具有多包衣層的膜－包衣片劑的製作方法
2023-07-20 19:28:21
專利名稱:具有多包衣層的膜－包衣片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及膜-包衣片劑，其含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲醯胺或其生理學可接受的鹽。
背景技術：
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲醯胺(在下文有時稱為莫沙必利(mosapride))是一種選擇性血清素4受體激動劑，並顯示了良好的胃腸活動促進作用(參見US專利No.4,870,074)。此外，莫沙必利和其生理學可接受的鹽可用作治療胃食管反流疾、胃切除術後症候群及其它胃腸症狀的藥物。
作為含有莫沙必利的固體製劑，含有莫沙必利檸檬酸鹽的片劑描述在US專利No.4,870,074的實施例245中。具體地說，公開了含有莫沙必利檸檬酸鹽、玉米澱粉、乳糖、結晶纖維素、羥丙基纖維素、輕質無水矽酸和硬脂酸鎂的固體製劑。
此外，莫沙必利檸檬酸鹽二水合物實際上已經用於改進與慢性胃炎有關的胃腸症狀。在日本，含有2.5mg或5mg莫沙必利檸檬酸鹽(無水)的片劑(1.72mg或3.44mg莫沙必利)已經以「Gasmotin」的商品名進行銷售。由於莫沙必利是苦味藥，這種片劑是膜-包衣片劑。片劑是鋁包裝的，以防止產生副產物和在長期保存期間變色。
發明內容本發明的目的是提供在儲存穩定性方面優越的快速溶解的膜-包衣片劑，即使沒有鋁包裝，其含有莫沙必利或其生理學可接受的鹽。
本發明人已經進行了各種研究，以試圖獲得含有莫沙必利或其生理學可接受的鹽的快速溶解的固體製劑，即使沒有鋁包裝，其在儲存穩定性方面也具有優越性。在所述過程中，他們已經發現，所考慮的、形成膜包衣片劑的包衣層所需的特定藥學賦形劑促進莫沙必利的分解。因此，他們使用不含特定藥學賦形劑的包衣組合物嘗試製備膜-包衣片劑。結果，他們最新發現，使用形成包衣層的組合物，導致製劑的製備困難。然而，他們已經發現，當以下兩個組分之間不接觸來製備含有莫沙必利和藥學賦形劑的膜-包衣片劑時，可以保持快速溶解性能，在製備中不會引起困難，即使沒有鋁包裝，在長期保存期間也抑制了莫沙必利的分解，並且可以抑制製劑的變色，這些導致本發明的完成。
因此，本發明提供了含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲醯胺(在下文稱為「化合物A」)或其生理學可接受的鹽的快速溶解的膜-包衣片劑，其中膜-包衣片劑含有特定的藥學賦形劑，化合物A或其生理學可接受的鹽不與特定藥學賦形劑接觸，具體地說，快速溶解的膜-包衣片劑在未包衣片劑的表面上具有兩個或更多個包衣層，其中在未包衣片劑上形成的第一層基本上不含特定藥學賦形劑，並且第二層和後續的層中的至少一層含有特定的藥學賦形劑。
更具體地說，本發明提供了下面的發明。
一種快速溶解的膜-包衣片劑，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲醯胺(在下文稱為「化合物A」)或其生理學可接受的鹽，其中膜-包衣片劑包含至少一種藥學賦形劑(在下文稱為「組分B」)，所述賦形劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，並且片劑具有這樣的結構，其中化合物A或其生理學可接受的鹽不與組分B接觸。
[1]的膜-包衣片劑，其包含(a)含有化合物A或其生理學可接受的鹽的未包衣片劑，和(b)在未包衣片劑的表面上形成的兩個或更多個包衣層，其中在未包衣片劑上形成的第一層基本上不含組分B，並且第二層和後續層中的至少一層含有組分B。
[2]的膜-包衣片劑，其中第二層和後續層中的至少一層包含約5至約98wt％濃度的組分B。
[2]或[3]的膜-包衣片劑，其中最外面包衣層包含組分B。
[1]至[4]的任一項的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
[2]的膜-包衣片劑，其中包衣層包括第一層和第二層，其中第二層包含組分B。
[6]的膜-包衣片劑，其中第一層覆蓋約0.5至約10mg/cm2未包衣片劑表面。
[6]或[7]的膜-包衣片劑，其中第二層覆蓋約0.1至約20mg/cm2的第一層表面。
[2]的膜-包衣片劑，其中第一層包含一或多種膜包衣試劑。
[1]至[9]的任一項的膜-包衣片劑，其中化合物A或其生理學可接受的鹽是化合物A的檸檬酸鹽二水合物。
[1]至[10]的任一項的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基於化合物A的約0.5至約70wt％的比例包含化合物A或其生理學可接受的鹽。
[1]至[11]的任一項的膜-包衣片劑，其中當將片劑放置在容器中並在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲6個月時，產生的化合物A的相關物質比例不大於約1％。
[6]的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基於化合物A的約0.5至約50wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含一或多種膜包衣試劑，並且覆蓋約0.7至5mg/cm2的未包衣片劑表面，和第二層覆蓋約0.5至10mg/cm2的第一層表面。
[13]的膜-包衣片劑，其中膜包衣試劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。
[13]的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
[6]的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基於化合物A的約0.5至約30wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含羥丙基甲基纖維素，並且覆蓋約1.5至3mg/cm2的未包衣片劑表面，第二層包含聚乙二醇6000，並且覆蓋約1至5mg/cm2的第一層表面，和當將片劑放置在容器中並在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲6個月時，產生的化合物A的相關物質比例不大於約0.6％。
一種商業包裝物，包含[1]的膜-包衣片劑和與其有關的書面內容，其中在包裝物上或在包裝物中的書面內容中包含了膜-包衣片劑可以或應該用於促進胃腸活動性、改善胃切除術後症候群或預防或治療胃食管反流(GERD)的說明。
由於本發明的膜-包衣片劑具有以上所述特徵，即使沒有保護性包裝例如鋁包裝等，化合物A和其生理學可接受的鹽不容易分解，並且可以在穩定狀態下存儲。而且，在製備期間不會引起困難。此外，在給藥期間沒有注意到苦味。
圖1是表示本發明化合物A-a(化合物A的外消旋體)的檸檬酸鹽和每個組分B的不相容性試驗的結果的圖表。
圖2是表示在實施例1至5和對比例1中獲得的製劑的穩定性試驗的結果的圖表。
圖3是表示在實施例1至5和對比例1中獲得的製劑的穩定性試驗的結果的圖表。
圖4是表示在實施例6至8和對比例2中獲得的製劑的穩定性試驗的結果的圖表。
圖5是表示在實施例6至8和對比例2中獲得的製劑的穩定性試驗的結果的圖表。
具體實施方式本發明的膜-包衣片劑的「快速溶解性能」是指在日本藥典第14版中描述的溶解試驗(37℃，攪拌方法，50rpm，分離介質900ml水)中，30分鐘之後不少於約85％的溶解比率，優選不少於90％，更優選不少於95％。
化合物A或其生理學可接受的鹽本發明的化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲醯胺是由下式表示的化合物 化合物A作為選擇性血清素4受體激動劑具有良好的胃腸活動促進作用。在本發明中，化合物A可以是外消旋體或者是旋光體中的一種，優選外消旋體。
在本發明中，化合物A可以是游離態或其生理學可接受的鹽。對於鹽，優選酸加成鹽。與有機酸的加成鹽的例子包括甲酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，己二酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，甲磺酸鹽，馬來酸鹽等。與無機酸的加成鹽的例子包括鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等。這些當中，尤其優選檸檬酸鹽。化合物A或其生理學可接受的鹽可以是溶劑化物、水合物或非水合物。優選檸檬酸鹽的水合物，尤其優選檸檬酸鹽二水合物。
以上所述化合物A和其生理學可接受的鹽可以例如通過美國專利No.4870074中描述的方法或其類似方法製備。
組分B本發明的膜-包衣片劑的主要組分、並且不與化合物A或其生理學可接受的鹽接觸存在的藥學賦形劑(組分B)的例子包括聚乙二醇，泊洛沙姆，聚山梨醇酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油和丙三醇。由於化合物A與組分B接觸促進化合物A的分解，所以在本發明中組分B接觸不到化合物A。
認為組分B是製備膜-包衣片劑所必需的。例如，在膜組分中不存在組分B會導致膜成型問題，例如脆性膜、滑動性能(包括流動性)降低、失去光澤等。當組分B不存在時，在工業生產期間發生採集(picking)等問題，致使製備非常困難。採集是指在膜包衣步驟期間，在片劑之間或片劑和裝置之間的接觸點的膜層的分層。
聚乙二醇是由H(OCH2CH2)nOH(n不小於4)表示的化合物，並且具有約200至9000的分子量。例如，聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等是已知的。「聚乙二醇」之後標明的數字是指平均分子量。
泊洛沙姆是α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的嵌段共聚物，具有約2000至20000的分子量，並且已知其是非離子型表面活性劑。泊洛沙姆的例子包括泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407等。具體地說，例如，可以使用以普流羅尼(pluronic)等的商標名稱銷售的那些。
聚山梨醇酯是聚氧乙烯山梨糖醇酯，並且是非離子型表面活性劑。對於可商業購買的化合物，聚山梨醇酯80(吐溫80)等是已知的。
聚氧乙烯氫化蓖麻油是如下製備的將氫氣加入到蓖麻油中，得到氫化蓖麻油，然後將其與各種數量的環氧乙烷進行加成聚合。具有不同聚合度的幾種產物是可商業購買的，如NIKKOLHCO-20，NIKKOL HCO-40，NIKKOL HCO-50，NIKKOLHCO-60等。
丙三醇是由CH2(OH)CH(OH)CH2OH表示的化合物。
用於製備本發明的膜-包衣片劑的優選組分B是聚乙二醇，更優選聚乙二醇4000或6000，尤其優選聚乙二醇6000。
無接觸的結構如以下參考實施例所示，本發明人首先發現，當本發明的化合物A或生理學可接受的鹽與上述組分B接觸時，產生化合物A的大量分解產物(相關物質)。
對於「無接觸的結構」，例如，可以提及這樣的結構，其包含未包衣片劑，所述未包衣片劑包含化合物A或生理學可接受的鹽，第一層，其由基本上不含上述組分B的組合物製成，其覆蓋未包衣片劑，以及第二層和後續層中的至少一層，其由包含組分B的組合物製成。在下面具體解釋這種實施方案。
未包衣片劑「未包衣片劑」可以單獨包括化合物A或其生理學可接受的鹽，並且通常它進一步包含非上述組分B的藥學賦形劑。
「其它藥學賦形劑」可以是任何物質，前提是它不引起由於混合造成的不便並且是必需的。例如，作為其例子，可以列舉粘合劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑等。
在未包衣片劑中，基於化合物A，以約0.01至約90wt％的比例包含化合物A或其生理學可接受的鹽，優選約0.5至約70wt％，更優選約0.5至約50wt％，更加優選約0.5至約30wt％。
粘合劑粘合劑的具體例子包括阿拉伯樹膠，漿糊，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，支鏈澱粉，明膠，乙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，糊精，聚乙烯基吡咯烷酮等。優選的是羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮等。粘合劑的含量可以是任何數量，只要它可以保持片劑的硬度並且不妨礙在胃腸道中分解。通常，在未包衣片劑中，以約0.5至約10wt％、優選約1至約7wt％的比例包含粘合劑。
稀釋劑稀釋劑的具體例子包括乳糖，澱粉，甘露糖醇，結晶纖維素，蔗糖，赤蘚醇，海藻糖，無水磷酸氫鈣，硫酸鈣等，優選乳糖，澱粉，甘露糖醇，結晶纖維素等。在未包衣片劑中，通常以約5至約97wt％、優選約10至約80wt％的比例包含它。
助流劑助流劑的具體例子包括輕質無水矽酸、偏矽酸鋁鎂等，優選輕質無水矽酸。在未包衣片劑中，通常以約0.01至約10wt％、優選約0.1至約5wt％的比例包含它。
崩解劑崩解劑的例子包括低-取代的羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲基纖維素鈉，聚乙烯聚吡咯烷酮等。這些當中，使用羥丙基含量通常約5至約16wt％，優選約7至約16wt％，更優選約10至約16wt％的低取代的羥丙基纖維素。在未包衣片劑中，通常以約2至約30wt％、優選約5至約25wt％的比例包含崩解劑。
此外，根據需要可以加入藥學賦形劑，例如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣等)等。
未包衣片劑可以按照常規方法、通過將上述藥學賦形劑適當地混合併加壓模製來製備。從上述賦形劑中優選地選擇乳糖和澱粉作為稀釋劑，羥丙基纖維素作為粘合劑，輕質無水矽酸作為助流劑，低-取代的羥丙基纖維素作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑。
包衣層本發明的膜-包衣片劑具有至少兩個包衣層。直接覆蓋未包衣片劑的層被稱作第一層，從第一層向外，各層順序地稱為第二層、第三層(如果存在)等。按照本發明，第一層基本上不含組分B，第二層和後續層中的至少一層包含組分B。
本發明的膜-包衣片劑特性上保持快速溶解性能。通常，具有兩個或更多個膜包衣層的片劑是緩釋或包有腸溶衣的片劑。快速溶解片劑通常不具有兩個或更多個膜包衣層。因此，發現存在上述組分B的本發明人嘗試製備了具有一層不含組分B的膜-包衣片劑。然而，考慮到實際製備情況，在工業生產期間發生採集等問題，並且該製備是困難的。因此，確定上述組分B應該加入到包衣層中，並且化合物A或其生理學可接受的鹽和上述組分B不應該相互接觸。具體地說，包含化合物A或其生理學可接受的鹽的未包衣片劑用不含組分B的膜層包衣，而後進一步用包含組分B的膜層包衣。具有這種結構的片劑保持了快速溶解性能，顯示了即使在長期保存下抑制化合物A的分解和抑制製劑變色，並且在工業生產期間顯示了抑制採集等。
例如第一包衣層包含如下所示的膜包衣試劑。第一層的膜包衣試劑的濃度是約5至約100wt％，優選約30至約100wt％，尤其優選約50至約98wt％。
控制第一層的包衣數量至每1cm2未包衣片劑的表面積約0.5至約10mg，優選約0.7至約5mg。對於該數量，當包含組分B的組合物進一步如下列示應用時，化合物A或其生理學可接受的鹽不與組分B接觸。更優選，每1cm2的未包衣片劑的表面積，第一層的包衣數量是約1.5至約3mg。
形成上述第一層之後，在任何階段施用包含組分B的組合物。例如，包含組分B的組合物可施用作第二層，或可以施用不含組分B的組合物以形成一至數層，並且可以最後施用包含組分B的組合物。此外，可以形成包含組分B的兩個或更多個層。
在包含組分B的層中，以約5至約98wt％、優選約7.5至約90wt％、尤其優選約10至約50wt％的比例包含組分B。
包衣層的數量優選是2。在這種情況下，將第二層的包衣數量調節至每1cm2的第一層表面積約0.1至約20mg，優選約0.5至約10mg。對於該包衣數量，由上述組分B所引起的化合物A的分解等可以被徹底地抑制。更優選，每1cm2的第一層表面積，第二層的包衣數量是約1至約5mg。
儘管第一層與第二層的重量比沒有特別限制，每1重量份數的第一層，第二層是例如約0.1至約10重量份數，優選約0.5至約5重量份數。
包含在每個包衣層中的成份如下。
膜包衣試劑膜包衣試劑的例子包括纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)等，乙烯基聚合物例如聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，丙烯酸類聚合物例如甲基丙烯酸共聚物等，等，優選HPMC。
除了上述膜包衣試劑和上述組分B之外，可以包含在包衣層中的成份的例子包括著色劑例如二氧化鈦和三氧化二鐵(各個層中的數量0.1至50wt％)，抗粘結劑例如滑石(各個層中的數量0.1至50wt％)，光澤劑例如輕質無水矽酸(各個層中的數量0.1至10wt％)等。
第一層可以如下製備選擇一或多種如上所述的膜包衣試劑，將膜包衣試劑溶解或懸浮在水或有機溶劑例如乙醇等中，優選水，得到液體組合物(包衣液體)，並將該組合物噴在未包衣片劑上。在必要時，包衣液體可以包含上述著色劑、抗粘結劑、光澤劑等。
包含組分B的層可以如下製備選擇組分B，將其溶解或懸浮在水或有機溶劑例如乙醇等中，優選水，得到液體組合物，並將該組合物噴塗。在必要時，該組合物可以包含以上所述膜包衣試劑、以上所述著色劑、抗粘結劑、光澤劑等。
不含組分B的其它層可以由與第一層的形成步驟相似的步驟來形成。
本發明的膜-包衣片劑是穩定的，即使在長期保存期間。因此，當例如將本發明的膜-包衣片劑放置在容器中、在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲6個月並且通過高效液相色譜法測定相關物質的產生數量(相關物質的總量)時，全部相關物質的面積百分數的比例不大於約1％。優選不大於約0.6％。
相關物質的產生數量(相關物質的總量)是化合物A的分解產物、製備期間的中間體、製備期間的雜質等的總量，其是指在以下所述的高效液相色譜測量條件下可檢測的總量。面積百分數是指數量百分率，其表示通過以下所述的高效液相色譜法獲得的相關物質的全部峰面積相對於總峰面積的比例。
上述高效液相色譜法的測量條件如實施例所述。
本發明的膜-包衣片劑優選用於促進胃腸活動性、改善胃切除術後症候群、或預防或治療胃食管反流病(GERD)。
實施例通過實施例在下文中更詳細地解釋本發明，所述實施例不應理解為限制性的。在下面實施例中，將化合物A的外消旋體定義為化合物A-a，化合物A-a的檸檬酸鹽二水合物定義為A-b，所使用的A-b是Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.製備的(平均粒度約7μm)。
NOF Corporation製備的「聚乙二醇6000」用作聚乙二醇6000。Nacalai Tesque製備的「聚乙二醇1500」用作聚乙二醇1500，Maruishi Pharmaceutical Co.Ltd.製備的「聚乙二醇400」用作聚乙二醇400，Nacalai Tesque製備的「聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯」用作聚山梨醇酯80，BASF JAPAN LTD.製備的「普流羅尼PE 6800」用作泊洛沙姆188，並且使用Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.製備的丙三醇。
對於乳糖，使用DMV製備的「Pharmatose(商標)200目」。對於澱粉，使用Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.製備的「玉米澱粉」。對於輕質無水矽酸，使用NIPPON AEROSIL製備的「Aerosil(商標)200」。對於羥丙基纖維素，使用NIPPON Soda Co.，Ltd.製備的「NISSO HPC L」。對於低-取代的羥丙基纖維素，使用Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.製備的「L-HPC(LH-11)」。對於硬脂酸鎂，使用Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.製備的源於植物的「硬脂酸鎂」。對於羥丙基甲基纖維素，使用Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.製備的「TC-5RW」。對於二氧化鈦，使用Ishihara Sangyo Kaisha，Ltd.製備的「二氧化鈦」。對於滑石，使用Nippon Talc Co.，Ltd.製備的一種。
參考實施例對化合物A-b和各種「組分B」(聚乙二醇6000，聚乙二醇1500，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆188，丙三醇)進行不相容性試驗。具體地說，將化合物A-b與每個組分B在玻璃容器中以1∶1的重量比混合，容器被氣密密封，並在60℃進行一個月的儲存試驗。混合時當它們不溶解時，將它們製備為懸浮液或在接觸狀態下放置。對於對比例，將化合物A-b單獨放置在玻璃容器中，容器被氣密密封，並在60℃以同樣方式進行一個月的儲存試驗。氣密密封一個月後，測定相關物質的產生數量(相關物質的總量)。通過高效液相色譜法測定相關物質的產生數量(面積百分數)。相關物質的總量是指化合物A-a的分解產物、製備期間的中間體、製備期間的雜質等的總量。通過將水∶甲醇(1∶9)加入到上述玻璃容器中、攪拌混合物20分鐘、離心分離混合物並獲得上清液來製備樣品。使用的柱是Deverosil ODS-7(Nomura Chemical Co.，Ltd.)，對於流動相，使用檸檬酸鈉緩衝液(pH值3.4)/甲醇/乙腈(24∶9∶7)的混合物。測定波長是274nm。結果示於圖1中。已經弄清楚，當化合物A-b與泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯或丙三醇混合時，產生的相關物質的數量比單獨貯存化合物A-b時更大。
實施例1(1)製備未包衣片劑按照示於表1中的配方，製備每個片劑含有3.43mg化合物A-a的未包衣片劑。(每個片劑130mg，圓形片劑，直徑7.0mm，表面積115.5mm2)。
表1
(2)形成包衣層製備各個包衣液體，以形成每個片劑具有表2中所描述組合物的各個包衣層。即，將二氧化鈦和滑石加入到淨化水中，得到懸浮液，將預先製備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過篩(No.80)，得到第一層的包衣液體。此外，將聚乙二醇6000和輕質無水矽酸加入到淨化水中到得懸浮液，將該懸浮液通過篩(No.80)，得到第二層的包衣液體。
表2
將上述(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，並將第一層的包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑4.25mg。
隨後，將第二層的包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑0.75mg。包衣完成之後，將片劑在Hicoater中乾燥，得到目標膜-包衣片劑。
實施例2除了將滑石從第一層的包衣液體中去除並將滑石加入到第二層的包衣液體中之外，用和實施例1(2)同樣的方法，將在實施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)用下面表3中描述的兩種層給每個片劑包衣，得到膜-包衣片劑。
表3
實施例3將實施例1(1)中獲得的未包衣片劑用表4中描述的兩種層給每個片劑包衣，得到膜-包衣片劑，如下所示。
表4
製備各個包衣液體。即，將二氧化鈦和滑石加入到淨化水中，得到懸浮液，將預先製備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過篩(No.80)，得到第一層的包衣液體。
此外，將聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石和輕質無水矽酸加入到淨化水中，得到懸浮液，將10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過篩(No.80)，得到第二層的包衣液體。
將上述實施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)放置在Hieoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，並將第一層的包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑3.00mg。
隨後，將第二層的包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑2.00mg。包衣完畢後，將片劑在Hicoater中乾燥。
實施例4用和實施例3同樣的方法，將在實施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)用表5中描述的兩種層給每個片劑包衣，得到膜-包衣片劑。
表5
實施例5除了不將二氧化鈦加入到第一層的包衣液體中之外，用和實施例3同樣的方法，將實施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)用下面表6中描述的兩種層給每個片劑包衣，得到膜-包衣片劑。
表6
對比例1如下所示，製備膜-包衣片劑，其中表7中描述的每個片劑包衣層(1層)是在實施例1(1)中獲得的未包衣片劑的表面上形成的。
表7
將聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石和輕質無水矽酸加入到淨化水中，得到懸浮液，將預先製備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過篩(No.80)，得到包衣液體。
將上述實施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，並將包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑5.00mg。包衣完畢後，將片劑在Hicoater中乾燥。
實驗實施例1穩定性試驗將實施例1至5和對比例1中獲得的片劑在(1)玻璃瓶(氣密密封)中、在40℃、75％RH條件下保存6個月，或在(2)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存6個月，並在所給定的時間段內檢驗相關物質的產生數量(相關物質的總量)和色調方面的變化。如下測定相關物質的產生數量按照參考實施例中描述的方法製備樣品，其中將水(1ml)和甲醇(9ml)加入到兩個片劑中，並對樣品進行參考實施例中描述的高效液相色譜法(面積百分數)，並且視覺上評價色調方面的變化。
結果示於圖2(氣密密封的玻璃瓶)和圖3(未密封的玻璃瓶)和表8(氣密密封的玻璃瓶)和表9(未密封的玻璃瓶)中。
表8
表9 結果，即使貯存6個月之後，本發明的膜-包衣片劑顯示對於未密封和氣密密封來說，相關物質的產生數量(相關物質的總量)不超過標準值(1％)。此外，色調沒有變化並且樣品是穩定的。
如上述結果顯示，本發明的膜-包衣片劑在40℃、75％RH的條件下，在穩定性方面具有優越性。因此，本發明的膜-包衣片劑也可以進行給定數量的貯存，而不用分別包裝(例如PTP包裝等)，即所謂的散裝。因此，可以以簡單的包裝形式(例如用玻璃紙、醫用紙等包裝)開處方給予患者本發明的膜-包衣片劑，或對於每次給藥集中單劑量包裝。
實驗實施例2苦味屏蔽試驗將上述實施例1至5中獲得的片劑進行苦味屏蔽試驗。即，通過3個專家小組成員來檢驗與化合物A-b相比較的令人不悅的味道的屏蔽效應。結果，所有的片劑明顯地顯示了屏蔽效應，其完全阻止了令人不悅的味道。
實施例6至8膜-包衣片劑按照示於表10中的配方，製備每個片劑含有1.72mg化合物A-a的未包衣片劑(每個片劑80mg，圓形片劑，直徑6.5mm，表面積83.6mm2)，並用和實施例1至5同樣的方法，按照示於表11中的配方，在所獲得的未包衣片劑上形成包衣層，得到膜-包衣片劑。
表10
表11
對比例2如下所示，製備膜-包衣片劑，其中表12中描述的每個片劑的包衣層(1層)是在實施例6中獲得的未包衣片劑的表面上形成的。
表12
將聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石和輕質無水矽酸加入到淨化水中，得到懸浮液，將預先製備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過篩(No.80)，得到包衣液體。
將實施例6中獲得的未包衣片劑(400g，約5000個片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，並將包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑3.00mg。包衣完畢後，將片劑在Hicoater中乾燥。
實驗實施例3穩定性試驗將實施例6至8和對比例2中獲得的片劑在(1)玻璃瓶(氣密密封)中、在40℃、75％RH條件下保存6個月，或在(2)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存6個月，並在所給定的時間段內檢驗相關物質的產生數量(相關物質的總量)和色調方面的變化。用和實驗實施例1同樣的方法、通過高效液相色譜法測定相關物質的產生數量(面積百分數)，並視覺上評價色調方面的變化。
結果示於圖4(氣密密封的玻璃瓶)和圖5(未密封的玻璃瓶)和表13(氣密密封的玻璃瓶)和表14(未密封的玻璃瓶)中。
結果，即使貯存6個月之後，本發明的膜-包衣片劑顯示對於未密封和氣密密封來說相關物質的產生數量(相關物質的總量)不超過標準值(1％)。此外，色調沒有變化並且樣品是穩定的。
表13 表14 實施例9如下所示，製備膜-包衣片劑，其中表15中描述的每個片劑的兩種包衣層是在實施例1(1)中獲得的未包衣片劑的表面上形成的。
表15
製備各個包衣液體。即，將二氧化鈦和滑石加入到淨化水中，得到懸浮液，將預先製備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過篩(No.80)，得到第一層的包衣液體。
此外，將泊洛沙姆188、二氧化鈦、滑石和輕質無水矽酸加入到淨化水中，得到懸浮液，將10wt％含羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將懸浮液通過篩(No.80)，得到第二層的包衣液體。
將上述實施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，Freund Corporation)中，並將第一層的包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑3.00mg。
隨後，將第二層的包衣液體噴在其上，以使乾燥之後的包衣數量變成每個片劑2.00mg。包衣完畢後，將片劑在Hicoater中乾燥。
實驗實施例4穩定性試驗將實施例9中獲得的片劑在(1)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存1個月，並用和實驗實施例1同樣的方法測定相關物質的產生數量(相關物質的總量)。結果，所有的片劑是穩定的。
實驗實施例5溶解試驗使用實施例4的片劑，按照日本藥典第14版描述的溶解試驗(37℃，攪拌方法，50rpm，分離介質900ml水)，進行溶解試驗。結果，30分鐘之後的溶解比率是102.7％。
工業實用性按照本發明的膜-包衣片劑，化合物A和其生理學可接受的鹽不容易分解，並且可以以穩定狀態保存，即使沒有保護性包裝例如鋁包裝等。此外，在製備期間不會引起困難。此外，在給藥期間沒有注意到苦味。
本申請基於在日本提交的專利申請No.2004-220863，在此引入其全部內密作為參考。
權利要求
1.一種快速溶解的膜-包衣片劑，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲醯胺(在下文稱為「化合物A」)或其生理學可接受的鹽，其中膜-包衣片劑包含至少一種藥學賦形劑(在下文稱為「組分B」)，所述賦形劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，並且片劑具有這樣的結構，其中化合物A或其生理學可接受的鹽不與組分B接觸。
2.權利要求
1的膜-包衣片劑，包含(a)含有化合物A或其生理學可接受的鹽的未包衣片劑，和(b)在未包衣片劑的表面上形成的兩個或更多個包衣層，其中在未包衣片劑上形成的第一層基本上不含組分B，並且第二層和後續層中的至少一層含有組分B。
3.權利要求
2的膜-包衣片劑，其中第二層和後續層中的至少一層包含約5至約98wt％濃度的組分B。
4.權利要求
2或3的膜-包衣片劑，其中最外面包衣層包含組分B。
5.權利要求
1至4的任一項的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
6.權利要求
2的膜-包衣片劑，其中包衣層包括第一層和第二層，其中第二層包含組分B。
7.權利要求
6的膜-包衣片劑，其中第一層覆蓋約0.5至約10mg/cm2的未包衣片劑的表面。
8.權利要求
6或7的膜-包衣片劑，其中第二層覆蓋約0.1至約20mg/cm2的第一層的表面。
9.權利要求
2的膜-包衣片劑，其中第一層包含一或多種膜包衣試劑。
10.權利要求
1至9的任一項的膜-包衣片劑，其中化合物A或其生理學可接受的鹽是化合物A的檸檬酸鹽二水合物。
11.權利要求
1至10的任一項的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基於化合物A的約0.5至約70wt％的比例包含化合物A或其生理學可接受的鹽。
12.權利要求
1至11的任一項的膜-包衣片劑，其中當將片劑放置在容器中並在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲6個月時，產生的化合物A的相關物質比例不大於約1％。
13.權利要求
6的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基於化合物A的約0.5至約50wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含一或多種膜包衣試劑，並且覆蓋約0.7至5mg/cm2的未包衣片劑的表面，和第二層覆蓋約0.5至10mg/cm2的第一層的表面。
14.權利要求
13的膜-包衣片劑，其中膜包衣試劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。
15.權利要求
13的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
16.權利要求
6的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基於化合物A的約0.5-約30wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含羥丙基甲基纖維素，並覆蓋約1.5至3mg/cm2的未包衣片劑的表面，第二層包含聚乙二醇6000，並且覆蓋約1至5mg/cm2的第一層的表面，和當將片劑放置在容器中並在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲6個月時，產生的化合物A的相關物質比例不大於約0.6％。
17.一種商業包裝物，包含權利要求
1的膜-包衣片劑和與其有關的書面內容，其中在包裝物上或在包裝物中的書面內容中包含了膜-包衣片劑可以或應該用於促進胃腸活動性、改善胃切除術後症候群或預防或治療胃食管反流(GERD)的說明。
專利摘要
本發明的目的是提供快速溶解的膜－包衣片劑，其包含4－氨基－5－氯－2－乙氧基－N－[[4－(4－氟苄基)－2－嗎啉基]甲基]苯甲醯胺(化合物A)或其生理學地可接受的鹽，其在儲存穩定性方面具有優越性。本發明的膜－包衣片劑含有化合物A或其生理學可接受的鹽，其中膜－包衣片劑含有至少一種藥學賦形劑(在下文是指「組分B」)，所述賦形劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，並且片劑具有這樣的結構，其中化合物A或其生理學可接受的鹽不與組分B接觸。
文檔編號A61K9/30GK1993132SQ200580025627
公開日2007年7月4日 申請日期2005年7月27日
發明者村上貴之, 藤原惠一, 慄山輝明 申請人:大日本住友製藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan