2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其製備方法
2023-08-05 13:06:56 1
專利名稱：：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5_甲酸的三種新晶型a、n和ni)及其製備方法。
背景技術：
：2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸的通用名為非布索坦(Febuxostat)，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要用於高尿酸血症的治療。非布索坦有多種晶型，在中國專利CN1275126記載了非布索坦具有五種晶型A、B、C、D、G和一種無定形態，其中晶體A為亞穩態晶型，晶體B為水合物G減壓乾燥製得，晶體C通過溶劑介導的多晶型轉化而來，晶體D為甲醇化物，晶體G為水合物。在中國專利CN970547記載了非布索坦具有三種晶型H、I和J。在中國專利CN101139325記載了非布索坦具有兩種晶型I和II。本發明人在進行深入研究的情況下，發現了2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的三種新晶型，這些晶型為不含水和溶劑的結晶形態，晶型不同於CN1275126、CN970547和CN101139325公開的晶型中的任一種。
發明內容本發明的目的提供了3種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑_5_甲酸新的晶型。本發明的第一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸新的晶型，該晶型定名為I型，其X-射線粉末衍射圖特徵吸收峰反射角2e約為7.3，14.7，16.6，18.3，26.O，見圖1。本發明的第二種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸新的晶型，該晶型定名為II型，其X-射線粉末衍射圖特徵吸收峰反射角2e約為5.7，8.6，12.1，14.4，24.2,25.0,25.8，見圖3。本發明的第三種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為III型，其X-射線粉末衍射圖特徵吸收峰反射角2e約為5.6，7.8，11.5，12.6,20.4,20.9,25.8，見圖5。本發明中，2e值的測定使用CuKa光源，精度為±0.2°，因此，上述"X-射線粉末衍射圖特徵吸收峰反射角2e約為"中的"約"應定義為2e士o.2°，代表上述所取的2e值允許有一定合理的誤差範圍，其誤差範圍為±0.2°。本發明的另一目的是公開了2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型的製備方法。本發明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸晶型I的製備方法，其過程包括2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶於質量體積比(克/毫升)為1:5-1:50的冰乙酸溶劑中，加熱溶解，於15-5(TC下析晶，過濾，10(TC真空3乾燥6小時，得到晶型I。本發明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸晶型II的製備方法，其過程包括2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶於質量體積比(克/毫升)為i:25-1:150的二氯甲烷溶劑中，優選i:60的二氯甲烷溶劑，加熱回流溶解，常溫下析晶，為得到較高的收率，可以冷凍析晶，過濾，4(TC真空乾燥6小時，得到晶型II。本發明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸晶型III的製備方法，其過程包括2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶於質量體積比(克/毫升)為i:5-i:50的乙酸乙酯溶劑中，加熱溶解，趁熱加入i:5-i:50的正己烷溶劑，常溫下析晶。或者加入2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑(體積比i:i)，加熱溶解，常溫下析晶。過濾，80°C真空乾燥6小時，得到晶型111。圖1是本發明實施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的I晶型的x-射線衍射圖。圖2是本發明實施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸的I晶型的紅外光譜圖。圖3是本發明實施例22-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸的II晶型的x-射線衍射圖。圖4是本發明實施例22-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]_4_甲基噻唑_5_甲酸的11晶型的紅外光譜圖。圖5是本發明實施例32-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑_5_甲酸的III晶型的x-射線衍射圖。圖6是本發明實施例32-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4_甲基噻唑_5_甲酸的III晶型的紅外光譜圖。具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明並不限於下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。本領域的技術人員在權利要求的範圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬於本發明的範圍。實施例1、將0.4g非布索坦置於10ml燒瓶中，加入冰乙酸5ml，於IO(TC油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，於2(TC下析晶2小時，過濾，IO(TC真空乾燥6小時，得到結晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型I，見圖1和圖2。實施例2、將0.4g非布索坦置於50ml燒瓶中，加入二氯甲烷30ml，加熱回流至溶解，待原料完全溶解，於2(TC下析晶2小時，過濾，4(TC真空乾燥6小時，得到結晶性粉末。測定其X粉4末衍射圖和紅外光譜圖，據粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型II，見圖3和圖4。實施例3、將0.4g非布索坦置於50ml燒瓶中，加入乙酸乙酯10ml，於8(TC油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，於7(TC油浴加熱下滴加正己烷10ml，於2(TC下析晶2小時，過濾，8(TC真空乾燥6小時，得到結晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型111，見圖5和圖6。實施例4、穩定性考察分別取非布索坦的I、II和III晶體，每種晶體個分取適量置於編號為II、III和III1;12、112和1112、13、113和III3的表面皿中，分別做穩定性試驗(條件1:45001x士5001x光照，條件2:6(TC高溫，條件3:相對溼度75%高溼)，測定結果如下表所示表1強光照射穩定性考察tableseeoriginaldocumentpage5表260°C高溫穩定性考察tableseeoriginaldocumentpage5表3相對溼度75%高溼穩定性考察tableseeoriginaldocumentpage6權利要求一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型I，其特徵在於該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為7.3，14.7，16.6，18.3，26.0處有特徵吸收峰。2.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型II，其特徵在於該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角2e約為5.7，8.6，12.1，14.4，24.2，25.0，25.8處有特徵吸收峰。3.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III，其特徵在於該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角29約為5.6，7.8，11.5，12.6，20.4，20.9，25.8處有特徵吸收峰。4.一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III的製備方法，通過將所述化合物加熱溶解並重結晶的方法得到產品，其特徵在於使用冰乙酸為溶劑。5.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型II的製備方法，通過將所述化合物加熱溶解並重結晶的方法得到產品，其特徵在於使用二氯甲烷為溶劑。6.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型I的製備方法，通過將所述化合物加熱溶解並重結晶的方法得到產品，其特徵在於使用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑為溶劑。7.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，溶劑的用量為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍，加熱溶解，15-5(TC下析晶。8.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，溶劑的用量為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的25-150倍，優選60倍，加熱回流溶解，常溫下或冷凍下析晶。9.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，乙酸乙酯溶劑的用量為2-[3-氰基_4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍，加熱溶解，趁熱加入2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]_4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍的正己烷，常溫下析晶；或者加入2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑(體積比l:l)，加熱溶解，常溫下析晶。10.如權利要求1所述的晶型，其特徵在於紅外光譜在大約1694U297、1279和1241cm—1處有特徵吸收峰；如權利要求2所述的晶型，其特徵在於紅外光譜在大約1684和1296cm—1處有特徵吸收峰；如權利要求3所述的晶型，其特徵在於紅外光譜在大約1690和1294cm—1處有特徵吸收峰。全文摘要本發明公開了三種抗高尿酸血症藥物2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型及其製備方法。所述晶型的製備方法採用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑、二氯甲烷、冰乙酸等常用溶劑，製得的晶型沒有溶劑殘留，安全性較高。文檔編號C07D333/38GK101768150SQ200910160758公開日2010年7月7日申請日期2009年7月17日優先權日2009年7月17日發明者張勇申請人:北京利樂生製藥科技有限公司