一種3‑醛基苯甲酸酯的製備方法與流程
2023-07-25 00:11:01 1
本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種3-醛基苯甲酸酯的製備方法。
背景技術：
ccr5作為g蛋白偶聯因子超家族(gpcr)成員的細胞膜蛋白，是hiv-1入侵機體細胞的主要輔助受體之一。以ccr5為靶點的hiv-1受體拮抗劑越來越受關注，而在合成相關的受體拮抗劑時，需要大量的重要中間體3-醛基苯甲酸酯，現有常用的3-醛基苯甲酸酯合成方法主要路徑為：
方法1是從間苯二甲酸酯為原料，經過兩步合成目標化合物，其中經過一個羥甲基中間體過程。
方法2是間二羥甲基苯氧化法，該法是將間二羥甲基苯經過較複雜的氧化過程，製成間羧基苯甲醛，然後再酯化，得到目標物。
方法3是間苯二甲酸還原法，用較強的還原劑，將二羧基底物還原成為間羥甲基苯甲酸，在經過兩步製備成目標化合物。
方法1與本發明的方法比較，主要表現在步驟相對較長，且需要經過一個分離提純羥甲基中間體的製備過程。方法2和方法3與本發明比較，分別存在選擇性氧化羥甲基或選擇性還原羧基的技術難題，同時，這兩種方法製備操作更加複雜，收率低，製造成本高。
技術實現要素：
為克服上述方法的局限性，本發明的發明人提供了一種3-醛基苯甲酸酯的新的製備方法，該方法是根據還原劑與溶劑及絡合劑，形成的特殊還原體系，對酯基進行區域選擇性還原為醛基的原理設計而成，其中以間苯二酸酯為原料，在合適的條件下與專用還原劑反應得到3－醛基苯甲酸酯，本發明的製備方法採用了有效匹配的複合試劑，成功的得到了單一酯基被還原成醛基的產物，反應可一步完成。
本發明所述的製備方法，具體技術方案如下：
以間苯二甲酸酯為起始原料，在低溫、溶劑b、助劑c的條件下與還原劑a反應得到3－醛基苯甲酸酯，其合成路線如下：
其中間苯二甲酸酯中的r為甲基或乙基或丙基或丁基；
所述的a為還原劑，選自二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或其組合物；
所述的b選自甲苯，二甲苯，四氫呋喃，乙醚中的一種或多種；
所述的c為edta-2na；
上述反應的溫度區間為-80-0℃；
所述的反應時間為2-10小時；
優選的，其中所述的還原劑a選自二異丁基氫化鋁；所述的b選自四氫呋喃；所述反應溫度為-65℃--45℃。
當選擇上述物質反應時，間苯二甲酸酯與二異丁基氫化鋁摩爾比為1：2-10，間苯二甲酸酯與四氫呋喃質量比為1：5-10；
進一步的優選為間苯二甲酸酯與二異丁基氫化鋁摩爾比為1：2-7，間苯二甲酸酯與四氫呋喃質量比為1：5-9；
更為精確的優選為：間苯二甲酸酯與二異丁基氫化鋁摩爾比為1：2-5，間苯二甲酸酯與四氫呋喃質量比為1：5-7。
本發明的發明人發現，利用還原劑的空間位阻、與絡合劑和反應底物的有效匹配，可以有效的實現選擇性的將單一酯基被還原成醛基，配合上述條件對試劑的選擇以及試劑用量和反應條件的調整，可以區域選擇性地到了目標物，經過大量實驗發現，採用上述方式反應後二酯基被同時還原成二醛基的副產物不到5％，大大超過現有技術的預期，特別是在上述優選反應物和對應反應條件的基礎上，可以達到更好的效果，所選擇的還原劑a均具有較高的空間位阻；b為非質子溶劑，而c則為絡合劑。
與現有技術相比，本發明具有以下明顯優勢：a)採用間苯二甲酸酯作為反應底物，可直接得到目標產物，b)現有技術主要是通過間羥甲基氧化得到目標物，製備路線比本發明的方法增加50％以上的工作量，同時反應中需要還原，氧化兩種方法，而我們的路線只需要一步還原法即可完成，減少了工作量和縮減了反應時間；c)正是由於採用了一步還原法而不用氧化法，減少了對環境的可能汙染；因此製造成本明顯降低，增加了產品的市場競爭力，同時具有更好的環境效益。
綜上所述，本發明所提供的這種3-醛基苯甲酸酯的製備方法工藝簡單，採用了複合試劑的有效匹配，成功地得到了單一酯基被還原成醛基的產物，反應可一步完成，條件相對溫和，安全環保，適用於工業生產。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明做進一步說明，所述僅為本發明的若干個具體實施形式，對於本領域普通技術人員來說，還可以作出許多變形與改進。所有未超出權利要求所述的變形或改進均應視為本發明的範圍。
下述實施例中所採用的酒石酸鉀鈉飽和溶液和飽和氯化銨水溶液用於分相，其可以破壞過量的二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，使兩相更易分層，達到純化分離的目的。
實施例1：
在反應燒瓶中加入四氫呋喃100ml，接著向裡面加入間苯二甲酸二甲酯20.02g(102.99mmol)和edta-2na0.50g，通入氮氣，丙酮乾冰降溫至-45℃，控制溫度不超過-45℃，滴加257ml1.0m二異丁基氫化鋁甲苯溶液，滴加完畢後保溫反應2h，控溫不超過0℃滴加250ml酒石酸鉀鈉飽和溶液，過濾，分液，60-70℃甲苯相減壓濃縮，濃縮至原體積的5％，有大量固體析出，過濾，50℃乾燥得間醛基苯甲酸甲酯14.20g，收率84.02％，純度98.92％。
實施例2：
在反應瓶中加入甲苯120ml，接著向裡面加入間苯二甲酸二丙酯20.00g(79.9mmol)和edta-2na0.50g，通入氮氣，乾冰丙酮降溫至-65℃，不超過-50℃開始滴加68.5ml3.5m雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉甲苯溶液，滴加完畢後，控溫不超過0℃滴加120ml飽和氯化銨水溶液，過濾，分出有機相，水相用甲苯50ml*2萃取，合併有機相你，飽和食鹽水50ml*3洗滌，無水硫酸鎂乾燥，60-70℃甲苯相減壓濃縮，濃縮至原體積的5％，有大量固體析出，過濾，50℃乾燥得間醛基苯甲酸丙酯13.20g，收率80.00％。純度99.21％。
實施例3：
在反應瓶中加入四氫呋喃120ml，接著向裡面加入間苯二甲酸二丙酯20.00g(79.9mmol)和edta-2na0.50g，通入氮氣，乾冰丙酮降溫至-65℃，不超過-50℃開始滴加176ml3.5m雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉甲苯溶液，滴加完畢後，控溫不超過0℃滴加120ml飽和氯化銨水溶液，過濾，分出有機相，水相用甲苯50ml*2萃取，合併有機相你，飽和食鹽水50ml*3洗滌，無水硫酸鎂乾燥，60-70℃甲苯相減壓濃縮，濃縮至原體積的5％，有大量固體析出，過濾，50℃乾燥得間醛基苯甲酸丙酯12.60g，收率76.36％。純度99.02％。