一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法
2023-07-20 01:21:01
專利名稱：一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術，本發明還涉及ー種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液複方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被掲示其神秘面紗，但中藥方劑中ー些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用単體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由於方劑合煎時的高溫以及溶液中複雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增 效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥複方和新藥水平，逐步縮小中藥複方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥増加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。製劑水平的落後不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥エ業產品數量位居世界前列而產值僅相當於ー兩個跨國製藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發水平能體現ー個國家的醫藥エ業的經濟與技術實力。我國ロ服製劑約佔各種全身給藥製劑的2/3，加快研製和推廣ロ服緩控釋製劑是當前急需要做的エ作。桃核承氣湯來源於漢代張仲景的《傷寒論》。異名，桃仁承氣湯(《醫方類聚》卷五十四弓丨《傷寒括要》)。方由桃仁12g、大黃12g、桂枝6g、芒硝6g、甘草6g組成。功用逐瘀瀉熱。主治下焦蓄血證。傷寒外證不解，熱結膀皖，少腹脹滿，大便黑，小便自利，譫語煩渴，發熱如狂，及血瘀經或產後惡露不下，少腹脹滿疼痛或蓄血痢疾症。本方現代主要用於急性盆腔炎、胎盤殘留、附件炎、腸梗塞；亦可用於急性壞死性腸炎、精神分裂症、腦外傷後頭痛、胸腰椎壓縮性骨折、血小板減少性紫癜、腦血管病、宮外孕、子宮肌瘤等症屬瘀熱互結者。方論方中桃核活血祛瘀，大黃下瘀洩熱，ニ藥合用，以逐下焦瘀熱，是為君藥；桂枝活血通絡，芒消洩熱軟堅，是為臣藥；炙甘草甘平和中，緩和消、黃峻攻之性，為佐使藥。諸藥相配，共奏活血下瘀之效。各家論述①《醫方考》桃仁，潤物也，能澤腸而滑血；大黃，行藥也，能推陳而致新；芒消，鹹物也，能軟堅而潤燥；甘草，平劑也，能調胃而和中；桂枝，辛物也，能利血而行滯。又曰血寒則止，血熱則行。桂枝之辛熱，君以桃、消、黃，則入血而助下行之性矣，斯其治方之意乎！②《古方選注》桃仁承氣，治太陽熱結解而血復結於少陽樞紐間者，必攻血通陰，乃得陰氣上承，大黃、芒消、甘草本皆入血之品，必主之以桃仁，直達血所，攻其急結，仍佐桂枝洩太陽隨經之餘熱，內外分解，庶血結無留戀之處矣。
藥理作用桃核承氣湯具有降低血粘度，延長凝血時間，抑制纖溶劑，抑制血栓形成和血小板凝聚，降低血糖、血脂，抗驚厥，瀉下，抗腎衰，解熱等作用。I.降低血粘度以8名禁早餐的成人為受試對象。將桃核承氣湯加水600ml，煎至100ml，I次服用。於上午9時測定血液粘度，再於服藥後30分鐘起做血液粘度測定。結果表明，對照組(飲溫開水)隨時間推移血液粘度增高，3小時的值平均増加I. 5cp(384/秒鐘)。服桃核承氣湯者血液粘度到120分鐘後緩慢下降(平均1.5cp 384/秒鐘37°C)。另有實驗表明，給瘀血證者服桃核承氣湯後，在各切線速度的全血粘度的變化，男性沒有變化，女性稍有降低。對血液流變異常的大鼠灌胃給藥11日。其全血粘度(比)、血漿粘度(比)分別為3. 75±0 56、1.53±0.07，而模型組分別為4. 26±0. 52,1. 65±0. 15，明顯降低全血粘度，血漿粘度。對糖尿病大鼠按80g/kgロ服加味桃核承氣湯5周，其全血粘度與還原血粘度及血漿比粘度有明顯改善，與對照組比較有顯著性差異，且對血漿比粘度的降低作用明顯優於優降糖。 2.延長凝血時間將此方按人體劑量的1/180注入家兔體內，對活血部分凝血酶時間(a-PTT)及凝血酶原時間(PT)有明顯的抑制作用。3.抑制纖溶劑以藥物原液100%按順序用生理鹽水稀釋成50%和25%的稀釋液與等量尿激酶溶液(400u/ml)混合，靜置於纖維蛋白平板上，顯示對纖溶劑尿激酶有抑制作用。用「加料纖維蛋白平板」法，亦證實有同樣結果，其抑制強度與其它方劑比較，以本方為最強。4.抑制血栓形成和血小板凝聚以桃核承氣湯原液為100%，依次作成50%和25%稀釋液，測定血小板凝聚功能。結果表明，本方對血小板凝聚有抑制作用，其強度依賴於藥物的劑量。本方有抑制兔體外血栓形成和抑制血小板聚集的功能。5.降血糖本方加黃苗、生地、玄參、麥冬,名為「加味桃核承氣湯」,能降低糖尿病大鼠的血糖，服藥前後的空腹血(mg/ml)分別為236. 9 + 36. 8,123. 3 + 33. 1，兩者相比有顯著差異。給糖尿病大鼠灌飼加味桃核承氣湯(2g/ml)，I個月大鼠的空腹血糖下降非常顯著(達36% )，尿量、飲水量均明顯改善，各項指標顯著優於對照組。用該方治療後，胰高血糖素明顯低於對照組，而胰島素水平明顯高於對照組(為其I. 83倍)。按成人劑量30倍給糖尿病大鼠ロ服加味桃仁承氣湯(lg/ml)，服藥前空腹血糖(mmol/L，下同)17. 10±2. 89.眼藥5周後為10. 98±4. 78，有明顯的降植作用，其降糖效果與優降糖相仿。該方能改善糖尿病大鼠的胰島微循環，表現為微血管構型破壞基本恢復，毛細血管數增多，出血減輕等，積分值為256±1. 10，而優降糖組及模型組分別為7. 20±2. 32,11. 25±3. 10，顯著較兩者為優，而對微血管管徑無明顯增寬。加味桃核承氣湯可減輕或延緩糖尿病鼠腎小球毛細血管基底膜的增厚，而優降糖無此作用。6.降血脂本方能降低糖尿病大鼠血清甘油三酯和總膽固醇濃度，服藥前分別為 296.8±43.9(mg/dl)、91.5±13.4(mg/dl)，服藥後分別為 139. 6±21. 9 (mg/dl)、76.4±10.2(mg/dl)，服藥前後比較，均有顯著差異。桃核承氣湯對血液流變學異常的大鼠實驗模型具有降低甘油三酯含量(P < O. 05)和降低β -脂蛋白含量的作用(P < O. 05)。7.抗驚厥小鼠灌服桃核承氣湯水煎劑O. 2ml/10g，可明顯對抗戊四氮(IOOmg/kg)、硝酸士的寧(I. 5mg/kg)、異煙肼(2. 5g/kg)和電刺激所致的驚厥。8.瀉下桃核承氣湯對小鼠實熱型便秘、燥結型便秘、寒積型便秘和脾胃虛寒型便秘均有明顯的瀉下作用。還可使小鼠尿量明顯增加，體重減輕。9.抗腎衰桃核承氣湯明顯降低大鼠實驗性腎功能衰竭血清BUN，Cr，Mg，GSA, P水平，升高血鈣濃度。10.解熱桃核承氣湯煎劑對內毒素致實驗性發熱大鼠有明顯退熱作用。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出桃核承氣湯現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技木」和以中西醫結合理論研發「桃核承氣湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。研發達到了世界領先水平。通過國際ー級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酷質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成ー種整合型新劑型或 根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。進ー步來看本整合型新劑型製備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研製現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。
發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等ー種或多種微量元素。上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，並可根據需要將ー種或多種進行混合。所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進ー步地，上述的ー種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性齊U、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酷、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有単、ニ、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一歩地，上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其ー種或多種進行混
ム ロ ο再進ー步地，上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟ニ 取60%的桃仁、大黃、桂枝微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的芒硝、甘草微米粉，採用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，採用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進ー步地，上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技木。更進一歩地，上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進ー步地，上述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出桃核承氣湯中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技木」和以中西醫結合理論研發「桃核承氣湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳剤、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成ー種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進ー步來看，本整合型新劑型製備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型製備技術聯合使用。配伍上是採用中藥生藥納米粉體、単體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體製備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然後根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系 統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物単體，本中藥複方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研製提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型範例，凡採取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的範圍之內。
具體實施例方式一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特別之處在於製成有效成分的原料組成按重量配比為——桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。進ー步來看，本發明的桃核承氣湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片製備出納米、微米粉體，以此增強桃核承氣湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁後的生物利用度；2、用中藥提取物並選擇適當的藥物載體，製備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強桃核承氣湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片製備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強桃核承氣湯中藥複方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效並保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，並對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高於傳統製劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的桃仁、大黃、桂枝微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酷溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的芒硝、甘草微米粉，採用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，採用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小吋，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和 上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，採用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，製成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例ニ 3按前述方法製備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，採用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，製成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅
菌報告単。K實施例三3
按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分膜劑標準，成膜材料採用聚こ烯醇，製成膜劑。再進行裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統ー瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方釐米，每片藥膜貼12-72小吋，貼藥部位脖頸、胸部、後背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。 通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出桃核承氣湯中藥複方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的複方配伍和製備技術能改變藥物単體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥複方配伍的科學內涵。「奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大」是中國周易、道教、黃帝內經等經典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發思路和基礎指導思想。中醫歷來就有醫易同源、醫道同源之說。這正是本發明的精微圓融整合理論基礎。本發明中単體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，「合「為「整合」為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥単體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥並舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進ー步看,本發明製備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體和技術可製備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然後根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物単體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統配伍理論和中醫藥劑學的革新和典範，為桃核承氣湯現代中藥製備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。
權利要求
1.一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於該新劑型有效成分的原料及重量配比一 桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、月旨質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的桃仁、大黃、桂枝微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的芒硝、甘草微米粉，採用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，採用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種桃核承氣湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為桃仁12份、大黃12份、桂枝6份、芒硝6份、甘草6份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧乾燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒製備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產後，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以製備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K9/00GK102846769SQ20111018087
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒