一種含有長春西汀的小容量注射液組合物及其製備方法
2023-07-20 01:38:31 2
專利名稱：一種含有長春西汀的小容量注射液組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種含有長春西汀的小容量注射液組合物及其製備方法。
背景技術：
長春西汀屬於心腦血管藥物。長春西汀注射液的臨床應用範圍廣。臨床常用於 (1)腦外傷及腦部術後腦功能的恢復。( 各種急慢性缺血性腦血管疾病。( 短暫性一次性腦供血不足。(4)各種腦中風(梗塞與出血性)的恢復性治療。( 各種腦炎後遺症， 癲癇發作。(6)各種類型的認知障礙，老年性血管性痴呆。(7)冠心病、動脈硬化及血液粘稠度異常。(8)其他循環障礙性疾病(如眼科、兒科、ICU、糖尿病)。(9)腦循環障礙引發的感情和意識疾患如焦慮、抑鬱、記憶力減退等。長春西汀小容量注射液不可肌肉注射，稀釋後用於靜脈注射。醫藥界人士都知道，用於靜脈注射的注射液，注射液中應儘可能地減少輔料的種類及用量，因為輔料進入靜脈會增加患者的用藥風險。但是，目前國內已上市的長春西汀小容量注射液，含有山梨醇苯甲醇、酒石酸、焦亞硫酸鈉、維生素C等眾多輔料，上述輔料中維生素C為抗氧劑、助溶劑，焦亞硫酸鈉為抗氧劑；山梨醇為滲透壓調節劑、物理穩定劑，苯甲醇為局部止痛劑、有抗菌防腐作用，酒石酸 PH值調節劑、助溶劑。如何儘可能地減少長春西汀小容量注射液輔料的種類及用量，是我們急待解決的課題。
發明內容
本發明的目的就是儘可能地減少長春西汀小容量注射液輔料的種類及用量。以增加患者用藥的安全性。我們選擇酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽作為長春西汀小容量注射液的輔料，酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽包括賴氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸，這些酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽有一個共同的特點
(1)具有酸性。長春西汀為白色或微黃色結晶性粉末，幾乎不溶於水，但在酸性條件下溶解，因此酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽可作為助溶劑。(2)具有抗氧性。長春西汀不穩定，易氧化，水解，因此酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽可作為抗氧劑使長春西汀小容量注射液穩定。(3)有益於人體。這些酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽是人體必需的胺基酸，對人體是有益的。本發明用酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽取代已上市長春西汀小容量注射液配方中維生素C、焦亞硫酸鈉、酒石酸。我們還發現在製備長春西汀小容量注射液的配液、精濾工藝中，增加通二氧化碳保護的工藝，對長春西汀小容量注射液的穩定性更好，其效果優於不通氣體或者通氮氣，見表1。本發明為一種含有長春西汀的小容量注射液，其組成為長春西汀、酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽、山梨醇、苯甲醇、注射用水。酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽包括賴氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸。長春西汀與酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽的配料比為1: 1-3W/W較好。我們發現按本發明製備長春西汀的小容量注射液，長期穩定性考察，注射液是穩定的，按本發明製備長春西汀的小容量注射液在溶血性方面要優於上市配方製備的長春西汀注射液。因此，比上市配方製備的長春西汀注射液更安全。本發明的一種含有長春西汀的小容量注射液小容量注射液，其製備方法如下
(1)配液取應配液體積10%的70-80°C注射用水，通二氧化碳保護下，加入酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽，攪拌溶解後，再按配方量的105%加入主藥長春西汀攪拌至溶液澄清，加山梨醇、苯甲醇，加入活性炭IOg攪拌10分鐘，靜置20分鐘，過濾，脫炭，本工藝過程中一直連續通二氧化碳，二氧化碳連續從溶液中鼓泡逸出；
補加注射用水至全量，通二氧化碳保護下，攪勻，測PH值，pH值應為3. 0-4. 0，如pH值偏高或者偏低，應用鹽酸或碳酸氫鈉液調整至PH值3. 0-4. 0，本工藝過程中一直連續通二氧化碳，二氧化碳連續從溶液中鼓泡逸出；
(2)精濾分別用0.45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾後通二氧化碳至飽和；
(3)灌封調整灌裝機的刻度後，充氮灌裝熔封；
(4)121°C、滅菌15分鐘，，檢漏，包裝。一 .穩定性試驗1 考察製備長春西汀的小容量注射液工藝中通二氧化碳對藥液穩定性的影響
A是按本發明實施例1製備長春西汀小容量注射液，
B是按本發明實施例1製備長春西汀小容量注射液，但配液、精濾工藝中，改為通氮氣， C是按本發明實施例1製備長春西汀小容量注射液，但配液、精濾工藝中，不通氣體， 用本公司生產的長春西汀原料藥，批號100201 (有關物質0.027%)分別按照A B C工藝製備得到a b c三個長春西汀的小容量注射液，比較a b c在灌封后、滅菌後的有關物質變化，見表1 表1
樣品原料藥有關物質灌封后有關物質滅菌後有關物質a0. 027%0. 028%0. 031%b0. 027%0. 035%0. 045%C0. 027%0. 045%0. 062%
結論從表1可以看出製備長春西汀的小容量注射液，通二氧化碳使得注射液在灌封后、滅菌後增加量遠小於通氮氣，不通氣體。因此，配液、精濾工藝中，增加通二氧化碳保護的工藝，對長春西汀小容量注射液的穩定性更好。 二 .穩定性試驗2 按本發明實施例1製備長春西汀的小容量注射液，進行長期穩定性，結果見表2:
表2 長春西汀注射液規格2ml IOmg
權利要求
1.一種含有長春西汀的小容量注射液，其組成為長春西汀，酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽、山梨醇、苯甲醇、注射用水，酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽選自賴氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸；長春西汀與酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽的配料比為1:1-3 W/W。
2.一種含有長春西汀的小容量注射液，其組成為長春西汀5g鹽酸半胱氨酸IOg山梨醇80g苯甲醇IOg注射用水加到1000ml。
3.一種含有長春西汀的小容量注射液，其組成為長春西汀IOg鹽酸精氨酸IOg山梨醇80 g苯甲醇IOg注射用水加到1000ml。
4.一種含有長春西汀的小容量注射液，其組成為長春西汀6g賴氨酸18g山梨醇80 g苯甲醇IOg注射用水加到1000ml。
5.一種根據權利要求1-4任一項所述的小容量注射液的製備方法如下(1)配液取應配液體積10%的70-80°C注射用水，通二氧化碳保護下，加入酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽，攪拌溶解後，再按配方量的105%加入主藥長春西汀攪拌至溶液澄清，加山梨醇、苯甲醇，加入活性炭IOg攪拌10分鐘，靜置20分鐘，過濾，脫炭，本工藝過程中一直連續通二氧化碳，二氧化碳連續從溶液中鼓泡逸出；補加注射用水至全量，通二氧化碳保護下，攪勻，測PH值，pH值應為3. 0-4. 0，如pH值偏高或者偏低，應用鹽酸或碳酸氫鈉液調整至PH值3. 0-4. 0，本工藝過程中一直連續通二氧化碳，二氧化碳連續從溶液中鼓泡逸出；(2)精濾分別用0.45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾後通二氧化碳至飽和；(3)灌封調整灌裝機的刻度後，充氮灌裝熔封；(4)121°C、滅菌15分鐘，檢漏，包裝。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種含有長春西汀的小容量注射液組合物及其製備方法，其注射液組成為長春西汀，酸性胺基酸或酸性胺基酸鹽、山梨醇、苯甲醇、注射用水。本發明儘可能地減少了長春西汀小容量注射液輔料的種類及用量，增加了該品靜脈注射的安全性，同時，本發明工藝中，增加在配液、精濾過程中通二氧化碳保護的工藝，對長春西汀小容量注射液的穩定性有幫助。
文檔編號A61P25/28GK102423295SQ201110181379
公開日2012年4月25日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者張宇玄, 彭俊, 彭國強, 熊昕, 黃偉, 黃層霄, 黃毅 申請人:武漢同源藥業有限公司