一種靜脈給藥的銀杏內酯b針劑及其製備方法、應用的製作方法
2023-07-20 09:30:56
專利名稱：一種靜脈給藥的銀杏內酯b針劑及其製備方法、應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物製劑的給藥方法及製備方法，更具體地說，涉及一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑及其製備方法、應用。
背景技術：
隨著銀杏葉研究的發展，現已證明銀杏葉的活性成分主要是黃酮和內酯類化合物。銀杏內酯是僅在銀杏葉中發現的一類具有特殊結構及顯著藥理活性的重要成分，迄今尚未發現存在於其他任何植物中。更重要的是它們具有獨特的藥理作用和治療價值。銀杏內酯類化合物有銀杏內酯A(BN52020)、銀杏內酯B(BN52021)、銀杏內酯C(BN52022)、銀杏內酯M(BN52023)、銀杏內酯J(SN52024)及白果內酯，已證明銀杏內酯均為強血小板活化因子(plateletacllvatfactor，PAF)受體拮抗劑。隨著對銀杏葉中有效藥用成分的明確，單一有效成分新藥成為近十年來法國、英國、德國和美國等國家競相開發的目標。對銀杏葉中有效成分的深人研究，發現銀杏內酯B具有更高的藥用價值。
銀杏內酯B純品(BN52021)目前國外已經應用於II、III期臨床，用於休克、燒傷、中風、移植排斥和血液透析等試驗，還可能為預防和治療過敏性哮喘提供一類新的藥物。由於銀杏內酯B的理化性質特殊，將銀杏內酯B製成溶液劑較為困難。因此，尋找出適合國內現有製藥設備工藝的製備方法，以及充分發揮銀杏內酯B藥效的給藥途徑，成為國內銀杏開發的重要課題。
發明內容
本發明的目的在於解決上述研究的難點，提供了一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑及其製備方法、應用，提供一種銀杏內酯B的靜脈給藥途徑，並為實現此給藥途徑提供了一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑的製備方法。
一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑及其製備方法、應用是採取以下方案實現一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑，是由治療有效量的銀杏內酯B加溶劑製成小容量注射劑，其中銀杏內酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。將銀杏內酯B製成針劑(小容量注射液)後，供靜脈注射或靜脈滴注給藥。
所述的溶劑是乙醇、水、丙二醇中的一種或混合物。
一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑的製備方法由以下步驟製備用溶劑將銀杏內酯B基本溶解，充分攪拌或者超聲處理至完全溶解，再加入溶劑至銀杏內酯B濃度為1mg/ml～50mg/ml，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值3～11後，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得銀杏內酯B針劑，其中銀杏內酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。
其中製備時所用的溶劑是乙醇、丙二醇、水中的一種或混合物。
其中製備時所用的溶劑選取用水時，須加表面活性劑，表面活性劑選用靜脈注射液使用的非離子表面活性劑，採用司盤、吐溫、泊洛沙姆中的一種，銀杏內酯B與表面活性劑重量配比為1∶0.1～0.5。。
上述一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑在治療中風、冠心病及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病藥物中的應用。
本發明解決了銀杏內酯B難以製成合適針劑的問題，所得針劑可靜脈使用。本發明製成的小容量注射劑可供靜脈注射使用，或者供靜脈滴注使用。能充分發揮其藥效，製得的樣品性質穩定，無明顯的降解產物，符合國家對靜脈使用針劑的質量要求。藥效學研究表明，製得的樣品對動物模型有明顯的治療作用。本發明製備的一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑可應用於治療中風、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病。
附圖1是TIC染色後各組腦組織的梗死範圍切片圖。
圖中A溶劑對照組；B銀杏內酯B 5mg/kg組；C銀杏內酯B 10mg/kg。
具體實施例方式
以下通過實施例，結合藥效學試驗結果，進一步說明本發明，下述實施例僅用於說明本發明而對本發明沒有限制。
實施例1處方銀杏內酯B2g乙醇 1000g製法稱取處方量的銀杏內酯B精製品，加乙醇1000g溶解，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值3，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑。
實施例2處方銀杏內酯B2g乙醇 500g注射用水 500g製法稱取處方量的銀杏內酯B，加乙醇500g溶解，超聲處理至完全溶解，加入注射用水500g，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值4.7，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑。
實施例3處方銀杏內酯B10g吐溫-80 5g乙醇 495g注射用水 500g製法稱取處方量的銀杏內酯B，加乙醇500g溶解，加入吐溫-80約5g，加入注射用水500g，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值4.9，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑。
實施例4處方銀杏內酯B10g吐溫-80 1g
乙醇99g注射用水100g製法稱取處方量的銀杏內酯B，加乙醇100g溶解，加入吐溫-80約1g，加入注射用水100g，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調節溶液pH值11，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑。
實施例5處方銀杏內酯B 10g乙醇 100g丙二醇 900g製法稱取處方量的銀杏內酯B，加乙醇100g溶解，加入吐溫-80約5g，超聲處理至完全溶解，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液，調節溶液pH 4.6，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑。
銀杏內酯B注射液抗大鼠大腦中動脈阻斷致局灶性缺血再灌注損傷作用地點東南大學醫學院藥理教研室試驗目的證實雙萜類化合物銀杏內酯B的抗大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷作用。
實驗材料1、受試藥品與給藥銀杏內酯B注射液，提供單位江蘇鵬鷂藥業有限公司；給藥體積1mlkg(用生理鹽水配製)。阻塞前20min給藥，速度0.2g/min。
2、試劑與實驗儀器丙二醛(MDA)測定試劑盒，超氧化物(SOD)測定試劑盒，蛋白定量試劑盒(均為南京建成生物工程研究所提供)，2，3，5，-三苯基氯化四氮唑(TTC，上海化學試劑公司，用1％磷酸鹽PBS溶液配製成2％工作液)，752型紫外分光光度計(上海醫用分析儀器廠)。
3、試驗動物健康雄性SD大鼠80隻，體重250～300g，10周齡，SPF級，南京軍區總院實驗動物科提供。在室溫18～22℃、12h明/暗交替條件下飼養3d，自由取食，飲清潔水。所有對大鼠的實驗程序已經動物倫理委員會批准。
實驗方法與結果大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷模型製備將直徑2.8mm的尼龍線一端仔細打磨光滑，在距此端18mm、20mm、22mm處做標誌。採用改良Koizumi法(4)製作大腦中動脈阻斷(MACO)模型，手術過程中監測肛溫，使之保持在37±0.5℃。大鼠用水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，頸部腹側正中切口，暴露氣管和右側頸總動脈，在頸內動脈和頸外動脈分支點，從近心端結紮頸總動脈，從分支處分離結紮頸外動脈，距分支處2mm在頸總動脈上剪一小切口，由切口處向頸內動脈放入栓塞線約20mm或遇到阻力後。縫合頸部皮膚切口。約10mm栓塞線留置在頸部切口外。缺血2h後拔出栓塞線約10mm，使血流再通。再灌注22h，剔除死亡或無神經功能缺失行為的大鼠。偽手術組大鼠除頸動脈不插栓線外，其它同缺血再灌注模型組。
神經功能行為學評分按照Longa的5分法進行神經功能行為學評分，0分無神經缺損症狀；1分右前肢不能完全伸直；2分向右旋轉；3分向右側傾倒；4分不能行走或昏迷。
梗死區範圍測定再灌注末將大鼠斷頭處死，迅速取出大腦，置於-20℃環境下保留10min後，取出腦，從前端開始冠狀面連續切腦片厚度約2mm，每腦切5片，切下腦片立即放入2％TTC溶液，溶液置於37℃密閉不透光環境下15min後，用10％甲醛溶液固定24h，梗死區為白色，正常區為紅色(6)(見圖1)。將梗死區和正常區分離，分別稱重，用梗死區所佔全腦重量的百分比表示梗死區範圍。
結果顯示銀杏內酯B 1mg預處理對大鼠MACO後，神經功能缺失所致的行為學改變，與溶劑對照組比較差別無統計學意義，銀杏內酯B的5mg和0mg組行為學分值有意義低於溶劑對照組對應值(P＜0.05，下表)。
銀杏內酯B對大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷神經功能缺失評分的影響。X±s。
注1)為與溶劑對照組比較P＜0.05
大鼠局灶性腦缺血2h再灌注22h後的腦梗死體積，其中5mg/kg和10m/kg組值與溶劑對照組值比較，差別有統計學意義(P＜0.05)，銀杏內酯B 5mg似有減小腦梗死體積的作用，但與溶劑對照組比較差別無統計學意義(見附圖1和下表)。
銀杏內酯B對大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷後腦梗死體積的影響。X±s。
注1)為與溶劑對照組比較P＜0.05討論大腦中動脈阻斷模型一種很好的研究腦缺血再灌注損傷以及其相關藥物的動物模型，因為大腦中動脈是臨床栓塞最常見的部位，且模仿人腦卒中的病理損傷。本實驗利用該模型證實銀杏內酯B 1～10mg/kg劑量依賴地減少腦梗死的體積，但行為學指標的改善僅10mg/kg組。
權利要求
1.一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑，其特徵在於由治療有效量的銀杏內酯B加溶劑製成小容量注射劑，其中銀杏內酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。
2.根據權利要求1所述的一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑，其特徵在於溶劑是乙醇、水、丙二醇中的一種或混合物。
3.一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑的製備方法，其特徵在於由以下步驟製備用溶劑將銀杏內酯B基本溶解，充分攪拌或者超聲處理至完全溶解，再加入溶劑至銀杏內酯B濃度為1mg/ml～50mg/ml，調節溶液pH值3～11後，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑，其中銀杏內酯B與溶劑重量配比為1∶20～500。
4.根據權利要求3所述的一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑的製備方法，其特徵在於其中製備時所用的溶劑是乙醇、丙二醇、水中的一種或混合物。
5.根據權利要求3或4所述的一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑的製備方法，其特徵在於其中製備時所用的溶劑選用水時，需加表面活性劑，表面活性劑選用靜脈注射液使用的非離子表面活性劑，表面活性劑採用司盤、吐溫、泊洛沙姆中的一種，銀杏內酯B與表面活性劑重量配比為1∶0.1～0.5。
6.權利要求1或3所述的一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑在治療中風、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種藥物製劑的給藥方法及製備方法，更具體地說，涉及一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑及其製備方法、應用。一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑，其特徵在於由治療有效量的銀杏內酯B加溶劑製成小容量注射劑，其中銀杏內酯B與溶劑重量配比為1∶20～50。溶劑是乙醇、水、丙二醇中的一種或混合物。由以下步驟製備用乙醇將銀杏內酯B基本溶解，充分攪拌或者超聲處理至完全溶解，再加入溶劑至銀杏內酯B濃度為1mg/g～50mg/g，調節溶液pH值3～11後，經中間體檢測、過濾、灌封、滅菌、燈檢，即得一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑。一種靜脈給藥的銀杏內酯B針劑在治療中風、冠心病、及其它涉及血小板凝聚引起的心腦血管病藥物中的應用。
文檔編號A61P9/00GK1827099SQ20061003961
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月18日 優先權日2006年4月18日
發明者張國清 申請人:張國清