的術語「8至14元雜環基團」是指限定具有8至14個形成稠合環系的原子的8至14元雜環基團的那些取代基。

如本文所用的術語「雜環烷基」是指被雜環基團取代的烷基。

如本文所用的術語「烴基」是指通過碳原子鍵合的並通常具有至少一個碳氫鍵和主要的碳鏈但可任選地包含雜原子的任選取代的基團。烴基包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基以及它們的組合。

術語「低級」當結合諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化學部分使用時意在包括其中在取代基中存在十個或更少的原子優選六個或更少的原子的基團。「低級烷基」例如是指含有十個或更少的碳原子優選六個或更少的碳原子的烷基。在某些實施方案中，本文定義的醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低級醯基、低級醯氧基、低級烷基、低級烯基、低級炔基或低級烷氧基，不論它們是單獨出現還是與其他取代基結合出現，諸如在羥烷基和芳烷基列舉中(在該情況下，例如，當對烷基取代基中的碳原子計數時，醯基內的原子不計算在內)。

如本文所用，術語「硝基」意指--NO2；術語「滷素」表示--F、--Cl、--Br或--I；術語「巰基」意指--SH；術語「羥基」意指--OH；並且術語「磺醯基」意指--SO2-。

術語「多環基」或「多環基團」是指其中兩個或更多個原子為兩個鄰接的環所共有(例如，環為「稠合環」)的兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)。通過非相鄰原子接合的環稱為「橋」環。多環的環的每一個可被但不限於諸如上文所述的取代基取代，所述取代基例如為滷素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、--CF3、--CN等。

如本文所用的短語「保護基團」意指避免潛在活性官能團發生非期望的化學轉化的臨時取代基。此類保護基團的實例包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚、醛和酮的縮醛和縮酮。保護基團化學領域已有人進行了綜述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.；Wiley:New York,1991)。

術語「取代的」是指具有替代主鏈一個或多個碳上的氫的取代基的部分。應當理解，「取代」或「被...取代的」包括隱含的條件：此取代符合被取代的原子和取代基的允許價態，並且該取代產生穩定的化合物，例如，該化合物不自發發生轉化，諸如通過重排、環化、消除等。

如本文所用，設想術語「取代的」包括有機化合物的所有允許的取代基。在廣泛的方面，允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀的、支鏈和非支鏈的、碳環和雜環的、芳族、非芳族和無機取代基。針對合適的有機化合物，允許的取代基可以是一個或多個並且可以為相同或不同的。對於本發明而言，諸如氮的雜原子可具有氫取代基和/或本文所述有機化合物的任何允許取代基，該取代基滿足雜原子的化合價。取代基可包括如本文其他地方描述的任何取代基(基團)，例如滷素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、醚、硫醚、硫代羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或者芳族或雜芳族部分。本領域的技術人員將會理解，在某一部分或化學基團上取代的部分本身可以被取代。

應當理解，「取代」或「被...取代」包括隱含的條件：此取代符合被取代的原子和取代基的允許價態，並且該取代產生穩定的化合物，例如，該化合物不自發發生轉化，諸如通過重排、環化、消除等。應當承認，術語「未取代的」只是指氫取代基或在該術語的使用上下文中無取代基。

用於本發明的優選取代基在上下文中包括例如羥基、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、滷素(優選1、2或3個滷素，尤其是在烷基上，尤其是甲基，諸如三氟甲基)、硫醇、烷基(優選C1-C6，更優選C1-C3)、烷氧基(優選C1-C6烷基或芳基，包括苯基)、醚(優選C1-C6烷基或芳基)、酯(優選C1-C6烷基或芳基)包括亞烷基酯(使得連接在亞烷基上，而不是在優選被C1-C6烷基或芳基取代的酯官能處)、硫醚(優選C1-C6烷基或芳基)(優選C1-C6烷基或芳基)、硫酯(優選C1-C6烷基或芳基)、滷素(F、Cl、Br、I)、硝基或胺(包括五或六元環狀亞烷基胺，包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺)、鏈烷醇(優選C1-C6烷基或芳基)或鏈烷酸(優選C1-C6烷基或芳基)。更優選地，術語「取代的」在其使用上下文中應指烷基、烷氧基、滷素、羥基、羧酸、硝基和胺(包括單或二烷基取代的胺)。根據本發明的化合物中任何可取代的位置均可在本發明中被取代，但優選地在單個環或環系上存在不超過5個，更優選地不超過3個取代基。優選地，術語「未取代的」應指被一個或多個H原子取代。

術語「氨磺醯基」是本領域公認的並包括由以下通式表示的部分：

其中R9和R10為如上所述的取代基。

術語「硫酸酯」是本領域公認的並包括由以下通式表示的部分：

其中R41為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。

術語「磺醯胺基」是本領域公認的並包括由以下通式表示的部分：

其中R9和R'11如上所述。

術語「磺酸酯」是本領域公認的並包括由以下通式表示的部分：

其中R41為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。

術語「亞碸」或「亞磺醯基」是本領域公認的並包括由以下通式表示的部分：

其中R44選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳烷基或芳基，所述基團可任選地被取代。

術語「硫酯」是本領域公認的並用於描述基團-C(O)SR9或-SC(O)R9，其中R9表示任選被取代的如本文其他地方所述的烴基。

如本文所用，烷基、m、n等的各表述的定義當其在任何結構中出現不止一次時旨在反映相同表述的定義在結構中的獨立性。

以舉例的方式，某些優選的芳族和脂族環及其衍生物和可在根據本發明的化合物中用作藥效團或取代基的取代基包括但不限於：苯基、苄基、吡啶、環己二烯、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡嗪、四氫吡嗪、二氫吡嗪、哌嗪、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、嘧啶酮、三嗪、二氫三嗪、四氫三嗪、三嗪烷(triazinane)、四嗪、二氫四嗪、四氫四嗪、四嗪烷(tetrazinane)、吡咯、二氫吡咯、吡咯烷、咪唑烷、二氫咪唑烷、咪唑、二氫咪唑、氮雜環丁烷、三唑、二氫三唑、三唑烷、四唑、二氫四唑、四唑烷(tetrazolidine)、二氮雜環庚烷、四氫二氮雜、二氫二氮雜、二氮雜、噁唑、二氫噁唑、噁唑烷、異噁唑、二氫異噁唑、異噁唑烷、噻唑、二氫噻唑、噻唑烷、異噻唑、二氫異噻唑、異噻唑烷、噁二唑、二氫噁二唑、噁二唑烷、噻二唑、二氫噻二唑、噻二唑烷、噁嗪烷、二氫噁嗪烷、二氫噁嗪、噁嗪(包括嗎啉)、噻嗪烷、二氫噻嗪烷、二氫噻嗪、噻嗪(包括硫代嗎啉)、噻嗪、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩、噠嗪-3,6-二酮、四氫噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫雜環戊烷、二硫雜環戊二烯、二噻茂酮、二氧戊環、間二氧雜環戊烯、氧硫雜環戊二烯、氧硫雜環戊烷、吡啶酮、二噁烷、二噁烷二酮、苯醌、二氫二噁英、二噁英、吡喃、3,4-二氫2H-吡喃、吡喃酮、2H-吡喃-2,3(4H)-二酮、氧硫雜環己烷、二氫氧硫雜環己二烯、氧硫雜環己二烯、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、硫氮雜環、環己二烯酮、內醯胺、內酯、哌嗪酮、吡咯二酮、環戊烯酮、oxazete、噁嗪烷酮(oxazinanone)、二氧戊環、3,4-二氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物、二氧雜戊環酮、噁唑烷酮、噁唑酮、硫化環戊烷-1-氧化物、硫代嗎啉-1-氧化物、四氫噻喃、硫化環戊烷-1,1-二氧化物、二噁嗪烷(dioxazinane)、吡唑啉酮、1,3-噻嗪(1,3-thiazete)、噻嗪烷-1,1-二氧化物、6,7-二氫-5H-1,4-二氧雜環庚、1,2-二氫噠嗪-3(4H)-酮、吡啶-2,6(1H,3H)-二酮和糖(葡萄糖、甘露糖、半乳糖、巖藻糖、果糖、核糖)。

雙環和稠合環包括例如萘基、醌、喹啉酮、二氫喹啉、四氫喹啉、萘啶、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、吡嗪、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、異吲哚啉-1,3-二酮、八氫吡咯並吡啶、二氫吲哚、異吲哚啉、六氫吲哚酮、四氫吡咯並噁唑酮、六氫-2H-吡咯並[3,4-d]異噁唑、四氫-1,6-萘啶、2,3,4,5,6,7-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶、1H-苯並[d]咪唑、八氫吡咯並[3,4-c]吡咯、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氮雜雙環庚烷、苯並噁唑、吲哚、1,4-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷、氮雜雙環辛烷、萘-1,4-二酮、茚、二氫茚、2,3,3a,7a-四氫-1H-異吲哚、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚、1,3-二氫異苯並呋喃、1-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲哚、3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、5,6-二氫苯並[b]噻吩、5,6-二氫-4H-噻吩並[2,3-b]噻喃、3,4-二氫吡嗪-2(1H)-酮、2H-苯並[b][1,4]噻嗪、萘啶-4(1H)-酮、八氫吡咯並[1,2-a]吡嗪、咪唑並噠嗪、四氫咪唑並噠嗪、四氫噠嗪、噻嗪酮、5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-8-酮、4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-7-酮、1,6,7,8-四氫咪唑並[4,5-d][1,3]二氮雜、8H-噻唑並[4,3-c][1,4]噁嗪-4-鎓、8H-噻唑並[4,3-c][1,4]噻嗪-4-鎓、蝶啶、噻唑並[3,4-a]吡嗪-4-鎓、7-(甲基亞氨基)-7H-吡咯並[1,2-c]噻唑-4-鎓、噻唑並吡嗪、3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚-4-烯、6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-a]咪唑、3,3a-二氫呋喃並[3,2-b]呋喃-2(6aH)-酮、四氫-3aH-[1,3]二氧並[4,5-c]吡咯、7-亞乙基-7H-吡咯並[1,2-c]噻唑-4-鎓、六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪、6,7,8,8a-四氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯、6,6a-二氫噻吩並[3,2-b]呋喃-5(3aH)-酮、4,5-二氫吡啶-3(2H)-酮、4,7a-二氫-3aH-[1,3]二氧並[4,5-c]吡喃、6,7-二氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡喃-1,3(4H)-二酮、3,3a,4,7a-四氫-2H-呋喃並[2,3-b]吡喃、2,4a,7,7a-四氫-1H-環戊[c]吡啶、4H-吡喃並[3,2-b]吡啶-4,8(5H)-二酮、1,2,3,3a,4,7a-六氫吡喃並[4,3-b]吡咯、2,3,8,8a-四氫吲嗪-7(1H)-酮、八氫-1H-吡啶並[1,2-a]吡嗪-1-酮、2,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡啶並[1,2-a]吡嗪-1-酮、6,7,8,8a-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮、六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯。

螺部分：1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷、1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、5-氮雜螺[2.4]庚烷、3,9-二氮雜-6-氮陽離子螺[5.5]十一烷、3,4-二氫螺[苯並[b][1,4]噁嗪-2,1'-環己烷]、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-5-烯。

包含與藥學有效量的載體、添加劑或賦形劑相結合的有效量的至少一種根據本發明的STEP調節化合物和一種或多種本文其他地方所述的化合物(均為有效量)的組合的藥物組合物代表本發明的另一個方面。

用於本發明的治療方法的組合物和本發明的藥物組合物可使用一種或多種藥學上可接受的載體以常規方式配製並且還可以通過控釋製劑施用。可用於這些藥物組合物的藥學上可接受的載體包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸谷醇溶蛋白(prolamine sulfate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

用於本發明的治療方法的組合物和本發明的藥物組合物可經口、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、頰面、陰道或植入貯存器而施用。如本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。優選地，組合物經口、腹膜內或靜脈內施用。

用於本發明治療方法的組合物的無菌注射用劑型可以是含水或含油混懸劑。這些混懸劑可根據本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑配製。無菌注射用製劑也可以為無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，例如作為1,3-丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的媒介物和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌、固定油用作溶劑或助懸介質。為此，可以採用任何溫和的固定油，包括合成的單或二甘油脂。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物可以藥學上可接受的天然油(諸如橄欖油或蓖麻油)尤其是以其聚氧乙烯化形式用於製備注射劑。這些油溶液劑或混懸劑還可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如瑞士藥典級(Ph.Helv)醇或類似的醇。

本發明的藥物組合物可以任何口腔可接受的劑型經口施用，這些劑型包括但不限於膠囊劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑。經口服用片劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。還通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊劑型經口施用，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當需要口服用水性混懸劑時，將活性成分與乳化劑和助懸劑結合。如果需要，也可以添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。

作為另外一種選擇，本發明的藥物組合物可以經直腸施用的栓劑劑型施用。這些栓劑可通過以下方式製備：將藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體並因此將在直腸中熔化以釋放藥物的合適的非刺激性賦形劑混合。此類材料包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇類。

本發明的藥物組合物也可以局部施用，尤其是治療皮膚癌、牛皮癬或其他在皮膚中或皮膚上出現的疾病。合適的局部用製劑可針對這些區域或器官的每一者容易地製備。下腸道的局部應用可以直腸栓劑(參見上文)或以合適的灌腸劑實現。也可以使用局部可接受的透皮貼片。

對於局部應用，可在包含懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分的合適油膏劑中配製藥物組合物。用於本發明化合物局部施用的載體包括但不限於礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。

作為另外一種選擇，可在包含懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的合適乳液劑或霜劑中配製藥物組合物。合適的載體包括但不限於礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

對於眼科使用，可在等滲、pH調節過的無菌鹽水中作為微粉化混懸劑，或優選地在等滲、pH調節過的無菌鹽水中作為溶液劑配製藥物組合物，其中含有或不含防腐劑，諸如苯扎氯銨。作為另外一種選擇，對於眼科使用，可在油膏(諸如凡士林)中配製藥物組合物。

本發明的藥物組合物也可通過鼻噴霧或吸入方式施用。此類組合物可根據藥物製劑領域熟知的技術製備，並可採用苄醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規增溶劑或分散劑在生理鹽水中作為溶液劑製備。

可與載體材料相結合以產生單一劑型的本發明藥物組合物中化合物的量將根據宿主和所治療的疾病、特定的給藥方式而變化。優選地，應配製含有約0.05毫克至約750毫克或更多，更優選約1毫克至約600毫克，甚至更優選約10毫克至約500毫克活性成分的組合物，該活性成分單獨或與至少一種另外的可用於治療癌症、前列腺癌或轉移性前列腺癌或其繼發效應或病症的非抗體吸引化合物相結合。

還應當理解，任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決於多種因素，這些因素包括所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩率、聯合用藥、治療醫生的判斷和所治療的特定疾病或病症的嚴重性。

患有神經障礙或存在發生神經障礙危險的患者或受試者(例如男人)可以通過以下方式治療：向患者(受試者)施用任選地在藥學上可接受的載體或稀釋劑中單獨地或與其他已知藥劑(優選可輔助治療神經障礙或改善與神經障礙相關的繼發效應和病症的藥劑)相結合的有效量的根據本發明的(-)-石杉鹼甲和相關方面及實施方案(包括其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物)而治療。本治療也可連同其他常規療法一起施用，這些療法諸如用於治療阿爾茨海默病患者的認知和行為症狀的藥物(例如和)。

可通過任何合適的途徑施用這些化合物，例如經口、腸胃外、靜脈內、皮內、皮下或局部以液體、霜膏、凝膠或固體劑型或通過氣霧劑型而施用。

將活性化合物以足以向患者的所需適應症遞送治療有效量而不會在所治療的患者中導致嚴重毒副作用的量包含在藥學上可接受的載體或稀釋劑中。對於本文提及的所有病症，活性化合物的優選劑量在每天約10ng/kg至300mg/kg、優選每天0.1至100mg/kg、更通常每天每千克受體/患者體重為0.5至約25mg的範圍內。典型的局部用劑量將在合適的載體中在0.01-3％wt/wt的範圍內。

化合物通常以任何合適的單位劑型施用，包括但不限於每單位劑型包含低於1mg、1mg至3000mg、優選5至500mg活性成分的單位劑型。約25-250mg的口服劑量通常是適宜的。

優選地施用活性成分以達到約0.00001-30mM、優選約0.1-30μM活性化合物的峰值血漿濃度。這可例如通過靜脈注射任選地在鹽水或含水介質中的活性成分的溶液或製劑而實現或作為活性成分的丸劑(bolus)而施用。經口施用也適用於產生與局部施用的組合物一樣的活性劑的有效血漿濃度。

活性化合物在藥物組合物中的濃度將取決於吸收、分布、失活和藥物的排洩率以及本領域技術人員已知的其他因素。應當注意，劑量值還將隨要緩解的病症的嚴重性而變化。還應當理解，對於任何特定的受試者，具體的劑量方案應隨著時間根據個體需要以及管理或監督組合物施用的人員的專業判斷而調整，並且本文所示的濃度範圍僅為示例性的並且不旨在限制受權利要求書保護的組合物的範圍或實踐。活性成分可一次性施用，或者可分成多個較小的劑量在不同的時間間隔施用。

口腔組合物將通常包含惰性稀釋劑或可食用載體。它們可封裝在明膠膠囊中或壓製成片。對於口服治療性施用之目的，活性化合物或其前藥衍生物可與賦形劑複合並以片劑、錠劑或膠囊劑劑型使用。藥學上相容的粘合劑和/或佐劑材料可包含在內作為組合物的一部分。

片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可包含任何以下成分或類似性質的化合物：粘合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；分散劑，諸如藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或矯味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙香精。當劑量單位形式為膠囊時，其除了以上類型的材料外還可以包含液體載體，諸如脂肪油。此外，劑量單位形式可以包含改變劑量單位的物理形式的各種其他材料，例如糖、蟲膠或腸溶劑包衣。

活性化合物或其藥學上可接受的鹽可作為酏劑、混懸劑、糖漿劑、薄片、口香糖等的組分而施用。糖漿劑除了活性化合物外還可以包含作為甜味劑的蔗糖以及某些防腐劑、顏料和著色劑及香料。

活性化合物或其藥學上可接受的鹽也可與不對期望的作用造成損害的其他活性材料或與對期望的作用進行補充的其他材料(諸如其他抗癌劑、抗生素、抗真菌劑、消炎藥或抗病毒化合物)混合。

用於腸胃外、皮內、皮下或局部應用的溶液劑或混懸劑可包含以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及調節張力的試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。腸胃外製劑可封裝在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料製成的多劑量小瓶中。

如果經靜脈內施用，則優選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。

在一個實施方案中，將活性化合物與將避免化合物從體內快速消除的載體一起配製，諸如控釋製劑，包括植入物和微囊化遞送系統。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。配製此類製劑的方法對本領域的技術人員而言將顯而易見。

脂質體懸浮液也可是藥學上可接受的載體。它們可根據本領域技術人員已知的方法製備，例如，如美國專利號4,522,811中所述(該專利整體以引用方式併入本文)。例如，脂質體製劑可通過以下方式製備：將合適的脂質(諸如硬脂醯磷脂醯乙醇胺、硬脂醯磷脂醯膽鹼、花生四烯醯磷脂醯膽鹼和膽固醇)溶解在無機溶劑中，然後蒸發溶劑，從而在容器的表面上留下乾燥的脂質薄膜。然後將活性化合物的水溶液引入容器。接著用手渦旋容器使脂質材料脫離容器側壁並將脂質聚集體分散，從而得到脂質體懸浮液。

本發明的示例性方法和化合物

下面的方案1示出本發明範圍內的一個優選合成。

描述符號a、b、c表示通過產物的間歇水性後處理但無產物的純化而進行的步驟。步驟3a和3d通過蒸發揮發物以及向反應燒瓶中直接添加試劑(無間歇後處理)而完成。合成5的路線從1以55％的總收率進行。

該路線可以低成本的對映純試劑(+)-胡薄荷酮開始，這種試劑可通過四步程序轉化成1，該程序之前已有公布。Lee,H.W.；Ji,S.K.；Lee,I.-Y.C.；Lee,J.H.J.Org.Chem.1996,61,254。

存在許多與示例性方案1相關的新特徵。例如，原料的現有立體化學可用於控制產物2中的相對立體化學。

已知技術未提出2向3的轉化。具體地講，步驟2b是β-酮腈環化第一個已知的實例。

已知技術也未提出Wittig反應(步驟2c)。之前的工作人員已在產物中得到了烯烴異構體的混合物。我們對底物和反應條件進行了優化以得到所需的結果。

已知技術也未提出4向5的轉化。之前的工作人員依賴於兩步程序以消除醇官能(步驟4a)。我們發現這可以使用伯吉斯試劑在一個反應燒瓶中高效地進行。

已知技術也未提出步驟4b。在腈水化成伯醯胺中應用鉑催化劑是罕見的。另外，在文獻中已知的是，此類催化劑通常對於叔腈(諸如存在於4中)的水化無效。因此，使用該催化劑直接水化腈構成了已知合成方法的進展。

中間體3、4和5可潛在地用於獲得其他天然產物。尤其是諸如5的化合物可以是合成其他生物活性化合物的有用支架。

通過本發明實現的收率的顯著提高和方法步驟的明顯減少通過與如下概述的已知方法的比較而展示。

之前合成法的概述：

1.Xia,Y.；Kozikowski,A.P.J.Am.Chem.Soc.1989,111,4116.

2.Qian,L.；Ji,R.Tetrahedron Lett.1989,30,2089.

3.Yamada,F.；Kozikowski,A.P.；Reddy,E.R.；Pang,Y.P.；Miller,J.H.；McKinney,M.J.Am.Chem.Soc.1991,113,4695.

4.Lucey,C.；Kelly,S.A.；Mann,J.Org.Biomol.Chem.2007,5,301.

5.Koshiba,T.；Yokoshima,S.；Fukuyama,T.Org.Lett.2009,11,5354.

本發明方法的進一步描述

大多數合成石杉鹼甲的方法都依賴於將四碳片段引入雙環結構(如下所示1中a和b鍵的逆合成裂解)。

(-)-石杉鹼甲(1)的逆合成分析。

下面的方案2提供對用於如上所述的方案1方法中的化學技術的進一步詳述，並指出在我們的方法的各步驟中生成的未分離中間體。

參見方案1和2，我們開發了新的方法，其中兩個可供選擇的鍵(參見上文「(-)-石杉鹼甲(1)的逆合成分析」中的2)的斷開分別形成基於酮和吡啶酮的合成子3和4。前者可得自(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(5)而3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(6)將作為4的官能等同物。將5中的C-4立構中心用在我們的路線中以控制目標中的相對和絕對立體化學。已經報導了製備(R)-4-甲基環己-2-烯-1-酮(5)的多種便利方法。16在優選的實施方案中，可以使用從(+)-胡薄荷酮開始的直接四步序列。16a諸如6的二滷代吡啶已用於不同的並且明顯更長的合成(-)-石杉鹼甲(1)的路線，14c以及用於其他石松屬(Lycopodium)生物鹼的合成。17

方案2(-)-石杉鹼甲(1)的對映選擇性合成。試劑和條件：

(1)Ph(CH3)2SiLi，CuI，HMPA，THF，-78→-23→-78℃，然後6，-78→-23℃，84-91％；(2a)LHMDS，p-TsCN，甲苯，-78℃；(2b)Pd(Pt-Bu3)2(5摩爾％)，NaOt-Bu，甲苯，110℃；(2c)EtPPh3Br，LHMDS，Et2O，24℃，從7中71-76％，E:Z＝5:1；(3a)TfOH，DCM，0→24℃，然後TBAF，H2O2，K2CO3，DMF，40℃，E:Z＝5:1；(3b)12，甲苯，110℃，E:Z＝5:1；(3c)13(2摩爾％)，EtOH-H2O(2:1)，95℃，E:Z＝5:1；(3d)PIFA，CH3OH，回流，然後TMSI，CHCl3，回流，然後CH3OH，回流，從10中56-70％。

在上文的方案2中顯示了該策略的成功實施。為了使該路線適於大規模合成，我們深入優化了每個步驟，這使得有效簡略了許多轉化(最終合成路線需要三個色譜純化步驟)。我們的工作從二甲基苯基甲矽烷基銅酸鋰與(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(5)的共軛加成開始。通過3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(6)進行初始烯醇化物的烷基化得到了作為單一可檢測非對映體(1H NMR分析)的加成-烷基化產物7，在純化(2.0-4.5g規模)後以84-91％的收率分離。

7的動力學控制去質子化以及通過對甲苯磺醯氰對所得的烯醇化物進行捕獲，18然後對產物混合物進行立即後處理以高純度(估計>95％，1H NMR分析)形成了α-氰基酮8。產物的快速分離至關重要，因為如果讓混合物老化，則α-氰基酮8會經歷向原料(7)和α,α-二氰基酮(未示出)的歧化。

然後讓未純化的α-氰基酮8經歷鈀催化的分子內烯醇化物雜芳基化。19在進行研究的多種催化劑前體中，通過Dai和Fu的方法製備的雙(三叔丁基膦)鈀(0)20作為最有效的出現。觀察到了引人注目的對鹼的依賴(表1)。

表1：烯醇化物雜芳基化的優化。a

a所有反應均使用Pd(Pt-Bu3)2作為預催化劑在甲苯中在110℃下進行3h。b通過快速柱色譜法純化後的分離收率。c通過未純化的反應混合物的1H NMR和LC/MS分析而估計。Dec.＝分解。

因此，在存在碳酸鹽鹼(條目1、2)的情況下，原型脫溴(protodebrominated)產物15佔支配地位。氫化鈉(條目3)提高了環化產物(9)的轉化率，然而也出現了大量的分解。最終，我們確定了叔丁醇鈉(條目5)為最佳的，並且使用這種鹼以基本上定量的收率(1H NMR分析)獲得了產物。序列的下一步要求9的酮官能的立體選擇性烯化。通過衍生自溴化乙基三苯基磷鎓的鋰葉立德處理9(醚，24℃)以高收率得到烯化產物10。在E:Z選擇性與濃度之間觀察到了明顯的趨勢(在1.0、0.1和0.01M下E/Z分別為1.1、1.8、5)，這與鹽效應一致並表明所需的E-異構體是動力學有利的產物。21在優化的條件下，通過快速柱色譜法(4.3-7.4g規模)作為E/Z異構體的5:1混合物從7中以71-76％的收率分離了烯化產物10。通過這種方法，以較高的總收率並以數克的規模在四個步驟中形成了1的完整碳骨架。

用三氟甲磺酸處理烯化產物(10)然後進行氧化脫甲矽烷基化得到了高純度(1H NMR分析)的氰醇11。未純化的氰醇11通過加熱在甲苯中用伯吉斯試劑(12)進行了有效脫水。在含水乙醇中在存在鉑催化劑1322的情況下進行脫水產物的熱解(未示出)得到了醯胺14。最後，霍夫曼重排[雙(三氟乙醯氧基)碘代苯]、完全脫保護以及通過快速柱色譜法純化單獨地得到了(-)-石杉鹼甲(1，經四項操作56-70％)及其烯烴異構體(未示出，11-14％)。合成的(-)-石杉鹼甲(1)在所有方面(1H NMR、13C NMR、IR、三個TLC溶劑體系、LC/MS保留時間、旋光度)均與真實樣品相同。已製備了高達1.6g批量的(-)-1。

迄今為止，通過上文描繪的路線已製備了超過3.5g的(-)-石杉鹼甲(1)。我們的合成以35-45％的總收率(效率是任何其他之前報導的對映選擇性路線的16倍)進行，並且只需要三次色譜純化。我們展望，這種化學技術將能可靠地供應合成的(-)-石杉鹼甲(1)，並將大大促進其在神經保護和抗神經變性應用中的臨床開發。

本領域的普通技術人員將會意識到，用在本發明方法中的各種反應物、試劑和反應可以許多方式加以變化而不影響如本文所述的效率和收率。

例如，由醯胺14生成(±)石杉鹼可通常根據Loudon,G.M.；Radhakrishna,A.S.；Almound,M.R.；Blodgett,J.K.；Boutin,R.H.J.Org.Chem.,1984,49,4272-4276；Zhang,L.；Kaufmann,G.S.；Pesti,J.A.；Yin,J.J.Org.Chem.,1997,62,6918-6920或Schmuck,C.；Geiger,L.Chem.Comm.2005,772-774中所述的方法使用雙(三氟乙醯氧基碘)苯(PIFA)通過改進的霍夫曼反應實現。乙醇、丙醇或水可在醯胺14的霍夫曼重排中代替甲醇。

使用伯吉斯試劑進行氰醇11的脫水可通過多種方式完成，例如通過使用K.C.Nicolaou,D.Y.-K.Chen,X.Huang,T.Ling,M.Bella,S.A.Snyder,"Chemistry and Biology of Diazonamide A:First Total Synthesis and Confirmation of the True Structure"J.Am.Chem.Soc.126,12888-12896(2004)中所述的技術。

如本文所述的烯化產物10向氰醇11的轉化可通過多種方式實現。例如，脫甲矽烷基化可通過與三氟化硼-乙酸絡合物或布朗斯臺德酸(諸如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸)在惰性溶劑(例如DCM)中反應而實現。當使用三氟化硼-乙酸絡合物時，烯化產物10可用過氧化氫和KHCO3氧化。當使用布朗斯臺德酸時，烯化產物10可用過氧化氫、KHCO3和KF氧化。可用於將甲矽烷基轉化成羥基的方法還在Fleming,I.(Chemtracts-Organic Chemistry 1996,9,1-64)和Jones,G.R.et al.(Tetrahedron,1996,52,7599-7662)中有所描述。

用於將環化產物9轉化成烯化產物10的Wittig烯化反應可通過多種方式加以改進，例如通過在諸如THF、乙醚或1,4-二噁烷的溶劑中使用諸如正丁基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰的鹼。參見Chem.Rev.1989,89,863；Modem Carbonyl Olefination 2004,1-17；Liebigs Ann.Chem.1997,1283。

在通過加成-烷基化產物7的去質子化生成的烯醇化物的氰化中，可用THF替換氰化反應中的甲苯。參見D.Kahne and D.B.Collum,Tetrahedron Lett.,5011(1981)，並且可用雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(LHMDS)替換二異丙基氨基鋰(LDA)。

在注釋16的參考文獻中所述的任何方法均可用於製備原料(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮1。

有關上述方法的進一步詳述在下文的示例性實驗章節中給出。

實驗章節

一般實驗程序。除非另外指明，否則所有反應均在裝有橡膠隔墊的單頸、火焰乾燥的圓底燒瓶中在正氬氣壓下進行。對空氣和水分敏感的液體通過注射器或不鏽鋼插管轉移，或在充滿氮氣的乾燥箱中進行處理(工作氧氣含量<1ppm)。通過在30-33℃下旋轉蒸發而濃縮有機溶液。如Still等人1所述採用購自Sorbent Technologies(Atlanta,GA)的矽膠(40-63μm粒度)進行了快速柱色譜法。使用浸漬了螢光指示劑(254nm)的矽膠(1.0mm，孔尺寸)預塗覆玻璃板進行分析型薄層色譜(TLC)。TLC板通過暴露於紫外光(UV)或/和浸入高錳酸鉀水溶液(KMnO4)然後在熱板上短暫加熱(120℃，10-15s)而觀察。

材料。除了以下例外，商業溶劑和試劑均按取得狀態使用。將苯、二氯甲烷、醚和甲苯根據Pangborn等人的方法進行了純化。2將四氫呋喃在即將使用前在氮氣氛圍下從鈉/二苯甲酮中蒸餾。將甲醇在即將使用前在氮氣氛圍下從甲醇鎂中蒸餾。將六甲基磷醯胺在氮氣下從氫化鈣中蒸餾並在氮氣下儲存。將分子篩通過在真空下加熱過夜而活化(200℃，200毫託)，儲存在重力烘箱(120℃)中，在即將使用前在真空(100毫託)下火焰乾燥。根據Fleming及其同事的程序製備了苯基二甲基甲矽烷基鋰的四氫呋喃溶液。3根據Lee及其同事的程序由(+)-胡薄荷酮製備了(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(5)。4根據Kelly及其同事的程序製備了3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(6)。5根據Dai和Fu的程序製備了雙(三叔丁基膦)鈀(0)。6根據Burgess及其同事的程序製備了N-(三乙基銨磺醯基)氨基甲酸甲酯(伯吉斯試劑，12)。7根據Ghaffar和Parkins的程序製備了氫化(羥基二甲基膦)[氫雙(羥基二甲基膦)]鉑(II)(13)。8對溴化乙基三苯基磷鎓在水中進行了重結晶，將所得的晶體在真空中在50℃乾燥了24h。

儀器。除非另外指明，否則質子核磁共振光譜(1H NMR)均在400或500MHz和24℃下記錄。化學位移在四甲基矽烷低場處以份每一百萬份(ppm，δ坐標)表示並參照NMR溶劑(CHCl3,δ7.26)中的殘餘氕。數據表示如下：化學位移，多重性(s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰和/或多重共振、br＝寬，app＝表觀)，積分，耦合常數(赫茲)和歸屬。除非另外指明，否則質子去耦合碳核磁共振光譜(13C NMR)均在100或125MHz和24℃下記錄。化學位移在四甲基矽烷低場處以份每一百萬份(ppm，δ坐標)表示並參照溶劑(CDCl3,δ77.0)的碳共振。除非另外指明，否則極化轉移光譜的無畸變增強[DEPT(135)]均在100或125MHz和24℃下記錄。將13C NMR和DEPT(135)數據合併，並表示如下：化學位移，碳類型[得自DEPT(135)實驗]。衰減全反射傅立葉變換紅外光譜(ATR-FTIR)使用參照聚苯乙烯標準品的Thermo Electron Corporation Nicolet 6700FTIR光譜儀獲得。數據表示如下：吸收頻率(cm-1)，吸收強度(s＝強，m＝中，w＝弱，br＝寬)。高解析度質譜(HRMS)數據使用配備雙重API/ESI高解析度質譜檢測器和光電二極體陣列檢測器的Waters UPLC/HRMS儀器獲得。除非另外指明，否則均將樣品在反相C18柱(1.7μm粒度，2.1×50mm)上以5％乙腈-含0.1％甲酸的水→95％乙腈-含0.1％甲酸的水的線性梯度經4分鐘，然後通過含0.1％甲酸的100％乙腈經1分鐘以600μL/分鐘的流速洗脫。旋光度在配備鈉(589nm,D)燈的Perkin Elmer旋光計上測量。旋光度數據表示如下：比旋光度([α]20n)，濃度(g/mL)和溶劑。

合成程序。9

步驟1：(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(5)的加成-烷基化(加成-烷基化產物7)：

在24℃下，將六甲基磷醯胺(11.4mL，65.4mmol，3.60當量)通過注射器逐滴加入到碘化亞銅(3.46g，18.2mmol，1.00當量)的四氫呋喃(36mL)攪拌懸浮液中。將所得的混合物冷卻到-78℃。將二甲基苯基甲矽烷基鋰的四氫呋喃溶液(0.46M，79.0mL，36.3mmol，2.00當量)通過注射器泵經30分鐘逐滴加入到冷的棕色懸浮液中。完成添加後，將混合物溫熱至0℃。將所得的溶液在0℃攪拌1h。然後將混合物冷卻到-78℃。通過注射器經5分鐘將(R)-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(5，2.00g，18.2mmol，1.00當量)逐滴加入。完成添加後，將反應混合物溫熱至-23℃。將溫熱的溶液在-23℃攪拌3h。然後將反應混合物冷卻到-78℃。將3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(6)的四氫呋喃溶液(0.50M，40.0mL，20.0mmol，1.10當量)通過插管經30分鐘逐滴加入到冷的反應混合物中。完成添加後，將反應混合物溫熱至-23℃。將溫熱的溶液在-23℃攪拌1h。然後將產物混合物經30分鐘溫熱至24℃。將溫熱的產物混合物通過硅藻土墊(長度/直徑＝3/9cm)洗脫。將硅藻土墊依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、乙酸乙酯(250mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和乙酸乙酯(250mL)洗滌。收集雙相濾液，轉移到分液漏鬥。分離所形成的層。將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)、蒸餾水(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌。將洗滌的有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液過濾，濃縮濾液。將所得的殘餘物通過快速柱色譜法純化(用5％乙酸乙酯-己烷洗脫)得到淺黃色粘稠油狀加成-烷基化產物7(7.37g,91％)。

Rf＝0.27(5％乙酸乙酯-己烷，KMnO4)。[α]20n＝-40.8(c 0.10,CHCl3)。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ7.55(d,1H,J＝8.5Hz,H1),7.45(dd,2H,J＝8.0,2.0Hz,H12),7.33-7.29(m,3H,H12),6.42(d,1H,J＝8.5Hz,H2),3.79(s-,3H,H3),3.22-3.12(m,2H,H4/H5),2.84(dd,1H,14.5,4.5Hz,H4),2.58-2.52(m,1H,H9),2.23-2.17(m,1H,H9),2.05-1.94(m,2H,H7/H8),1.82-1.75(m,1H,H8),1.15(t,1H,J＝6.5Hz,H6),1.00(d,3H,6.5Hz,H10),0.32(app s,6H,H11)。13C NMR(125MHz,CDCl3),δ214.8(C),162.2(C),154.7(C),142.4(CH),138.1(C),134.0(CH),129.3(CH),128.0(CH),112.2(C),110.1(CH),53.6(CH3),47.1(CH),40.3(CH2),37.3(CH2),34.3(CH),31.1(CH2),29.3(CH),23.9(CH3),-3.0(CH3),-3.6(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:2951(br),1709(s),1575(s),1459(s),1417(s),1295(m),1250(m),1111(m),1037(m),1014(m),820(s),734(m),701(m)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C22H29BrNO2Si計算值446.1146/448.1125；實測值446.1147/448.1124。

步驟2a-c：烯化產物10的合成：

步驟2a：加成-烷基化產物7的氰化(α-氰基酮8)：

在-78℃下，將六甲基二矽基胺基鋰的甲苯溶液(1.00M，49.7mL，49.7mmol，3.00當量)通過注射器泵經15分鐘逐滴加入到加成-烷基化產物7(7.37g，16.6mmol，1.00當量)的甲苯(170mL)攪拌溶液中。完成添加後，將反應混合物溫熱至0℃。將溫熱的溶液在0℃攪拌15分鐘。然後將混合物冷卻到-78℃。將對甲苯磺醯腈的甲苯溶液(1.00M，18.2mL，18.2mmol，1.10當量)通過注射器快速(95％轉化為氰基酮8((R)-α-氰基酮、(S)-α-氰基酮和β-羥基-α,β-不飽和腈異構體的混合物)。將如此獲得的產物直接用於下一步。

據發現α-氰基酮8對快速柱色譜法純化不穩定。因此，未嘗試進一步表徵。

步驟2b：α-氰基酮8的環化(三環9)：

向連接到塗覆有特氟龍的閥門的500mL圓底燒瓶中加入未純化的α-氰基酮8(16.6mmol，1.00當量，假設在前一步驟中為定量收率)。將殘餘物通過與苯(5.0mL)共沸蒸餾而乾燥。將容器密封，然後將密封的容器轉移到充滿氮氣的乾燥箱。將叔丁醇鈉(1.75g，18.2mmol，1.10當量)、雙(三叔丁基膦)鈀(0)(423mg，828μmol，0.05當量)和甲苯(170mL)按順序加入到燒瓶中。將容器密封，然後將密封的容器從乾燥箱中取出。將反應容器置於已預熱到110℃的油浴中。將反應混合物在110℃下攪拌並加熱12h。將反應容器從油浴中取出，讓產物混合物經30分鐘冷卻到24℃。將冷卻的產物混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋。將稀釋的混合物轉移到已裝有飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)的分液漏鬥中。分離所形成的層。將含水層用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合併有機層，將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液過濾，濃縮濾液得到淺黃色粘稠油狀未純化的環化產物9。1H NMR分析(400MHz,CDCl3)表明向環化產物9的轉化率>95％。將如此獲得的產物直接用於下一步。通過快速柱色譜法(用5％乙酸乙酯-己烷洗脫)得到了環化產物9的分析純樣品：

Rf＝0.23(5％乙酸乙酯-己烷，KMnO4)。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ7.64(d,1H,J＝9.0Hz,H1,7.51(dd,2H,J＝7.0,1.5Hz,H11),7.39-7.29(m,3H,H11),6.74(d,1H,J＝8.5Hz,H2),3.91(s,3H,H3),3.14(dd,1H,7＝18.0,4.5Hz,H4),2.95-2.92(m,1H,H5),2.82-2.77(m,2H,H4/H8),2.15(dd,1H,J＝13.5,10.0Hz,H8),1.85-1.78(m,1H,H7),1.32(dd,1H,J＝10.0,6.5Hz,H6),0.75(d,3H,J＝6.5Hz,H9),0.40(s,3H,H10),0.37(s,3H,H10)。13C NMR(125MHz,CDCl3),δ206.0(C),164.1(C),149.5(C),138.5(CH),136.9(C),134.1(CH),129.8(CH),128.3(CH),125.1(C),119.2(C),111.0(CH),53.9(CH3),52.4(CH2),49.9(C),44.9(CH),42.4(CH2),38.1(CH),28.2(CH),21.8(CH3),-3.4(CH3),-3.8(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:2955(br),2268(w),1736(s),1713(w),1599(m),1576(w),1476(s),1424(m),1321(m),1264(m),1130(m),1112(m),1028(m),824(s),737(w),704(m)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C23H27N2O2Si計算值391.1837；實測值391.1839。

步驟2c：環化產物9的烯化(烯烴10)：

在充滿氮氣的乾燥箱中，向500mL圓底燒瓶中依次加入溴化乙基三苯基磷鎓(7.38g，19.9mmol，1.20當量)和六甲基二矽基胺基鋰(3.33g，19.9mmol，1.20當量)。將燒瓶用橡膠隔墊密封，然後將密封的燒瓶從乾燥箱中取出。將醚(200mL)通過注射器加入到燒瓶中。將所得的橙色懸浮液在24℃攪拌1h。在此期間，固體溶解形成了澄清的橙色溶液。在單獨的燒瓶中，製備了未純化的環化產物9(16.6mmol，1.00當量，假設在前一步驟中為定量收率)的醚(1.5L)溶液。在24℃下，將橙色的葉立德溶液通過插管經10分鐘轉移到裝有環化產物9的燒瓶。將反應混合物在24℃攪拌12h。將產物混合物倒入已裝有蒸餾水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)的分液漏鬥中。分離所形成的層。將含水層用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合併有機層，將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液過濾，濃縮濾液。將所得的殘餘物通過快速柱色譜法純化(用5％乙酸乙酯-己烷洗脫)得到淺黃色粘稠油狀烯化產物10(4.74g，從7中71％，E/Z非對映體的5:1混合物)。

Rf＝0.20(5％乙酸乙酯-己烷，KMnO4)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)：E-烯烴(主要非對映體)，δ7.69(d,1H,J＝8.4Hz,H1),7.54-7.48(m,2H,H11),7.39-7.34(m,3H,H11),6.64(d,1H,J＝8.8Hz,H2),5.95(q,1H,J＝6.8Hz,H12),3.90(s,3H,H3),3.37-3.34(m,1H,H5),2.86(dd,1H,J＝17.6,4.8Hz,H4),2.60-2.55(m,1H,H4),2.50(dd,1H,J＝12.4,6.0Hz,H8),1.79-1.68(m,2H,H7/H8),1.72(d,3H,J＝6.8Hz,H13),0.77(dd,1H,J＝8.8,5.6Hz,H6),0.63(d,3H,J＝6.8Hz,H9),0.37(s,3H,H10),0.36(s,3H,H10)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ7.78(d,1H,J＝8.8Hz,H1),7.54-7.48(m,2H,H11),7.39-7.34(m,3H,H11),6.67(d,1H,J＝8.8Hz,H2),5.60(q,1H,J＝7.6Hz,H12),3.91(s,3H,H3),2.94(dd,1H,J＝17.6,4.8Hz,H4),2.75-2.70(m,1H,H5),2.62-2.46(m,2H,H4/H8,2.02(d,3H,J＝8Hz,H13),1.79-1.68(m,2H,H7/H8),0.67-0.60(m,1H,H6),0.62(d,3H,J＝6Hz,H9),0.36(s,3H,H10),0.33(s,3H,H10)。13C NMR(100MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)：E-烯烴(主要非對映體)，δ163.3(C),151.9(C),138.3(C),137.9(CH),134.2(C),134.0(CH),129.4(CH),128.1(CH),127.4(C),122.7(C),118.2(CH),109.5(CH),53.7(CH3),50.4(CH2),44.4(C),42.2(CH2),34.7(CH),30.7(C),27.7(CH),22.3(CH3),12.7(CH3),-2.9(CH3),-3.3(CH3)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ163.3(C),152.3(C),138.4(C),138.0(CH),134.0(CH),132.7(C),129.3(CH),128.0(CH),127.2(C),124.6(C),120,6(CH),109.6(CH),53.8(CH3),51.1(CH2),43.3(CH2),41.9(CH),39.7(C),34.7(CH),27.9(CH),22.0(CH3),12.8(CH3),-3.0(CH3),-3.5(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:2952(br),1598(m),1578(w),1476(s),1426(m),1320(m),1264(m),1112(w),1031(w),824(m),733(w),702(w)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C25H31N2OSi計算值403.2201；實測值403.2198。

通過NOE分析(500MHz,CDCl3)表明次要非對映體具有Z-構型。參見圖3。

步驟3a-d：烯化產物10向(-)-石杉鹼甲(1)的轉化：

步驟3a：烯化產物10的玉尾-弗萊明氧化(醇11)：

在0℃下，將三氟甲磺酸(2.29mL，26.0mmol，2.20當量)通過注射器經5分鐘逐滴加入到烯化產物10(4.74g，11.8mmol，1.0當量)的二氯甲烷(59mL)攪拌溶液中。將反應混合物經10分鐘溫熱至24℃。將反應混合物在24℃攪拌1h。減壓蒸發掉溶劑。將所得的殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(94mL)。然後按順序將碳酸鉀(4.89g，35.4mmol，3.00當量)和蒸餾水(47mL)加入。將所得的乳狀溶液在24℃下攪拌15分鐘。將四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1.0M，177mL，177mmol，15.0當量)加入，將所得的混合物在24℃攪拌1h。然後將過氧化氫的水溶液(35％，30.4mL，354mmol，30.0當量)快速加入，將所得的混合物溫熱至40℃。將反應混合物在40℃下攪拌並加熱12h。將產物混合物經10分鐘冷卻到24℃。將冷卻的產物混合物轉移到已裝有蒸餾水(300mL)和50％乙酸乙酯-己烷(v/v,500mL)的分液漏鬥中。分離所形成的層。將有機層依次用水(5×300mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×300mL)洗滌。將洗滌的有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液過濾，濃縮濾液得到淺黃色固體狀未純化的醇11(3.35g)。1H NMR分析(400MHz,CDCl3)表明向醇11的轉化率>95％。將如此獲得的產物直接用於下一步。

通過快速柱色譜法(用50％乙酸乙酯-己烷洗脫)得到了醇11的分析純樣品：

Rf＝0.30(50％乙酸乙酯-己烷，KMnO4)。1H NMR(500MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)；E-烯烴(主要非對映體)，δ7.69(d,1H,J＝8.5Hz,H1),6.64(d,1H,J＝8.5Hz,H2),6.12(q,1H,J＝6.5Hz,H10),3.89(s,3H,H3),3.54(dd,1H,J＝6.0,3.5Hz,H6),3.29-3.27(m,1H,H5),3.10(dd,1H,J＝18.5,6.5Hz,H4),2.99(d,1H,J＝17.5Hz,H4),2.59(dd,1H,J＝13.5,7.0Hz,H8),1.79(d,3H,J＝7.0Hz,H11),1.87-1.76(m,2H,H7/H8),0.71(d,3H,7.5Hz,H9)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ7.78(d,1H,J-8.5Hz,H1),6.67(d,1H,J＝8.5Hz,H2),5.65(q,1H,J＝7.5Hz,H10),3.90(s,3H,H3),3.43(dd,1H,J＝5.5,3.5Hz,H6),3.17(dd,1H,J＝18.0,7.0Hz,H4),2.94(d,1H,J＝18.0Hz,H4),2.70(dd,1H,J＝13.5,7.5Hz,H8),2.62-2.60(m,1H,H5),2.07(d,3H,J＝7.0Hz,H11),1.87-1.76(m,2H,H7/H8),0.68(d,3H,J＝7.5Hz,H9)。13C NMR(125MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)；E-烯烴(主要非對映體)，δ163.5(C),152.3(C),137.7(CH),131.5(C),126.4(C),122.0(C),120.4(CH),109.7(CH),78.4(CH),53.8(CH3),44.7(CH2),44.5(C),39.1(CH),37.9(CH2),34.2(CH),17.9(CH3),12.8(CH3)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ163.5(C),152.6(C),137.5(CH),129.8(C),126.0(C),122.8(CH),122.0(C),109.7(CH),77.9(CH),53.8(CH3),49.3(CH),45.5(CH2),44.5(C),37.9(CH2),34.2(CH),17.9(CH3),12.8(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:3431(br),2925(br),1598(m),1577(w),1476(s),1422(m),1323(m),1267(m),1033(m),828(w),658(w)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C17H21N2O2計算值285.1598；實測值285.1597。

步驟3b：玉尾-弗萊明氧化產物11的脫水(烯烴16)：

向連接到塗覆有特氟龍的閥門的100mL圓底燒瓶中依次加入未純化的玉尾-弗萊明氧化產物11(11.8mmol，1.00當量，假設在前一步驟中為定量收率)和N-(三乙基銨磺醯基)氨基甲酸甲酯12(3.09g，13.0mmol，1.10當量)。將苯(10mL)加入，然後將所得的溶液在24℃攪拌15分鐘。將溶液濃縮至幹，將所得的殘餘物溶於甲苯(59mL)。將反應容器密封，然後將密封的容器置於已預熱到110℃的油浴中。將反應混合物在110℃下攪拌並加熱12h。將產物混合物經30分鐘冷卻到24℃。將冷卻的產物混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，將稀釋的溶液轉移到已裝有飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)的分液漏鬥。分離所形成的層。將含水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。合併有機層，將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥後的溶液過濾，濃縮濾液得到了灰白色固體狀烯烴16(3.19g)。1H NMR分析(400MHz,CDCl3)表明向烯烴16的轉化率>95％。將如此獲得的產物直接用於下一步。通過快速柱色譜法(用10％乙酸乙酯-己烷洗脫)得到了烯烴16的分析純樣品：

Rf＝0.32(10％乙酸乙酯-己烷，KMnO4)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)：E-烯烴(主要非對映體)，δ7.70(d,1H,J＝8.8Hz,H1),6.63(d,1H,J＝8.8Hz,H2),5.95(q,1H,J＝6.8Hz,H9),5.48(m,1H,H6),3.89(s,3H,H3),3.62(m,1H,H5),2.98(dd,1H,J＝17.2,5.2Hz,H4),2.88-2.80(m,2H,H4/H7),2.38(d,1H,J＝16.8Hz,H7),1.76(d,3H,J＝6.8Hz,H10),1.55(s,3H,H8)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ7.78(d,1H,J＝8.4Hz,H1),6.66(d,1H,J＝8.4Hz,H2),5.65(q,1H,J＝7.2Hz,H9),5.46(d,1H,J＝4.8Hz,H6),3.89(s,3H,H3),3.10-2.77(m,4H,2x H4/H5/H7),2.38(d,1H,J＝16.8Hz,H7),2.06(d,3H,J＝7.6Hz,H10),1.54(s,3H,H8)。13C NMR(100MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)：E-烯烴(主要非對映體)，δ163.5(C),152.9(C),137.7(CH),132.3(C),130.7(C),125.2(CH),124.8(C),121.7(C),116.7(CH),109.2(CH),53.7(CH3),47.5(CH2),44.6(C),39.8(CH2),31.6(CH),22.6(CH3),12.7(CH3)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ163.5(C),153.2(C),137.7(CH),130.9(C),130.2(C),126.3(CH),124.6(C),121.7(C),119.0(CH),109.3(CH),53.7(CH3),48.3(CH2),42.1(CH),40.7(CH2),40.1(C),22.5(CH3),12.3(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:2934(br),1598(m),1576(w),1476(s),1421(m),1323(m),1268(m),1028(w),826(w)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C17H19N2O計算值267.1492；實測值267.1492。

步驟3c：腈16的水解(醯胺14)：

在24℃下，將氫化(羥基二甲基膦)[氫雙(羥基二甲基膦)]鉑(II)(13，101mg，240μmol，0.02當量)加入到未純化的腈16(11.8mmol，1.00當量，假設在前一步驟中為定量收率)的乙醇(6.6mL)和水(3.3mL)的溶液中。將所得的混合物置於已預熱到95℃的油浴中。將反應混合物在95℃下攪拌並加熱24h。將產物混合物經10分鐘冷卻到24℃。將冷卻的混合物濃縮至乾燥。將所得的殘餘物溶於二氯甲烷(15mL)和氯仿(15mL)，將所得的溶液經硫酸鈉墊過濾。將濾液濃縮得到了灰白色固體狀醯胺14(3.60g)。1H NMR分析(400MHz,CDCl3)表明向醯胺14的轉化率>95％。將如此獲得的產物直接用於下一步。通過快速柱色譜法(用50％乙酸乙酯-己烷洗脫)得到了醯胺14的分析純樣品：

Rf＝0.20(50％乙酸乙酯-己烷，KMnO4)。1H NMR(500MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)：E-烯烴(主要非對映體)，δ7.33(d,1H,J＝8.5Hz,H1),6.57(d,1H,J-8.5Hz,H2),5.62(br s,1H,H11),5.40(q,1H,J＝7.0Hz,H9),5.38-5.35(m,1H,H6),5.17(br s,1H,H11),3.90(s,3H,H3),3.60(m,1H,H5),3.09-3.01(m,2H,H4/H7),2.88(d,1H,J＝16.5Hz,H4),2.11(d,1H,J＝17.5Hz,H7),1.70(d,3H,J＝7.0Hz,H10),1.53(s,3H,H8)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ7.37(d,1H,J＝8.4Hz,H1),6.58(d,1H,J＝8.4Hz,H2),5.58(br s,1H,H11),5.54(q,1H,J＝16.5Hz,H9),5.38-5.35(m,1H,H6),5.30(br s,1H,H11),3.90(s,3H,H3),3.15-3.01(m,3H,H4/H5/H7),2.83(d,1H,J＝16.5Hz,H4),2.18(d,1H,J＝17.0Hz,H7),1.73(d,3H,J＝7.5Hz,H10),1.53(s,3H,H8)；13CNMR(125MHz，CDCl3，非對映體的5:1混合物)：E-烯烴(主要非對映體)，δ176.9(C),162.9(C),153.8(C),138.9(CH),138.1(C),133.7(C),128.5(C),124.1(CH),115.3(CH),108.9(CH),54.4(C),53.7(CH3),45.3(CH2),39.8(CH2),33.0(CH),23.0(CH3),13.0(CH3)；Z-烯烴(次要非對映體)，δ178.4(C),162.9(C),153.1(C),138.5(CH),137.1(C),133.6(C),128.3(C),125.9(CH),117.5(CH),109.2(CH),53.7(CH3),51.2(C),45.1(CH2),44.2(CH),39.7(CH2),23.0(CH3),13.0(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:HRMS-CI(m/z):3346(br),2926(br),1710(w),1664(s),1597(m),1576(w),1475(s),1422(m),1322(m),1267(w),1028(m),824(w)。[M+H]+C17H21N2O2計算值285.1598；實測值285.1601。

步驟3d：醯胺14轉化成(-)-石杉鹼甲(1)：

將[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(5.58g，13.0mmol，1.10當量)加入到未純化的醯胺14(11.8mmol，1.00當量，假設在前一步驟中為定量收率)的甲醇(240mL)攪拌溶液中。將所得的混合物加熱到回流(浴溫＝65℃)。將反應混合物在65℃下攪拌並加熱2h。將產物混合物經30分鐘冷卻到24℃。將冷卻的混合物濃縮至乾燥。將所得的殘餘物溶於氯仿(120mL)。將三甲基碘矽烷(8.40mL，59.0mmol，5.00當量)加入，將反應混合物加熱到回流(浴溫＝61℃)。將反應混合物在61℃下攪拌並加熱3h。然後將混合物經30分鐘冷卻到24℃。將甲醇(120mL)加入，將所得的混合物加熱至回流(浴溫＝65℃)。將反應混合物在65℃下攪拌並加熱12h。然後將產物混合物經30分鐘冷卻至24℃。將冷卻的產物混合物濃縮至乾燥。將所得的殘餘物溶於50％二氯甲烷-氯仿(v/v,200mL)。將所得的溶液轉移到已裝有1.0N硫酸水溶液(200mL)的分液漏鬥。分離所形成的層。然後將含水層用50％二氯甲烷-氯仿(v/v,2×200mL)萃取。合併有機層並丟棄。將含水層用飽和氫氧化銨水溶液鹼化(100mL，最終pH＝12-13)。將鹼化的含水層用50％二氯甲烷-氯仿(v/v,4×200mL)萃取。合併有機層，將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥的溶液過濾，濃縮濾液。將所得的殘餘物通過快速柱色譜法(用10％甲醇-乙酸乙酯洗脫)得到了(-)-石杉鹼甲(1，1.61g，56％，灰白色固體)和烯烴異構體(異石杉鹼甲，17，310mg，11％，灰白色固體)。

合成的(-)-石杉鹼甲(1)在所有方面[1H NMR、13C NMR、LC/MS保留時間、IR、TLC溶劑體系(10％甲醇-乙酸乙酯、5％甲醇-二氯甲烷、5％甲醇-二氯甲烷+1％氫氧化銨)和旋光度]均與真實樣品相同。

(-)-石杉鹼甲(1)：Rf＝0.15(10％甲醇-乙酸乙酯，KMnO4)。tR＝0.91。[α]20n-144(c 0.23,CHCl3)，文獻[α]20n＝-150(c 0.12,CHCl3)。101H NMR(500MHz,CDCl3),δ13.25(br s,1H,H3),7.88(d,1H,9.5Hz,H1,6.37(d,1H,J＝9.0Hz,H2),5.46(q,1H,J＝6.5Hz,H9),5.38(d,1H,J＝4.5Hz,H6),3.59-3.55(m,1H,H5),2.86(dd,1H,J＝17.0,5.0,H4),2.73(dd,1H,J＝16.5,1.0Hz,H4),2.12(app s,2H,H7),1.88(br s,2H,H11),1.64d,3H,J＝6.5Hz,H10),1.51(s,3H,H8).13C NMR(125MHz,CDCl3),δ165.5(C),143.3(C),142.4(C),140.3(CH),134.1(C),124.4(CH),122.8(C),117.1(CH),111.4(CH),54.4(C),49.2(CH2),35.4(CH2),33.0(CH),22.7(CH3),12.5(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:3355(br),1644(s),1608(s),1552(m),1452(m),1121(m),837(m)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C15H19N2O計算值243.1492；實測值243.1493。

異石杉鹼甲(17)：Rf＝0.15(5％甲醇-二氯甲烷+1％氫氧化銨，KMnO4)。[α]20n＝-121(c0.01,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ13.10(br s,1H,H3),7.86(d,1H,7＝9.6Hz,H1),6.42(d,1H,J＝9.6Hz,H2),5.41(q,1H,J＝7.2Hz,H9),5.37(br s,1H,H6),3.00-2.88(m,2H,H4/H5),2.70(d,1H,J＝16.0Hz,H4),2.40(d,1H,J＝16.8,H7),2.05(d,1H,H7),1.93(d,3H,J＝7.2Hz,H10),1.90(brs,2H,H11),1.53(s,3H,H8)。13C NMR(100MHz,CDCl3),δ165.5(C),143.4(C),140.2(C),140.0(CH),133.7(C),125.4(CH),123.0(C),117.3(CH),115.7(CH),56.6(C),49.8(CH2),44.0(CH),36.4(CH2),22.6(CH3),14.0(CH3)。IR(ATR-FTIR),cm-1:3380(br),2909(br),1653(s),1611(m),1551(m),1459(m),833(m),755(m),651(m)。HRMS-CI(m/z):[M+H]+C15H19N2O計算值243.1492；實測值243.1494。

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22.T.Ghaffar and A.W.Parkins,J.Mol.Catal.A:Chem.,2000,160,249.