即釋型口服用藥物組合物的製作方法

2023-08-05 17:21:51 1

專利名稱：即釋型口服用藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作糖尿病治療劑的即釋型口服用藥物組合物。
背景技術：
已知作為本發明藥物組合物的有效成分的下式 表示的苄基琥珀酸衍生物(化學名(2S)-2-苄基-3-(順-六氫-2-異二氫氮雜茚基羰基)丙酸)的鈣鹽或其水合物是一種具有顯著的降血糖作用、可用作糖尿病治療劑的化合物(日本特許公開公報1992年第356459號)。
現在在糖尿病治療中經常使用的格列本脲、格列齊特等磺醯脲類藥物(SU藥物)要顯示其效果，需要較長的時間，且作用持續數小時，因此，已被指出的一個問題是，其反而會引起低血糖症狀的危險性很大。例如，飯後服用足以充分抑制高血糖的量的SU藥物時，無法避免在兩餐之間引起低血糖的問題。然而，本發明的化合物由於其作用效果的持續時間短，因此，它有望成為一種僅糾正飯後的高血糖狀態而不會引起兩餐之間的低血糖症狀的高血糖症治療用藥。
要僅糾正飯後的高血糖狀態而不會引起兩餐之間的低血糖症狀，除了有效成分須及早從血中排洩出來之外，還要服用後能迅速被吸收。為此，在飯後的高血糖治療中，需要開發藥物組合物的崩解性和有效成分的溶出性優異的即釋型製劑。一般要求即釋型製劑在服用後通常20分鐘內釋放出約75％以上的藥物(藥物溶出性)(醫藥品的開發，第11卷，第65-77頁，廣川書店發行)，本發明的化合物難溶於水，在溶出性方面令人擔憂。因此，為了解決此問題，非常希望能及早開發出優異的即釋型製劑。

發明內容
本發明涉及含有作為有效成分的下式 表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。
本發明還涉及以至少含有二氧化矽為特徵、含有作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。
本發明還涉及以至少含有部分α化澱粉為特徵、含有作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。


圖1示出以上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物為有效成分的實施例1、2和參考例1中所述的各種片劑的溶出性，縱坐標為有效成分的溶出率(％)，橫坐標為試驗開始後的經過時間(分鐘)。
圖2示出以上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物為有效成分的實施例3-6和參考例2-9中所述的各種片劑的溶出性，縱坐標為有效成分的溶出率(％)，橫坐標為試驗開始後的經過時間(分鐘)。
具體實施例方式
本發明者為了得到含有作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物、可用作糖尿病治療劑的具有優異崩解性和溶出性的即釋型口服用藥物組合物，進行了深入的研究，結果發現，在藥物組合物中至少添加二氧化矽或部分α化澱粉，可提高藥物組合物的崩解性，且溶出性得以飛躍性改善，由此完成了本發明。
在以含有作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的口服用藥物組合物中添加羧甲基澱粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等常用崩解劑時，即使用一般認為崩解性良好的幹法(直接粉末壓縮法)製造片劑，仍完全得不到溶出性良好的製劑。所得製劑不僅溶出遲緩，而且，溶出率異常地低。但添加一般用作潤滑劑的二氧化矽，則令人驚異的是，所製得片劑顯示出極優異的溶出效率，例如，在使用日本藥典第1液的溶出試驗中，從試驗剛開始起，就觀察到快速溶出，最大溶出率也極高。
而且，即使用一般被認為在崩解性方面差的溼法(溼式顆粒壓縮法)製造片劑時，添加二氧化矽的片劑與添加羧甲基澱粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等常用崩解劑的片劑相比，顯示出令人驚異的顯著的溶出效率，例如，在使用日本藥典第1液的溶出試驗中，從試驗剛開始起，就觀察到快速溶出，最大溶出率也極高。此外，用溼法製造片劑時，添加羧甲基澱粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等常用崩解劑的片劑即使在經過相當長時間後，其溶出率依然低，溶出性出現顯著差異，無法令人滿意，而添加部分α化澱粉作為崩解劑、用溼法製得的片劑與添加二氧化矽時一樣，顯示出良好的溶出性。此外，添加羧甲醚纖維素作為崩解劑的製劑雖然顯示出與本發明的藥物組合物同樣高的溶出效率，但由於與作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽不相容，藥物組合物變成淡黃色，而且，有效成分分解，因此，其穩定性差，不符合要求。
即，本發明涉及以至少含有二氧化矽或部分α化澱粉為特徵、含有作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物，它具有卓越的崩解性和活性成分溶出性，且與上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽相容，長期保存性優異。
在本發明中，含有作為有效成分的上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽和其水合物可用文獻記載的方法或與其同樣的方法等製造(例如，日本特許公開公報1992年第356459號)。
對本發明中使用的二氧化矽無特別限定，例如，可以是輕質無水矽酸、水合二氧化矽等。對二氧化矽的摻入量無特別限定，但佔製劑總重量的0.5-5％即足夠。
可在本發明中使用的部分α化澱粉可以是各種α化度的澱粉，例如，可以是市售的商品名為PCS(註冊商標)的部分α化澱粉。對部分α化澱粉的摻入量無特別限定，但佔製劑總重量的5-20％即足夠。
本發明的口服用藥物組合物可採用各種劑型，代表性的劑型例如有顆粒劑、微粒劑、散劑、片劑、膠囊。
例如，顆粒劑、微粒劑和散劑可按常法製造。片劑可按常法，用顆粒或微粒製造，也可按常法，用幹法(直接粉末壓縮法)直接造粒而加以製造。膠囊可按常法，將顆粒、微粒或混合粉末直接充入膠囊中加以製造。
製造本發明的藥物組合物時，還可視需要，使用適合各製劑的添加劑，如賦形劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、塗層材料、增溼劑、著色劑、香料等。這些添加劑只要是製劑學上通常使用的物質，不會對上述式(I)表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的溶出性、相容性等產生不良影響即可，可以是任何物質。
賦形劑例如可以是結晶纖維素等纖維素或纖維素衍生物，玉米澱粉、小麥澱粉、環糊精等澱粉或澱粉衍生物，乳糖、D-甘露糖醇等糖或糖醇，乾燥氫氧化鋁凝膠、沉澱碳酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣等無機賦形劑。
粘合劑例如可以是羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、支鏈澱粉、羥丙基澱粉、聚乙烯醇、阿拉伯膠、瓊脂、明膠、黃蓍膠、聚乙二醇等。
表面活性劑例如可以是脂肪酸蔗糖酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、月桂基聚乙二醇等。
潤滑劑例如可以是硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉等。
助流劑例如可以是乾燥氫氧化鋁凝膠、矽酸鎂等。
塗層材料例如可以是羥丙基甲基纖維素2910、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙二醇6000、氧化鈦等。
增塑劑例如可以是檸檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇6000等。
本發明的藥物組合物非常穩定，即使在高溫高溼度的苛刻條件下放置1周，外觀也不變化，也未觀察到有效成分分解且未發現溶出率變化。
下面通過參考例、實施例和試驗例對本發明的內容作更詳細的說明，但本發明不限於這些內容。參考例1活性成分5.0mg結晶纖維素 27.5mg乳糖28.7mg玉米澱粉10.0mg低取代的羥丙基纖維素 3.0mg
硬脂酸鈣 0.8mg〔合計〕 75.0mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)75.0g與結晶纖維素412.5g、乳糖430.5g、玉米澱粉150.0g、低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學工業株式會社產品)45.0g和硬脂酸鈣12.0g混合後，用直徑6mm的圓面(5R)衝頭以約700kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例2活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米澱粉 24.0mg結晶纖維素 13.2mg羧甲醚纖維素 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計〕126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和羧甲醚纖維素(商品名NS-300(註冊商標)，五德藥品工業株式會社產品)0.8g混合後，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式乾燥器乾燥後過篩，製成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達到0.95％，然後用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例3活性成分22.0mg乳糖56.0mg玉米澱粉24.0mg結晶纖維素 13.2mg
羧甲基澱粉鈉8.0mg羥丙基纖維素2.4mg硬脂酸鈣1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和羧甲基澱粉鈉(商品名Primogel(註冊商標)，松谷化學工業株式會社產品)0.8g混合後，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式乾燥器乾燥後過篩，製成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達到0.95％，然後用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例4活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米澱粉 24.0mg結晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素8.0mg羥丙基纖維素2.4mg硬脂酸鈣1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學工業株式會社產品)0.8g混合後，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式乾燥器乾燥後過篩，製成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達到0.95％，然後用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例5活性成分22.0mg乳糖56.0mg玉米澱粉24.0mg結晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-22，信越化學工業株式會社產品)0.8g混合後，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式乾燥器乾燥後過篩，製成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達到0.95％，然後用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例6活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米澱粉 24.0mg結晶纖維素 13.2mg部分α化澱粉 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計〕126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和部分α化澱粉(商品名PCS，旭化成工業株式會社產品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合後，用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例7活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米澱粉 24.0mg結晶纖維素 13.2mg羧甲基澱粉鈉8.0mg羥丙基纖維素2.4mg硬脂酸鈣1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和羧甲基澱粉鈉(商品名Primogel(註冊商標)，松谷化學工業株式會社產品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合後，用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例8活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米澱粉 24.0mg結晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素8.0mg羥丙基纖維素2.4mg硬脂酸鈣1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學工業株式會社產品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合後，用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。參考例9活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米澱粉 24.0mg結晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素8.0mg羥丙基纖維素2.4mg硬脂酸鈣1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-22，信越化學工業株式會社產品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合後，用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。
硬脂酸鈣1.2mg〔合計〕 126.8mg將上述式(I)的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.47g、玉米澱粉2.4g、結晶纖維素1.32g、部分α化澱粉(商品名PCS，旭化成工業株式會社產品)0.8g和輕質無水矽酸(商品名Adsolider(註冊商標)101，Freund產業株式會社產品)0.13g混合後，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式乾燥器乾燥後過篩，製成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達到0.95％，然後用直徑7mm的圓面(9.5R)衝頭以500kg的壓力加壓成形，製得上述組成的片劑。
表1

試驗例4穩定性試驗將實施例3～4和參考例2的片劑在60℃、相對溼度80％的條件下放置1周後檢查片劑外觀、分解物的量和在日本藥典第1液中的溶出時間的變化。結果，含有羧甲醚纖維素的參考例2的片劑的外觀變成微黃色，顯示分解物增加，而使用部分α化澱粉的實施例3的片劑和使用輕質無水矽酸的實施例4的片劑則未檢測出任何變化，溶出時間也無變化，表明片劑非常穩定。
權利要求
1.即釋型口服用藥物組合物，含有作為有效成分的下式 表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物。
2.如權利要求1所述的即釋型口服用藥物組合物，含有作為有效成分的下式 表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物，其特徵在於，至少含有二氧化矽。
3.如權利要求1所述的即釋型口服用藥物組合物，含有作為有效成分的下式 表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物，其特徵在於，至少含有部分α化澱粉。
全文摘要
本發明涉及可用作糖尿病治療劑的含有作為有效成分的右式表示的苄基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。
文檔編號G06F17/30GK1352558SQ9981676
公開日2002年6月5日 申請日期1999年5月21日 優先權日1998年7月30日
發明者大內清久, 金子薰, 金田健 申請人:橘生藥品工業株式會社