一種1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶及其衍生物的製備方法與流程
2023-08-05 11:12:56 1
本發明涉及1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物及其製備方法。
背景技術：
由於氟原子的獨特性，引入有機分子中能給分子活性及其藥物學性質帶來戲劇性的改變，尤其是在開發具安全性，選擇性藥物分子方面有著明顯的優勢。因而吸引了越來越多的藥物學家和製藥公司加入含氟藥物研發的行列(KlausMüller,ChristophFaeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O』Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308；Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320；Kirk,K.L.,Org.ProcessRes.Dev.,2008,12,305；Isanbor,C.；O』Hagan,D.,J.FluorineChem.,2006,127,992；Krik,K.L,J.FluorineChem.,2006,127,992)。哌啶類結構是新藥研發中一類很重要的中間體。在許多藥物中都含有該類結構。而將氟原子及過氟基團引入哌啶分子則是新藥研發的一個新方向。結構式(IV)類化合物與沒有氟代的母體相比，跟5-HT1D和5-HT1D受體結合能力相當，但是其口服吸收程度要比母體提高很多(MoniqueB.vanNiel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104)。結構式(V)類化合物是T-型鈣離子通道拮抗劑，可用於治療或預防神經或精神疾病(BarrowJ.C.,LindsleyC.W.,ShipeW.D.,YangZ.；WO2007002361)。結構式(VI)和(VII)類化合物被發現有很強的抗老年痴呆症活性。結構式(VIII)類化合物據報導有抗癌作用(Fatheree,P.等，US2006135764；John,V.等，WO2003043987；Stanton,M.G.等,WO2008030391；Burger,M.等,WO2008106692)。在哌啶類化合物中，在4-位含氨甲基結構，3-位為單氟或二氟取代時，還沒有4-位還有烷基等取代基的化合物還未見報導，此合成是第一例在4-位既具有氨甲基取代又含有烷基等基團取代的化合物。此類化合物也是新藥研發中的重要中間體。
技術實現要素：
本發明的目的是提供1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物。為實現本發明的上述目的，本發明所採用的技術方案是：一種1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，其為如下結構式(1-A)的化合物：其中R1是氫、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R2是C1-C9烷基、芳基、苄基；R3是氫、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R4是氫、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R5是C1-C9烷基、芳基或苄基；R6是C1-C9烷基、芳基或苄基；上述各基團任選不被取代或被一個或多個選自由烷基、滷烷基、羥烷基、滷素、烷氧基或羥基組成的取代基取代。一種1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，其為如下結構式(1-B)的化合物：其中R1是氫、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R2是C1-C9烷基、芳基、苄基；R3是氫、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R4是氫、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R5CO或R6OCO；R5是C1-C9烷基、芳基或苄基；R6是C1-C9烷基、芳基或苄基；上述各基團任選不被取代或被一個或多個選自由烷基、滷烷基、羥烷基、滷素、烷氧基或羥基組成的取代基取代。本發明的另一個目的是提供上述1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的製備方法。一種如結構式(1-A)所示的1-R1-3,3-二氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的製備方法，包括以下步驟：1、式(2)所示化合物在鹼性條件下與滷代烴反應生成式(3)所示化合物；2、式(3)所示化合物在氟代試劑存在下，在-60℃至80℃下生成式(4-1)和式(4-2)所示化合物；3、式(4-1)所示化合物在還原劑存在下，在0℃至120℃反應生成式(6-1)所示化合物；4、式(6-1)所示化合物在氧化劑存在下，氧化生成式(7-1)所示化合物；5、式(7-1)所示化合物在鹼性試劑存在下，與鹽酸羥胺反應生成式(8-1)所示化合物；6、式(8-1)所示化合物在還原劑存在下，在0℃至80℃反應生成式(1-A)所示化合物；各式中的R1、R2、R3、R4與上述的R1、R2、R3、R4相同，R7是C1-C9烷基、芳基或苄基；具體反應式如下：優選地，所述步驟1中，反應在第一溶劑中進行，所述鹼性條件是通過添加鹼性試劑實現的。優選地，所述步驟1中的第一溶劑選自醚類、酯類、醇類或滷代烴類溶劑，所述鹼性試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、三乙胺或二異丙基乙基氨；所述滷代烴選自C1-C9烷基碘、C1-C9烷基氯、C1-C9烷基溴、官能團取代C1-C9烷基碘、官能團取代C1-C9烷基氯、官能團取代C1-C9烷基氯、苄基碘、苄基氯、苄基溴、取代苯基甲基碘、取代苯基甲基氯或取代苯基甲基溴；所述官能團選自氰基、酯基、烷氧基或滷素。優選地，所述步驟2中，反應在第二溶劑中進行。優選地，所述步驟2中，所述第二溶劑選自醚類、酯類或滷代烴類溶劑，所述氟試劑選自DAST(二乙胺基三氟化硫)、BAST(Deoxofluor，[雙(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)、SF4(四氟化硫)、PhSF3、FLUOLEAD(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫)，XtalFluor-E(二乙胺基三氟化硫氟硼酸鹽)或XtalFluor-M(MorpholinodifluorosulfiniumTetrafluoroborate,嗎啉基三氟化硫氟硼酸鹽)等。優選地，所述步驟3中，反應在第三溶劑中進行。優選地，所述步驟3中，所述第三溶劑選自醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋁鋰、二異丁基氫鋁或紅鋁。優選地，所述步驟4中，所述氧化劑選自二氧化錳、三氧化鉻、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martinperiodinane,1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮)或草醯氯二甲亞碸中的一種或兩者的混合或兩者以上的混合。優選地，所述步驟5中，反應在第四溶劑中進行；所述鹼性條件是通過添加鹼性試劑實現的。優選地，所述步驟5中，所述第四溶劑選自醚類、醇類、酯類、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述鹼性試劑選自有機鹼或無機鹼。所述有機鹼選自吡啶、帶取代基吡啶或三級胺。所述帶取代基吡啶選自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。所述三級胺選自三乙胺、N,N-二乙基異丙基胺、二異丙基乙基胺1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯或二環[2.2.2]-1,4-二氮雜辛烷等。所述無機鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等。優選地，所述步驟6中，反應在第五溶劑中進行。優選地，所述步驟6中，所述第五溶劑選自醚類、醇類、酯類、苯類或滷代烴類溶劑；所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、四氫化鋰鋁、二異丁基氫鋁、紅鋁或氫氣；當所述還原劑選自氫氣時，催化劑選自Pd/C或Pt/C。一種如結構式(1-B)所示的1-R1-3-氟-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物的製備方法，包括以下步驟：1、式(2)所示化合物在鹼性條件下與滷代烴反應生成式(3)所示化合物；2、式(3)所示化合物在氟代試劑存在下，在-60℃至80℃下生成式(4-1)和式(4-2)所示化合物；3、式(4-2)所示化合物在氫氣氣氛下，在催化劑存在下，在0℃至80℃反應生成式(6-2)所示化合物；4、式(6-2)所示化合物在氧化劑存在下，氧化生成式(7-1)所示化合物；5、式(7-2)所示化合物在鹼性試劑存在下，與鹽酸羥胺反應生成式(8-1)所示化合物；6、式(8-2)所示化合物在還原劑存在下，在0℃至80℃反應生成式(1-B)所示化合物；各式中的R1、R2、R3、R4與上述的R1、R2、R3、R4相同，R7是C1-C9烷基、芳基或苄基；具體反應式如下：優選地，所述步驟1中，反應在第一溶劑中進行，所述鹼性條件是通過添加鹼性試劑實現的。優選地，所述步驟1中，所述溶劑選自醚類、酯類、醇類或滷代烴類溶劑；所述鹼性試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、三乙胺或二異丙基乙基氨；所述滷代烴選自C1-C9烷基碘、C1-C9烷基氯、C1-C9烷基溴、官能團取代C1-C9烷基碘、官能團取代C1-C9烷基氯、官能團取代C1-C9烷基氯、苄基碘、苄基氯、苄基溴、取代苯基甲基碘、取代苯基甲基氯或取代苯基甲基溴；所述官能團選自氰基、酯基、烷氧基或滷素。優選地，所述步驟2中，優選地，所述步驟2中，反應在第二溶劑中進行。優選地，所述步驟2中，所述第二溶劑選自醚類、酯類或滷代烴類溶劑，所述氟試劑選自DAST(二乙胺基三氟化硫)、BAST(Deoxofluor，[雙(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)、SF4(四氟化硫)、PhSF3、FLUOLEAD(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫)、XtalFluor-E(二乙胺基三氟化硫氟硼酸鹽)或XtalFluor-M(MorpholinodifluorosulfiniumTetrafluoroborate,嗎啉基三氟化硫氟硼酸鹽)等。優選地，所述步驟3中，反應在第六溶劑中進行。優選地，所述步驟3中，所述第六溶劑選自四氫呋喃、醚類、醇類、甲苯或酯類，所述催化劑選自Pd/C或Pd(OH)2/C。優選地，所述步驟4中，所述還原劑選自硼氫化鈉，硼氫化鋰，四氫化鋰鋁，二異丁基氫鋁或紅鋁；所述氧化劑選自二氧化錳、三氧化鉻、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martinperiodinane,1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮)或草醯氯二甲亞碸中的一種或兩者的混合或兩者以上的混合。優選地，所述步驟5中，反應在第四溶劑中進行；所述鹼性條件是通過添加鹼性試劑實現的。優選地，所述步驟5中，所述第四溶劑選自醚類、醇類、酯類、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述鹼性試劑選自有機鹼或無機鹼。所述有機鹼選自吡啶、帶取代基吡啶或三級胺。所述帶取代基吡啶選自2,4,6-三甲基吡啶或4-N,N-二甲基-氨基吡啶。所述三級胺選自三乙胺、N,N-二乙基異丙基胺、二異丙基乙基胺1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯或二環[2.2.2]-1,4-二氮雜辛烷等。所述無機鹼選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等。優選地，所述步驟6中，反應在第五溶劑中進行。優選地，所述步驟6中，所述第五溶劑選自醚類、醇類、酯類、苯類或滷代烴類溶劑；所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、四氫化鋰鋁、二異丁基氫鋁、紅鋁或氫氣；當所述還原劑選自氫氣時，催化劑選自Pd/C或Pt/C。本發明是以N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶為起始原料合成1-R1-3,3-二氟(或3-氟)-4-R2-4-氨甲基哌啶衍生物，合成此類化合物所涉及到的反應條件相對溫和，收率較高。具體實施方式本發明提供了製備式(1-A)和式(1-B)所示的化合物的過程。在此描述本發明的化合物的製備過程。貫穿這種過程的以下描述中應該可以理解，在合適時，將在各種反應物和中間體上，以有機合成領域的技術人員可以容易理解的方式增加合適的保護基，隨後移除。例如「有機合成中的保護基團」,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中描述了使用這種保護基的常規步驟以及合適的保護基的例子。也可以理解，通過化學操控從一種基團或取代基轉換為另一種基團或取代基可以在向終產物的合成路徑中的任何中間體或終產物上進行，其中轉換的可能類型只由通往狀態的過程中的分子或轉換中使用的試劑攜帶的功能的內在不相容性來限制。有機合成領域的技術人員可以容易理解這種內在不相容性，以及通過適當的順序進行合適的轉換和合成步驟來克服它們的方法。下文給出了轉換的例子，可以理解，所描述的轉換不僅局限於例示轉換中的通用基團或取代基。「ComprehensiveOrganicTransformations–AGuidetoFunctionalGroupPreparations」R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)給出了其它合適轉化的參考和說明。有機化學教科書，例如「AdvancedOrganicChemistry」,March,4thed.McGrawHill(1992)或「OrganicSynthesis」,Smith,McGrawHill,(1994)描述了其它合適反應的參考和說明。中間體和終產物的純化方法包括例如在柱或轉板上的正相或反相色譜、重結晶、蒸餾以及液-液或固-液萃取，這些方法都是本領域技術人員容易理解的。除非有不同的解釋，取代基和基團的定義和式(1-A)和(1-B)中一樣。除非另有說明，術語「室溫」和「環境溫度」表示在16℃到25℃之間的溫度。以下結合具體實施例，當R1是叔丁氧羰基，R2是甲基，R3和R4是氫，R7是乙基，進一步闡明本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。比例和百分比基於重量，除非特別說明。實施例1:製備N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(10)N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶(9)(409g，1.5mol，1.0eq)，無水碳酸鉀(450g，3.0mol,2eq)加入3.0升乾燥的丙酮中，氮氣保護下，反應液加熱至42℃滴加碘甲烷(429g，3.0mol,2.0eq)溶於1.0升丙酮的溶液，滴完後在45℃下反應過夜，冷卻後，用硅藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物中加入水300毫升水，並用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合併有機相，分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋幹，得粗品N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(10)400g，產率：93％，直接進行下步操作。式(10)所示化合物：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝4.20～4.14(br,3H),3.99～3.25(br,4H)，2.55(m,1H)，1.43(s,9H),1.34(s,3H),1.30～1.23(t,3H).MS-ESI:理論值(M)：285；實際值：308(M+Na+)。實施例2:製備N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氫吡啶(12)N-叔丁氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(10)(400g，1.40mol,1.0eq)，氮氣保護下冷卻至-10℃，加入二乙胺基三氟化硫(200mL，1.3eq)後，自然升至室溫攪拌過夜。反應液再一次冷卻至-10℃，緩慢倒入1.0升的碳酸鉀飽和水溶液中，水溶液用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，萃取液合併後分別用水，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋幹。殘餘物用柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)純化。分別得到N-Boc-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)280g，產率：65.1％；N-Boc-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氫吡啶(12)56g，產率：13.9％。N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝4.29～4.19(m,2H),3.97～3.95(br,1H)，3.80～3.70(br,2H),3.17(br,1H),2.09～2.03(br,1H),1.77～1.71(br,1H),1.49(s,9H),1.38(s,3H),1.32～1.26(m,3H)。MS-ESI:理論值(M)：307；實際值：330(M+Na+)。N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氫吡啶(12)：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝7.02～6.83(m,1H),4.23～4.11(br,2H),3.85～3.26(br,2H)，2.34～2.31(m,1H),1.72～1.69(br,1H),1.49(s,9H),1.44(s,3H),1.32～1.24(m,3H).。MS-ESI:理論值(M)：287；實際值：310(M+Na+)。實施例3:製備N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-B)N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基-5,6-二氫吡啶(12)(17.0g,0.06mol)溶於300毫升乙酸乙酯中，加入10％Pd/C(1.4g)，室溫一大氣壓氫氣壓力下氫化過夜，硅藻土過濾旋幹得N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-B)16.5g，產率：96％。式(11-B)所示化合物：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝4.73～4.62(dd,1H),4.26～4.17(m,3H)，4.02～4.01(br,1H),3.31～2.29(m,2H),2.26～2.18(m,1H),1.62～1.55(br,1H),1.43(s,9H),1.33(m,6H).MS-ESI:理論值(M)：289；實際值：312(M+Na+)。實施例4:製備N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-B)N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-A)(2.2g，0.007mol，1.0eq)溶於15毫升乾燥的四氫呋喃中，混合液冷卻至0℃，分批加入四氫鋁鋰(0.3g，0.008mol,1.1eq)。加完後，自然升至室溫攪拌1小時。隨後滴加飽和硫酸鈉水溶液(0.5毫升)，室溫攪拌0.5小時後過濾旋幹，殘餘物中加入5毫升水，並用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有機層合併後用水、飽和食鹽洗滌，無水硫酸鈉乾燥過濾旋幹，得N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-A)1.67g，產率：90％。N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-A)：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝3.88～3.65(m,4H),3.49～3.45(br,1H),3.28～3.31(m,1H),1.89～1.78(m,1H),1.49(s,9H),1.16(s,3H).。MS-ESI:理論值(M)：265；實際值：288(M+Na+)。N-叔丁氧羰基-3-氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-B)：反應操作同上，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-乙氧羰基-4-甲基哌啶(11-B)為原料，產率：84％。1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝4.59～4.09(m,3H),3.59～3.56(dd,1H)，3.33～3.29(br,1H),3.03～2.92(m,1H),2.20(br,1H),1.72～1.60(br,1H),1.37(s,9H),0.97(s,3H).。MS-ESI:理論值(M)：247；實際值：270(M+Na+)。實施例5:製備N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-B)草醯氯(10ml，0.11mol，1.5eq)溶於200毫升二氯甲烷中，N2保護下，乾冰冷卻至-60℃下滴加二甲基亞碸(16ml，0.23mol，3eq)。加完後繼續低溫攪拌30分鐘，N-叔丁氧羰基-3-氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-B)(20.0g，0.075mol，1.0eq)溶於50毫升的二氯甲烷溶液滴加入-50℃以下的反應液中，滴完後繼續在此溫度下攪拌30分鐘，在此溫度下滴加入三乙胺(65ml，6.0eq)。完畢繼續在此溫度下攪拌30分鐘，將反應液倒入300毫升的冰水中，稀鹽酸調PH值至6，分液，水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥旋幹得N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-B)15.6g，產率：79％，直接進行下一步操作。N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-B)：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝9.59(s,1H),4.59～4.44(dd,1H),3.87～3.77(br,1H),3.65～3.64(br,1H),3.49～3.35(m,1H),3.19～3.16(br,1H),2.12～2.05(br,1H),1.46(s,9H),1.11(s,3H).MS-ESI:理論值(M)：245；實際值：300(M+Na++MeOH)。N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-A)：反應操作同上，以N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-羥甲基-4-甲基哌啶(13-A)為原料，產率：83％，直接作為下一步的原料。實施例6:製備N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-B)N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-A)(10.5g，0.04mol，1.0eq)溶於100毫升乙醇中，加入鹽酸羥胺(5.7g，0.08mol，2.0eq)，水10毫升，醋酸鉀(8.2g，0.08mol，2.0eq)。反應混合物加熱至50℃攪拌1小時，反應液直接旋幹，殘餘物加入25毫升水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋幹，柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)純化，得N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-A)7.8g，產率：71％，直接作為下一步的原料。N-叔丁氧羰基-3-氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-B)：反應操作同上，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-甲醯基-4-甲基哌啶(14-B)為原料，產率：79％，直接作為下一步的原料。實施例7:製備N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-A)和N-叔丁氧羰基-3-氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-B)N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-A)(10.0g，0.036mol，1.0eq)溶於250毫升乙醇中，加入10毫升醋酸，10％Pd/C(1.5g)，在一大氣壓氫氣壓力下加熱至50℃氫化反應24小時。反應液硅藻土過濾旋幹，殘餘物中加入水30毫升，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用水、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾旋幹柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1到8/1)提純得N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-A)5.2g，產率：55％。N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-A)：1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝3.75～3.71(m,2H),3.49～3.42(m,1H)，3.28～3.19(m,1H),2.95～2.91(dd,H),2.75～2.70(dd,1H),1.75～1.67(m,2H),1.45(s,9H),1.16～1.11(m,5H).MS-ESI:理論值(M)：264；實際值：287(M+Na+)。N-叔丁氧羰基-3-氟-4-氨甲基-4-甲基哌啶(16-B)：反應操作同上，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-肟甲基-4-甲基哌啶(15-B)為原料，產率：67％。1HNMR(300MHzCDCl3)δppm＝4.46～4.31(dd,1H),4.18～4.11(br,1H)，3.96(br,1H),3.23～2.97(m,2H),2.83～2.79(dd,1H),2.54～2.50(dd,1H),1.75～1.66(m,2H),1.46(s,9H),1.29～1.16(m,2H),0.99(s,3H).MS-ESI:理論值(M)：246；實際值：191(M-55),269(M+Na+)。