注射用頭孢噻肟鈉粉針劑的製備工藝的製作方法

2023-07-20 02:56:56

本發明涉屬於醫藥化工領域，具體涉及注射用頭孢噻肟鈉粉針劑的製備工藝。

背景技術：

本品主要成份為頭孢噻肟鈉。化學名稱為：(6r,7r)-3-[(乙醯氧基)甲基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。化學結構式：

頭孢噻肟鈉又叫頭孢氨噻肟、氨噻肟頭孢菌素、頭孢泰克松、西孢克拉瑞等。頭孢噻肟鈉用於敏感細菌所致的肺炎以及其它下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血症、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關節感染等。頭孢噻肟鈉可作為嬰幼兒腦膜炎的選用藥。

如何提高注射用藥的效果和安全性一直都是藥品生產企業希望解決的問題，注射用藥的效果和安全主要從兩個方面解決，一是處方設計確保用藥的效果和安全，二是藥品的生產製備工藝確保藥品的效果和安全。注射用頭孢噻肟鈉最為一個現有的注射用劑，其處方單一，確保其藥品的效果和安全主要途徑就是通過對其製備工藝進行控制。現有的注射用頭孢噻肟鈉的製備工藝導致的注射用頭孢噻肟鈉的藥用效果降低。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是現有的注射用頭孢噻肟鈉的製備工藝導致的注射用頭孢噻肟鈉的藥用效果降低，目的在於提供注射用頭孢噻肟鈉粉針劑的製備工藝，通過對各工序工藝的合理合計和工藝中參數的合理控制，且進一步調高了產品質量。

本發明通過下述技術方案實現：

注射用頭孢噻肟鈉粉針劑的製備工藝，依次包括以下步驟：

(1)原料準備工序：在15～20℃溫度條件下，配製乙醇、丙酮和水的混合溶劑，混合溶劑中乙醇的體積分數為20～25％，丙酮的體積分數為8～10％，然後向所述混合溶劑中加入頭孢噻肟酸進行攪拌反應製備頭孢噻肟鈉；加入活性炭脫色、無菌膜過濾製得過濾液；然後向上述濾液中加入無菌頭孢噻肟鈉晶種，在攪拌條件下並滴加入乙醇，滴加完畢後養晶35～55min；最後經真空抽濾、乾燥獲得頭孢噻肟鈉；

(2)鈉鈣玻璃模製注射劑瓶清洗工序：先將質量合格的注射劑瓶在進瓶口採用循環進水噴淋清洗處理，然後採用循環水進行超聲波清洗；其次通過提瓶軌道進入主清洗軌道，依次採用水壓為0.5mpa的循環水、水壓為0.25mpa的純化水和水壓為0.2mpa的注射用水對注射劑瓶的內外壁進行衝洗；然後採用0.45mpa的經0.22μm過濾器過濾淨化的壓縮空氣吹吹乾，送入滅菌烘箱網帶進行滅菌處理，最後將滅菌後的注射劑瓶送入分裝室；

(3)膠塞清洗工序：先採用真空泵對丁基膠塞進行吸料除塵處理，然後經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌、乾燥、冷卻後備用；

(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置於全自動鋁蓋清洗機中進行清洗、滅菌、乾燥和冷卻處理後備用；

(5)無菌分裝工序：首先採用飲用水清洗頭孢噻肟鈉原粉桶/袋錶面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進行擦拭消毒；然後在傳遞窗進行風淋處理8min，噴口風速為35m/s，過濾器淨化效率≥0.6μm塵埃≥99.99％；進入c級潔淨區採用1％過氧乙酸進行氣溶膠噴霧消毒15min，霧粒包括90％的直徑為15μm微粒；再次在傳遞窗進行風淋處理10min，噴口風速為為50m/s，過濾器淨化效率≥0.2μm塵埃≥99.99％，最後進入b級潔淨區物料暫存室進行暫存；按照標準計量向注射劑瓶中分裝入頭孢噻肟鈉原粉，經壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢噻肟鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，溼度≤65％。

優選地，所述原料準備工序(1)中，在攪拌條件下並滴加入乙醇，攪拌速度為50～80r/min，滴加速度為8～12ml/min。

優選地，所述原料準備工序(1)中，養晶溫度為5～15℃。

優選地，所述工序(2)中，超聲波清洗過程中，循環水溫度為25℃，流速為1.0～1.5m/s，超聲波頻率為35khz。

優選地，所述工序(2)中，所述滅菌烘箱網帶傳輸速度為20cm/min；滅菌處理過程依次包括預熱、滅菌和冷卻步驟，所述滅菌步驟採用320℃的循環熱風進行滅菌，熱風循環速度為30m/s，滅菌時間為8min。

優選地，所述工序(3)中，全自動膠塞清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.25mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾。

優選地，所述工序(4)中，全自動鋁蓋清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.2mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾；超聲波頻率為20khz，且在超聲波清洗過程中採用水循環噴淋。

優選地，所述分裝工序(5)中，還包括對直接接觸原粉的分裝零部件進行滅菌處理，所述分裝零部件依次經過純化水初洗、注射用水漂洗、注射用水衝洗後在層流保護下乾燥、密閉、滅菌處理。

優選地，所述滅菌採用純蒸汽脈動真空滅菌器，對於器械滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為130℃，滅菌時間為15min，室內壓力為100kpa；對於織物滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為120℃，滅菌時間為10min，室內壓力為90kpa。

優選地，滅菌處理後的冷卻步驟採用梯度降溫方式，首先在100℃的溫度條件下加熱3min，然後在80℃溫度條件下加熱5min，最後在50℃溫度條件下加熱10min。

本發明與現有技術相比，具有如下的優點和有益效果：

本發明注射用頭孢噻肟鈉粉針劑的製備工藝，嚴格對各個工序進行把控，從原料準備、洗瓶洗塞、分裝各工序，避免在製備過程中導致的頭孢噻肟鈉的性能受損導致的其使用效果降低的問題，且進一步調高了產品質量，增強了注射用頭孢噻肟鈉注射安全性。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，本發明的示意性實施方式及其說明僅用於解釋本發明，並不作為對本發明的限定。

實施例1

本發明提供了一種注射用頭孢噻肟鈉粉針劑的製備工藝，具體步驟為：

(1)原料準備工序：在15～20℃溫度條件下，配製乙醇、丙酮和水的混合溶劑，混合溶劑中乙醇的體積分數為20～25％，丙酮的體積分數為8～10％，然後向所述混合溶劑中加入頭孢噻肟酸進行攪拌反應製備頭孢噻肟鈉；加入活性炭脫色、無菌膜過濾製得過濾液；然後向上述濾液中加入無菌頭孢噻肟鈉晶種，在攪拌條件下並滴加入乙醇，攪拌速度為50～80r/min，滴加速度為8～12ml/min。滴加完畢後，在5～15℃溫度條件下養晶35～55min；最後經真空抽濾、乾燥獲得頭孢噻肟鈉原料。

(2)鈉鈣玻璃模製注射劑瓶清洗工序：先將質量合格的注射劑瓶在進瓶口採用循環進水噴淋清洗處理，然後採用循環水進行超聲波清洗，循環水溫度為25℃，流速為1.0～1.5m/s，超聲波頻率為35khz；其次通過提瓶軌道進入主清洗軌道，依次採用水壓為0.5mpa的循環水、水壓為0.25mpa的純化水和水壓為0.2mpa的注射用水對注射劑瓶的內外壁進行衝洗；然後採用0.45mpa的經0.22μm過濾器過濾淨化的壓縮空氣吹吹乾，送入滅菌烘箱網帶進行滅菌處理，最後將滅菌後的注射劑瓶送入分裝室；所述滅菌烘箱網帶傳輸速度為20cm/min；滅菌處理過程依次包括預熱、滅菌和冷卻步驟，所述滅菌步驟採用320℃的循環熱風進行滅菌，熱風循環速度為30m/s，滅菌時間為8min。

(3)膠塞清洗工序：先採用真空泵對丁基膠塞進行吸料除塵處理，然後經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌、乾燥、冷卻後備用；全自動膠塞清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.25mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾；滅菌f0值15，真空乾燥時間30min；熱乾燥時間30min；冷卻至60℃。

(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置於全自動鋁蓋清洗機中進行清洗、滅菌、乾燥和冷卻處理後備用；全自動鋁蓋清洗機處理控制參數為：注射用水壓力為0.2mpa，壓縮空氣壓力為0.2mpa，真空度-0.02mpa，所述注射用水、壓縮空氣均經0.22μm過濾器過濾；超聲波頻率為20khz，且在超聲波清洗過程中採用水循環噴淋；滅菌f0值15，真空乾燥時間30min；熱乾燥時間30min；冷卻至60℃。

(5)無菌分裝工序：

首先，採用飲用水清洗頭孢噻肟鈉原粉桶/袋錶面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進行擦拭消毒；然後在傳遞窗進行風淋處理8min，噴口風速為35m/s，過濾器淨化效率≥0.6μm塵埃≥99.99％；進入c級潔淨區採用1％過氧乙酸進行氣溶膠噴霧消毒15min，霧粒包括90％的直徑為15μm微粒；再次在傳遞窗進行風淋處理10min，噴口風速為為50m/s，過濾器淨化效率≥0.2μm塵埃≥99.99％，最後進入b級潔淨區物料暫存室進行暫存；

其次，對直接接觸原粉的分裝零部件依次經過純化水初洗、注射用水漂洗、注射用水衝洗後在層流保護下乾燥、密閉、滅菌處理；所述滅菌採用純蒸汽脈動真空滅菌器，對於器械滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為130℃，滅菌時間為15min，室內壓力為100kpa；對於織物滅菌工藝參數控制為：脈動3次，溫度為120℃，滅菌時間為10min，室內壓力為90kpa。滅菌處理後的冷卻步驟採用梯度降溫方式，首先在100℃的溫度條件下加熱3min，然後在80℃溫度條件下加熱5min，最後在50℃溫度條件下加熱10min。

性能測試：採用實施例製備的樣品進行下述性能測試

(1)考察了頭孢噻肟鈉粉末在25℃放置24個月和40℃放置6個月的穩定性：含量是以加入頭孢噻肟鈉粉末的量作為基數進行計算的，如加入量為1.0g，3個月後測得頭孢噻肟鈉的量為0.953g，則3月後頭孢噻肟鈉含量為95.3％；可見異物按照可見異物檢查法(中國藥典2010年版二部附錄ⅸh)檢查。

檢測發現25℃放置24個月後，樣品中可見異物符合規定，頭孢噻肟鈉含量為99.9％；25℃放置24個月後，樣品中可見異物符合規定，頭孢噻肟鈉的含量為99.7％。

(2)溶液的澄清度與顏色檢測：取樣品，按加水製成每1ml中約含0.1g的溶液進行觀察，檢測發現溶液澄清無色，具有較好的澄清度，滿足注射製劑關于澄清度的要求。

(3)膠塞相容性加速試：取樣品，置於60℃恆溫箱內，倒置放置10天，取出後加水製成每1ml中約含100mg的溶液行觀察，溶液澄清無色，產品的穩定性好，能夠穩定的保持溶液的澄清度符合藥品質量標準的規定，解決了一般的注射藥物在貯存時間較長的情況下出現的注射液具有少量小白點、白塊、溶液渾濁的問題出現，可以保證產品的可見異物檢查符合藥品質量標準的規定，便於臨床用藥和推廣。

(4)細菌內毒素檢測：取樣品，按照中國藥典2005年版二部附錄ⅺe的方法測定，測定結果為0.0113/mg，即每mg頭孢西丁中含細菌內毒素的量，單位：eu，遠遠低於藥物規定的標準，相對於現有標準有了顯著提高，進一步增強了注射用頭孢噻肟鈉的注射安全性。

(5)無菌檢測：按照中國藥典2010年版二部附錄ⅺh的方法測定，符合規定。

(6)不溶性微粒檢測：取樣品，依法檢查(2010年版藥典二部附錄ⅸc)，標示量為1.0g以下的，折算為每1g樣品中含10μm以上的微粒為2150粒，含25μm以上的微粒為126粒。相對於現有標準有了顯著提高，進一步增強了注射用頭孢噻肟鈉的注射安全性。

以上所述的具體實施方式，對本發明的目的、技術方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應理解的是，以上所述僅為本發明的具體實施方式而已，並不用於限定本發明的保護範圍，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。