作為芳香酶抑制劑的1－n－苯胺基－1h－咪唑衍生物的製作方法

2023-08-11 00:06:36 2

專利名稱：作為芳香酶抑制劑的1－n－苯胺基－1h－咪唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為芳族酶抑制劑的1-N-苯胺基-1H-咪唑衍生物和含有這些1-N-苯胺基-1H-咪唑衍生物的醫藥組合物。
背景技術：
芳族酶是負責雄激素特異轉化的生理性酵素，如雄烯二酮或睪酮分別轉化成如雌酮和雌二醇的雌激素(Simpson ER等人，Endocrine Reviews，1994，15342-355)。因此，芳族酶的抑制是幹抗正常或病理性雌激素-誘生的或雌激素-依賴的生理過程的首選策略，如女性性別分化，排卵、著床、懷孕、乳房和子宮內膜細胞增殖以及在男性的精子發生或是前列腺細胞增殖的調控，或非-生殖功能的調節，如骨質的形成或免疫T細胞和細胞動素平衡(Simpson ER等人，Recent Progress in Hormone Research，1997，52185-213及Endocrine Related Cancer(1999，volume 6，n°2)及Breast Cancer ResearchTreatment(1998，volume 49，supplement n°1)的完整主題)。
已知許多唑衍生物可用作抗真菌劑。某些咪唑或三唑衍生物已描述可用作酵素芳族酶的抑制劑。一般而言，咪唑基或三唑基與見於來曲唑(letrozole)的芳族環有關(EP-A-236 940；Lamb HM及Adkins JC，Drugs，1998，561125-1140)
或阿那曲唑(anastrozole)(EP-A-296 749；Wiseman LR及Adkins JC，DrugsAging，1998，13321-332) 咪唑或三唑經由亞甲基連接到苯並三唑，描述於EP-A-293978 在對位上有N-胺基-咪唑部分的二第三-丁基酚，描述於美國專利案4,908,363，且已經具有抑制發光和抑制水腫的特性 近來，M.OKADA等人(Chem.Pharm，Bull.，44(10)，1996，1871-1879)描述一系列[4-(溴苯基甲基)-4-(氰苯基)胺基]-唑系及其嗪同系物 目前發現，通常含有1-[N-苯胺基]基的咪唑衍生物，已證實具有可抑制芳族酶的異常高的效力。

發明內容
因此，本發明一個目的在於提出1-[N-苯胺基]咪唑衍生物，其為強力的芳族酶抑制劑。
本發明另一目的在於提出一種醫藥組合物，其用作活性組份的是如下所示的1-[N-苯胺基]咪唑衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發明進一步的目的在於提出1-[N-苯胺基]咪唑衍生物的用途，可製成醫藥品治療或預防各種疾病和可處理婦女、男性和雌性及雄性野生或家畜的生殖功能。
本發明的1-[N-苯胺基]咪唑衍生物可以下式(I)代表 及其酸加成鹽、溶劑化物及立體異構型式，其中.R1和R2各自是獨立的氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基；.n＝0、1、2；.R3、R4、R5和R6各自是獨立的氫或(C1-C6)烷基、滷、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷磺醯基、磺醯胺基、醯基、(C1-C6)烷氧羰基或羧醯胺基；.R3和R6加上攜波的苯環也可形成苯並呋喃或N-甲基苯並三唑。
在說明書和權利要求中，「(C1-C6)-烷基」經了解表示具有1到6個碳原子的直鏈或分支的烴鏈。(C1-C6)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基或己基。
「滷」經了解表示氯、溴、碘或氟原子。
「(C3-C8)環烷基」經了解表示具有3到8個碳原子的飽和單環烴。(C3-C8)環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。「(C1-C6)烷氧基」經了解是OR基團，其中R為(C1-C6)烷基，如上示所定義。(C1-C6)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基或異戊氧基。
「醯基」經了解表示 其中R′為氫或(C1-C6)烷基如上示所定義。
式(I)化合物可形成酸加成鹽，如與無機酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及與有機羧酸，如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸等。
優選的式(I)化合物為其中.n為0或1；.R1和R2各自為獨立的氫或(C1-C6)烷基；.R3為氰基或三氟甲基；.R4為氫、(C1-C6)烷基、滷、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基或(C1-C6)烷氧羰基；.R5為氫、滷、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；.R6為氫；.或R3和R6加上苯環形成N-甲基苯並三唑。
優選的也有式(I)化合物，其中.n為0或1；.R1、R2和R6各為氫；.R4為滷、氰基或三氟甲基。
尤其優選的式(I)化合物為其中R3為氰基；其中R5為氫或三氟甲基；且其中n為1。
特定的化合物是選自4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈、
4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氯苯基甲基)胺基]苄腈、4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰基苯基甲基)胺基]苄腈、4，4′-[N-(1H-咪唑-1-基)胺基]雙-苄腈、4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氟苯基)胺基]苄腈、4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基甲基)胺基]苄腈、和其酸加成鹽、溶劑化合物或立體異構型式組成的群組中。
經由其抑制芳族酶的能力及因此消耗所有內源雌激素的來源，本發明化合物可在單獨使用下或配合以其它活性組份，用於治療或預防任何雌激素依賴性失調症或用於處理雌激素-調控的生殖功能，應用於人類和野生或家畜。由於乳房是雌激素-刺激的增殖作用和/或分化的敏感性標的，因此芳族酶的抑制劑尤其可用於治療或預防婦女的良性乳房疾病，男性的女化男人和在男性及女性上的良性或惡性乳房腫瘤並有或無轉移(Brodie AM及Njar VC，Steroids，2000，65171-179；Pritchard KI，Cancer，2000，85，suppl 123065-3072)或在雄性或雌性家畜上。
由於排卵、著床和懷孕的機制涉及雌激素，因此依據本發明的芳族酶抑制劑可分別用於女性和野生或雌性家畜的避孕藥、抗受孕或流產目的(NjarVC和Brodie AM，Drugs，1999，58233-255)。
子宮是反應雌激素刺激的另一個生殖器官，因此芳族酶抑制作用可用於治療或預防女性或雌性家畜中的子宮內膜異位症、良性子宮疾病或良性或惡性子宮腫瘤並有或無轉移(Njar VC及Brodie AM，Drugs，1999，58233-255)。
卵巢是雌激素的生理來源，芳族酶抑制劑可用來治療不正常的或不時的卵巢雌激素產制，分別如多囊性卵巢綜合症或過早青春期(Bulun等人，JSteroid Biochem Mol Biol，1997，61133-139)。卵巢性和非卵巢性但激素-產生型良性或惡性腫瘤，有或無轉移(Sasano H及Harada N，Endocrine Reviews，1998，19593-607)在本發明芳族酶抑制劑治療下也有受益。
對於雄性而言，前列腺和睪丸組織也負責雌激素的分泌(Abney TO，Steroids，1999，64610-617；Carreau S等人，Int J Androl，1999，22133-138)。因此，芳族酶抑制劑可用來治療或預防良性(Sciarra F及Toscano V.ArchivAndrol，200，44213-220)或惡性前列腺腫瘤有或無轉移(Auclerc G等人，Oncologist，2000，536-44)或可治療、預防或控制男性和雌性野生或家畜中的精子發生功能或功能障礙。
也已知雌激素涉及於骨質代謝迴轉的調控，因此，芳族酶抑制劑單獨地或組合以其它的抗吸收或成骨原劑，可治療或預防骨質疾病，並依據適合的治療序列或療程。
此外，雌激素也涉及Th1和Th2優勢免疫功能間平衡的調控，且因此可用於治療或預防性別依賴的自體免疫疾病，如狼瘡、多發性硬化、類風溼性關節炎。
當投予式(I)化合物以治療或預防雌激素-依賴失調症，其可混合以一或多種其它性內分泌治療劑。在控制或處理生殖功能例子中，如男性或女性生育力、懷孕、流產或分娩，式(I)化合物可混合以如LH-RH激動劑或拮抗劑、雌黃體避孕藥、黃體製劑、抗黃體製劑或前列腺素。當式(I)化合物用於治療或預防乳房、子宮或卵巢的良性或惡性疾病，其可混合以如抗-雌激素、黃體製劑或LH-RH激動劑或拮抗劑。
所謂「混合」在此指共同投予式(I)化合物和一或多種其它藥物的任何策略，故不論投藥時間的本質及任何物質隨時間的劑量變化。共同投藥可以是平行或依序的。
因此本發明同樣有關治療或預防上述疾病的方法，此方法包括對有所需的個體投予治療有效劑量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的酸加成鹽，視所需混合以其它活性組份。
為治療/預防這些疾病中任一種，式(I)化合物可如經口、局部、腸外方式，以劑量單位調和物投予，其中含有傳統的無毒性醫藥上可接受的載劑、佐劑和溶媒。針對式(I)化合物的投藥，這些劑型可如所示，但精通此項技術者也可發展出其它劑型。所謂腸外如此中所用的包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。除了治療人類，本發明化合物也可有效地用於治療溫血動物，如老鼠、大鼠、馬、羊、狗、貓等。
含有活性組份的醫藥組合物可呈適於口服型式，如錠劑、片劑、糖錠、水性或油性懸液劑，可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。用於口服的組合物可依製備醫藥組合物的技藝中已知的任何方法製備，且此組合物可含有一或多種選自由甜味劑、芳香劑、著色劑和保藏劑所組成的群組中，以提供醫藥上優美且可口的製劑，錠劑中含有活性組份，並摻和以無毒性的藥學上可接受的賦形劑，其為適於錠劑製造的賦形劑。這些賦形劑可為如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩散劑，如玉米澱粉或藻酸；結合劑，如澱粉、明膠或阿接伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包衣或可以已知技術包衣，以延緩在胃腸道中的崩散和吸收，且因此提供較長期的持續作用。例如，可使用延時物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
其也可以美國專利案4,256,108、4,166,452和4,265,874所述的技術塗層，以形成供控制釋出的等滲治療錠。供口服的調和物也可呈硬明膠膠囊劑，其中活性組份混合以惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土或軟明膠膠囊劑，其中活性組份混合以水或油性介質，如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水性懸液中含有活性組份並摻和以適於製造水性懸液的賦形劑。此賦形劑為助懸劑如羧甲基纖維素納、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、西黃耆膠及阿拉伯膠；分散或沾溼劑，如自然生成的磷脂，如卵磷脂或環氧乙烷和脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或環氧乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物，如十七碳環氧乙烷十六醇或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或環氧乙烷與由脂肪酸及己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產物，如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。水性懸液也可含有一或多種保藏劑，如對羥苯甲酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑；一或多種芳香劑；及一或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或阿司巴甜。
油性懸液劑也可由將活性組份懸浮在植物油中而製備，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或於磺油中如液態石蠟。油性懸液可含有稠厚劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑如上所示和芳香劑以提供美味的口服製備。這些組合物並可加入抗氧化劑以保存的，如抗壞血酸。
可分散的粉末和顆粒適於製成水性懸液劑，可加水生成活性組份並摻和以分散劑或沾溼劑、助懸劑和一或多種的保藏劑。適合的散劑或沾溼劑和助懸劑如上文所示範。也可存在另外的賦形劑，如甜味劑、芳香劑及著色劑。本發明的醫藥組合物也可呈油水乳劑。油相可為植物油，如橄欖油或花生油或礦油如液態石蠟或這些物質的混合物。適合的乳化劑可為自然生成的磷脂，如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如山梨聚糖單油酸酯和該部分酯與濃氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和芳香劑。
醫藥組合物也可呈無菌可注射的水性或含油懸液劑。此懸浮劑可依據已知技藝調和，利用適合的分散或沾溼劑和助懸劑，其如上文所述。無菌可注射製劑也可以是無菌可注射溶液劑或懸液劑，於無毒性的腸外可接受稀釋劑或溶劑中，如在1，3-丁二醇溶液中。在可接受的溶媒及溶劑中，可應用的有水、林格瓦液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類傳統上可用作溶劑或助懸介質。針對此目的，可應用任何拌合的固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外，不久前發現脂肪酸如油酸可用於製備可注射劑。每天每公斤體重由約0.0001毫克到約20毫克的劑量水平，可用於製備上文所示的狀況，或者每天每位病人可由約0.1毫克到約2000毫克。
可與載劑物質混合以產生單一劑型的活性組份劑量，可依據受治療的宿主和所投予的特殊模式而變化。劑量單位型式通常含有約0.1毫克到約400毫克之間，優選地由約1毫克到約1 00毫克的活性組份，通常為0.1毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、20毫克、40毫克、50毫克、60毫克、80毫克、100毫克或400毫克。
然而應了解，針對特殊病人而言的特殊劑量水平依據各種因素而定，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、投藥路徑、排洩速率、藥物組合和接受治療的特性疾病的嚴重度。
本發明的式(I)1-N-苯基-胺基-1H-咪唑衍生物和其酸加成鹽，可依據一般流程1而製備。
流程1 X＝(滷)
依據流程1，苯胺衍生物(1)與式(2)的醛縮合，且亞胺中間物以氫硼化鈉還原或利用鈀氫化或以氧化鉑為催化劑，可生成N，N-二經取代的苯胺(3)。所述苯胺(3)也可由滷衍生物(8)與式(1)的苯胺反應而製備。
N，N-二經取代的苯胺(3)利用標準條件轉化成其亞硝基衍生物，再還原以生成式(4)的1，1-二取代的肼。
另外，1，1-二取代的肼(4)可由式(7)化合物以式(8)化合物選擇性N-烷化而製備，其中利用U.LERCH和J.KNIG(Synthesis，1983，2，157-8)所述的條件。
之後，式(4)與二烷氧基-烷基-異硫氰酸酯衍生物或與乙二氧-烷基-異氰酸酯衍生物縮合，可生成硫氨基脲(5)，其再以酸處理，如醋酸或硫酸，轉化形成1-胺基-咪唑-2-硫酮(6)。
(6)在醋酸中去硫化，依據S.GRIVAS and E.RONNE in Acta ChemicaScandinavia，1995，49，225-229，可生成最終的1-N-苯胺基-1H-咪唑衍生物(I)，其可視所需轉化成其藥學上可接受的酸加成鹽中的一種。另外，化合物(I)，其中R3或R6為吸電子基團，可由N-咪唑並苯胺(9)與滷衍生物(8)縮合而得。
具體實施例方式
以下實例和測試用以說明本發明，但並非用於限制本發明。
N-烷基苯胺(3)實例1N-(4-氯苯基甲基)-4-氰基苯胺對4-氯苄醛(35.69克，0.253摩爾)於無水乙醇(250毫升)的溶液，分批加入4-胺基苄腈(30克，0.253摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，過濾沉澱物，以乙醚洗滌再倒入1/1 THF/乙醇(250毫升)混合物內。生成的懸液冰中冷卻，分批加入NaBH4(4.8克，0.127摩爾)且反應混合物在室溫下攪拌0.75小時。在加入醋酸(3毫升)和水(500毫升)後，過濾沉澱物，以水洗再乾燥，可生成白色固體(51.27克，84％)，mp130℃。
1H-NMR(CDCl3)4.35(d，2H)，4.75(s，1H)，6.55(d，2H)，7.20-7.50(m，6H)利用相同步驟，但4-氯苄醛取代以-4-甲氧基苄醛，-3-氟-4-甲氧基苄醛，可分別獲得，
-4-氰基-N-(4-甲氧基苯基甲基)苯胺(mp109℃)和-4-氰基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)苯胺(mp108℃)。
實例24-氰基-N-(4-甲基苯基甲基)苯胺對位-甲苯醛(40.68克，0.338摩爾)、4-胺基苄腈(40克，0.338摩爾)和5％Pd/C(4克)於無水乙醇(300毫升)的混合物，在室溫下氫化一夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋，在塞裡上過濾，並濃縮到乾燥。從乙醇中結晶可生成白色固體(74.9克，99％)，mp100℃。
1H-NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，4.3(d，2H)，4.7(s，1H)，6.55(d，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.35(d，2H)利用相同步驟，但對位-甲苯醛以下列取代-4-氰基苄醛，-3，4-二甲氧基苄醛，可分別獲得，-4-氰基-N-(4-氰苯基甲基)苯胺(mp 156℃)，和-4-氰基-N-(3，4-二甲氧基苯基甲基)苯胺(mp150℃)。
製備N，N-二經取代的肼(4)這些通常依Tetrahedron 1982，38(3)419-423和Organic Fonctional GroupPreparations 1968，1374-376的步驟製備。
實例3N1-(4-氯苯基甲基)-N1-(4-氯苯基)肼對4-氰基-N-(4-氯苯基甲基)苯胺(30克，0.125摩爾)於2N H2SO4(150毫升)的冰冷懸液，加入亞硝酸鈉(9.48克，0.137摩爾)於水(30毫升)的溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入亞硝酸鈉(9.48克，0.137摩爾)於水(30毫升)的溶液，且反應再攪拌一夜。加入亞硝酸鈉(6.6克，0.095摩爾)於水(20毫升)的溶液，且反應攪拌1小時。在以乙酸乙酯萃取後，有機層相繼以飽和的碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發，可生成白色固體(30.5克)。所生成的固體在乙醚(60毫升)、AcOH(60毫升)和水(60毫升)混合物中的懸液，加入鋅粉(24.5克，0.375摩爾)，如此溫度保持在35℃下。混合物攪拌2小時，加入AcOH(60毫升)、水(60毫升)和鋅粉(6克)，並繼續攪拌0.5小時。在加入乙醚後(200毫升)，將反應混合物過濾，無機物質以乙酸乙酯洗滌，產物以乙酸乙酯萃取，有機層以水、鹽水洗滌，再經硫酸鈉乾燥。溶劑在真室下濃縮，並在二異丙醚中結晶可生成固體(18.78克，58％)，mp90℃。
1H-NMR(CDCl3)3.75(s，2H)，4.69(s，2H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H)，7.49(d，2H)。
利用相同步驟，但4-氯基-N-(4-氯苯基甲基)苯胺以下列取代-4-氰基-N-(4-甲氧基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(4-甲基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(4-氰基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(3，4-二甲氧基苯基甲基)苯胺、-4-溴-N-(4-氰基苯基甲基)苯胺；可分別獲得-N1-(4-甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp74℃)、-N1-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp102℃)、-N1-(4-甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp74℃)、-N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼(mp215℃)、-N1-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼(mp134℃)和-N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-溴苯基)肼(mp114℃)。
實例4N1-(4-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼在氮氣氛下，粉末狀醯胺鈉(95％，4.8克，0.117摩爾)在攪拌引入含有THF(100毫升)的燒瓶內。溶液經冰冷後，再分批加入4-氰基-苯基肼鹽酸鹽(依JoséL.Castro等人，J.Med.Chem.1994，37，3023-3032而製備)(10克，0.058摩爾)。移去冰浴，氮蒸汽再通過橘色懸液持續1小時，以移去大多數已溶解的氨。在冰冷卻下，加入4-三氟甲基苄基氯(12克，0.062摩爾)，反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，再倒入水中(100毫升)。以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗，經硫酸鈉乾燥並於真空下蒸發。從二異丙醚中研磨可生成黃色固體(7.5克，43％)，mp 98℃。
1H-NMR(CDCl3)3.8(s，2H)，4.8(s，2H)，7.05(d，2H)，7.33(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)。
利用相同步驟，但4-三氟甲基苄基氯取代以下列-4-氟苄腈、-4-氟苄基溴、-4-甲基硫苄基氯、-3，4-二氟苄基氯、-2，4-二氟苄基氯、-3，5-二氟苄基氯、-4-溴苄基溴；可分別獲得-N1-雙(4-氰基苯基)肼(mp222℃)、-N1-(4-氟苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp114-115℃)、-N1-(4-甲基硫苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp72℃)、-N1-(3，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp72℃)、-N1-(2，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼(mp70℃)、-N1-(3，5-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp124℃)和-N1-(4-溴苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp90℃)。
實例4A
N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-甲氧基苯基)肼氯甲基苄腈(25克，164.90毫摩爾)在攪拌下引入含有甲苯(200毫升)和三乙胺(46.40毫升，329.80毫摩爾)的燒瓶內。分批加入4-氰基-苯基肼鹽酸鹽(依J.Med.Chem.1994，37，3023-3032)(28.80克，164.90毫摩爾)，且反應混合物在回流下攪拌3小時，混合物過濾，以甲苯(50毫升)和水(200毫升)洗滌，可生成白色固體(27.20克，65％)，mp115℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.65(s，3H)，4.30(s，2H)，4.57(s，2H)，6.77(d，2H)，6.94(d，2H)，7.48(d，2H)，7.76(d，2H)。
製備式(I)的咪唑實例54-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基)胺基]苄腈對tBuOK(1.06克，0.00895摩爾)於DMSO(18毫升)的冷溶液(10-15℃)分批加入N-(1H-咪唑-1-基)-4-三氟甲基苯胺(1.85克，0.00814摩爾)(依J.G.Schantl，Heterocycles，37(3)，1873，1994由相當的2，3-二氫-1H-咪唑-2-硫酮去硫化而製備)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，再將4-氟苄腈(0.936克，0.00773摩爾)加入DMSO(18毫升)中，反應混合物攪拌2小時，再倒入水中和濃氫氧化鈉溶液中，收集沉澱物，再真空下乾燥。在矽膠上快速層析(甲苯/二惡烷7/3)，並從二異丙醚中結晶可生成固體(1.6克，60％)，mp104℃。
分析估計值C62.2；H3.38；F17.36；N17.07實測值C62.22；H3.40；F17.3；N17.11H-NMR(DMSO d6)6.96(d，2H)，7.15(s，1H)，7.31(d，2H)，7.68(s，1H)，7.6-7.85(m，4H)，7.87(s，1H)。
實例64-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈a)4-[N-(2，3-二氫-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈
N1-(4-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(7.5克，0.025摩爾)於乙醇(100毫升)的懸液，逐滴加入2，2-二甲氧基乙基異硫氰酸酯(4克，0.027摩爾)，且反應混合物加熱回流2小時。冷卻後，溶劑在真空下蒸發，生成的殘留物倒入2N H2SO4(20毫升)，且懸液加熱回流0.3小時。經以乙酸乙酯萃取後，有機層以水洗，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上快速層析(甲苯/二惡烷8/2)並從二異丙醚/乙醇中研磨，可生成黃色固體(2.7克，28％)，mp200℃。
1H-NMR(DMSO d6)5-5.4(m，2H)，6.65(d，2H)，6.95(d，1H)，7.15(d，1H)，7.7(m，6H)。
b)4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈35％過氧化氫(1.1毫升，0.035摩爾)逐滴加到冰冷的4-[N-(2，3-二氫-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈(2.7克，0.0072摩爾)於醋酸(20毫升)的懸液中。當以TLC顯示完全反應後，反應混合物以水稀釋，以氫氧化鈉調到pH11，以亞硫酸氫鈉處理，再以乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。在矽膠上快速層析(甲苯/乙酸乙酯7/3再來是6/4)，並從二異丙醚中結晶，可生成固體(1克，41％)，mp134℃。
分析估計值C63.1；H3.8；N16.3實測值C63.4；H3.58；N16.31H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.9(m，7H)。
M+＝342利用相同步驟，但N1-(4-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼，以下列取代-N1-(4-氯苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-甲氧苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼、-N1-(3-氟-4-甲氧苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、
-N1-(4-甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(3，4-二甲氧苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-雙(4-氰基苯基)肼、-N1-(4-氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-甲基硫苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(3，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(2，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(3，5-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-溴苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰苯基甲基)-N1-(4-溴苯基)肼、-N1-(4-氰苯基甲基)-N1-(1-甲基苯並三唑-6-基)肼、-N1-(4-氰苯基甲基)-N1-(3-三氟甲基-4-氰苯基)肼、-N1-(苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰苯基)-N1-(3-三氟甲基-4-氰苯基)肼、-N1-(3-氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-甲氧羰基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰苯基)-N1-(4-氟苯基)肼、-N1-(3-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼；可分別獲得以下化合物實例74-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氯苯基甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽mp190℃分析估計值C59.15；H4.09；Cl20.54；N16.23實測值C59.04；H3.99；Cl20.5；N16.21H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.95(d，2H)，7.4(s，4H)，7.75(m，3H)，8.10(s，1H)，9.6(s，1H)。
實例84-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽mp178℃分析估計值C63.44；H5.03；Cl10.40；N16.44實測值C63.4；H5.01；Cl10.4；N16.61H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，5.05(s，2H)，6.85(d，2H)，7(d，2H)，7.25(d，2H)，7.79(s，1H)，7.80(d，2H)，8.1(s，1H)，9.50(s，1H)。
實例94-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲氧苯基甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽mp190℃1H-NMR(DMSO d6)3.80(s，3H)，5.05(s，2H)，7(d，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.30(d，1H)，7.8(d，2H)，7.75(s，1H)，8.1(s，1H)，9.50(s，1H)。
實例104-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基甲基)胺基]苄腈mp156℃分析估計值C74.98；H5.59；N19.43實測值C74.55；H5.56；N19.31H-NMR(DMSO d6)2.25(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(d，2H)，6.98(s，1H)，7.10(d，2H)，7.2(d，2H)，7.35(s，1H)，7.70(m，3H)。
實例114-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰苯基甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽mp195℃分析估計值C64.38；H4.2；Cl10.56；N20.86實測值C64.31；H4.29；Cl10.6；N20.91H-NMR(DMSO d6)5.30(s，2H)，7.10(d，2H)，7.62(d，2H)，7.70-8(m，5H)，8.17(s，1H)，9.7(s，1H)。
實例124-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽mp167℃分析估計值C61.54；H5.16；Cl9.56；N15.11實測值C61.39；H5.13；Cl9.57；N15.11H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，3.73(s，3H)，5(s，2H)，6.65-7.15(m，5H)，7.75(s，1H)，7.80(d，2H)，8.10(s，1H)，9.5(s，1H)。
實例134，4′-[N-(1H-咪唑-1-基)-胺基]雙-苄腈，鹽酸鹽mp199℃分析估計值C63.46；H3.76；Cl11.02；N21.76實測值C63.2；H3.81；Cl11.0；N21.91H-NMR(DMSO d6)7.26(d，4H)，7.9(s，1H)，7.92(d，4H)，8.30(s，1H)，9.80(s，1H)。
實例144-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氟苯基甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽半水合物mp176-178℃分析估計值C60.45；H4.48；F5.62；Cl10.5；N16.59實測值C60.71；H4.64；F5.54；Cl10.6；N17.01H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，7.2(t，2H)，7.4(q，2H)，7.8(s，1H)，7.0-7.8(AB，4H)，9.6(s，1H)。
實例154-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基硫苯基甲基)胺基]苄腈mp128℃分析估計值C67.56；H5.03；N17.5；S10.02實測值C67.12；H4.90；N17.2；S9.51
1H-NMR(DMSO d6)2.4(s，3H)，5.05(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.15-7.3(m，4H)，7.35(s，1H)，7.7(m，3H)。
實例164-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基磺醯基苯基甲基)胺基]苄腈mp190℃1H-NMR(DMSO d6)3.2(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(d，2H)，7(s，1H)，7.45(s，1H)，7.6-7.9(m，7H)。
實例174-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基甲基)胺基]苄腈mp132℃分析估計值C65.86；H3.9；N18.07實測值C65.47；H3.78；N18.11H-NMR(DMSO d6)5.0(s，2H)，6.7(d，2H)，6.9-7.8(m，8H)。
實例184-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，4-二氟苯基甲基)胺基]苄腈mp149℃分析估計值C65.86；H3.9；N18.07實測值C66.0；H3.84；N18.21H-NMR(DMSO d6)5.1(s，2H)，6.7(d，2H)，6.9-7.8(m，8H)。
實例194-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，5-二氟苯基甲基)胺基]苄腈mp170℃分析估計值C65.86；H3.9；N18.07實測值C65.73；H3.8；N18.021H-NMR(DMSO d6)5.1(s，2H)，6.6(d，2H)，7-7.2(m，4H)，7.5(s，1H)，7.75(d，2H)，7.9(s，1H)。
實例204-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯甲基)胺基]苄腈，鹽酸鹽mp125℃
1H-NMR(CDCl3)5(s，2H)，6.8(d，2H)，7(s，1H)，7.25(m，3H)，7.35(s，1H)，7.4(d，2H)，7.65(d，2H)，9.85(s，1H)。
實例214-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基)胺甲基]苄腈mp138℃分析估計值C57.81；H3.71；N15.86；Br22.62實測值C57.85；H3.7；N15.9；Br23.21H-NMR(DMSO d6)4.85(s，2H)，6.5(d，2H)，7(s，1H)，7.1(s，1H)，7.25-7.55(m，5H)，7.6(d，2H)。
實例224-[N-(1-甲基苯並三唑-6-基)-N-(1H-咪唑-1-基)胺甲基]苄腈mp184℃1H-NMR(DMSO d6)4.20(s，3H)，5.1(d，2H)，6.5(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.57(d，2H)，7.7-7.85(m，3H)，7.9(d，1H)。
實例234-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰苯基甲基)胺基]-3-三氟甲基苄腈mp226℃分析估計值C62.18；H3.29；N19.08實測值C61.89；H3.35；N18.91H-NMR(DMSO d6)5.25(s，2H)，6.8-7.05(m，3H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.8(d，3H)，8.05(d，1H)。
實例244-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(苯甲基)胺基]苄腈mp107℃1H-NMR(DMSO d6)5.05(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.25-7.4(m，6H)，7.65-7.75(m，3H)。
實例254-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰苯基)胺基]-3-三氟甲基苄腈mp166℃
1H-NMR(DMSO d6)7.2(m，3H)，7.3(d，2H)，7.75(s，1H)，7.95(d，2H)，8.15(d，1H)，8.25(s，1H)。
實例264-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-氟苯基甲基)胺基]苄腈mp112℃分析估計值C69.9；H4.48；N19.18實測值C69.38；H4.35；N19.31H-NMR(DMSO d6)5.05(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.3-7.45(m，2H)，7.7-7.85(m，3H)。
實例274-[N-(4-氰苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)胺甲基]苯甲酸甲酯mp178℃1H-NMR(DMSO d6)3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)，7.65-7.8(m，3H)，7.9(d，2H)。
實例284-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氟苯基)胺基]苄腈mp113℃1H-NMR(DMSO d6)6.45(d，2H)，7.1(s，1H)，7.25-7.45(m，2H)，7.5-7.7(m，5H)，8.2(s，1H)。
實例294-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基-甲基)胺基]苄腈mp122℃1H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.7(d，2H)，7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.8(m，7H)。
利用實例6的相同步驟，但二甲醇縮2-異氰酸基乙醛以下列取代-二乙醇縮2-異硫氰酸基丙醛、-二乙醇縮1-異硫氰酸基丙-2-酮、-二乙醇縮2-異硫氰酸基丁-3-酮；可得下列化合物
實例304-[N-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基甲基)胺基]苄腈mp152℃分析估計值C58.9；H4.11；N15.26實測值C58.67；H4.16；N15.31H-NMR(DMSO d6)2.1(s，3H)，5(s，2H)，6.65(d，2H)，7.05(s，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(s，1H)，7.7(d，2H)。
M+＝366實例314-[N-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基甲基)胺基]苄腈mp152℃1H-NMR(DMSO d6)2(s，3H)，4.9-5.2(m，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.25(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(s，1H)，9.25(s，1H)。
M+＝366實例324-[N-(4，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基甲基)胺基]苄腈mp150℃分析估計值C59.8；H4.49；N14.7實測值C58.7；H4.41；N14.61H-NMR(DMSO d6)1.9(s，3H)，2.1(s，3H)，4.95-5.25(m，2H)，6.6(d，2H)，7.3-7.8(m，7H)。
M+＝380實例334-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈a)4-[N-(2，3-二氫-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈對N′-(4-氰基苯基甲基)-N′-(4-甲氧苯基)肼(27.10克，106.98毫摩爾)於乙醇(250毫升)的懸液中，逐滴加入2，2-二甲氧基乙基異硫氰酸酯(17.30克，117.67毫摩爾)，且反應混合物加熱回流2小時。於冷卻後，溶劑在真空下蒸發，生成的油稀釋至醋酸/水(9/1，250毫升)內，且懸液加熱回流1.5小時，且在室溫下持續一夜。生成的殘留物倒入水中(1400毫升)，可收集棕色沉澱物。自乙醇中所磨後，棕色固體可生成白色固體(9.60克，27％)，mp150℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，5.08(s，2H)，6.60(d，2H)，6.75-7.00(s，3H)，7.20(s，1H)，7.80(s，4H)。
b)4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈35％過氧化氫(1.1毫升，0.035摩爾)逐滴加到4-[N-(2，3-二氫-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈(9.50克，28.24毫摩爾)於醋酸(50毫升)的冰冷懸液中。當TLC顯示完全反應時，反應混合物以水稀釋，以氫氧化鈉調pH值到11，以亞硫酸氫鈉處理再以乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。在矽膠上快速層析(甲苯/二惡烷6/4)可生成純的橘色油(5.80克，67％)。
1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.90(s，2H)，6.60-7.00(m，5H)，7.40(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(s，1H)，7.78(d，2H)。
從氫氯酸的乙醇中結晶，可生成白色晶體(5.70克，66％)Mp207℃1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.97(s，2H)，6.93(d，2H)，7.13(d，2H)，7.45(d，2H)，7.70(s，1H)，7.84(d，2H)，8.04(s，1H)，8.1 8(s，1H，9.55(s，1H)。
生物試驗結果試管內試驗由人類胎盤脈絡膜癌衍生的JEG-3細胞株，是內含豐富的人類芳族酶(Bahn RS等人，J Clin Endocrinol Metab，1981，52447-450)，且因此，是在試管內篩選且評估原生性芳族酶抑制劑的有用且實際的生物系統(Yue W及Brodie AM，J Steroid Biochem Mol Biol，1997，63317-328)。JEG-3細胞的貯品生長在塑質燒瓶內，在最低營養要求的伊耳格互培養基中且加入有1克/升葡萄糖和10％去補體的胚牛血清，在pH7.4，37℃和5％CO2大氣下培養到80％融合狀。之後，在測量芳族酶活性前24小時，分布JEG-3細胞以種入96-孔洞的微量盤內(60,000到100,000存活細胞於100微升培養基，每孔洞)；24小時後，微盤潤洗，加入含有放射活性的芳族酶受質(1β-3H-雄烯二酮，10nM)的新鮮培養基和受試化合物溶於1％二甲亞碸，於10-11及10-4M受試濃度範圍內，於150微升的總體積下。在開始培育後2小時，100微升的上清液轉移到均勻且新的96-孔洞微量盤內。在各孔洞內加入右旋糖-塗布的木炭(1％)(100微升/孔洞)；經過在冰上靜置10分鐘後，微量盤在4℃下離心(1500克)10分鐘以上。所有的類固醇，包括具放射活性的受質和新合成的雌激素，以木炭截陷複合的；在1β-3H-雄烯二酮的芳族化過程中僅3H-水特異地形成，此中涉及移去1β-3H-的特異氧化步驟，在此階段保留在上清液中。轉移到另一個均勻的96-孔洞微量盤內，100微升的上清液接受某些閃爍計數液(200微升/孔洞)，以利用Microbeta Plus 1450微量盤計數器(Wallac EGG)測出β-放射活性。
平行狀況下，芳族酶反應含有細胞的微量盤中停止，是將JEG-3細胞在10mM乙二胺四醋酸溶液，pH12.3下瓦解和溶解。之後，再以標準的質光測定法偵測DNA，利用Hoechst 33258螢光染料和Victor2(Wallac，EGG)微量盤螢光計進行。
最後，芳族酶活性以毫微微摩爾/微克DNA於2小時內表示，且芳族酶抑制作用以無抑制劑下的對照培育百分率表示。抑制％vs.濃度的非線性配合分析，可用於決定50％抑制濃度(IC50)最低的IC50值相當於最強力的抑制劑(表A)。
表A於試管內人類芳族酶的抑制作用


活體內芳族酶的抑制作用芳族酶是負責雌二醇生合成的產類固醇酵素，此為雌激素中主要的女性激素。在大鼠中，雌二醇於4天動情周期間於特殊時間可生理性合成到高循環水平此即所謂的排卵前期劇增，在動情前期的下午發生，正好在排卵前，其在動情前期和動情期間的夜晚發生。用於芳族酶抑制的活體內評估的敏感的生理模式，依據雌二醇水平的此排卵前劇增為基準而展開。
成年雌性Wistar大鼠，以每天陰道抹片檢查追蹤規律的4天動情周期；經過2或3個規律的周期後，動物以10微克/公斤於4毫升/公斤體積的極低區別劑量，在動情間期約下午4:00時投予單一口服劑量，即在動情前期前日。在精確的24小時後，在氣體麻醉下抽出大動脈血樣。以商品化套組利用放射免疫分析法測出血漿中雌二醇水平(Diagnostic Systems Laboratories，Webster，Texas，U.S.A.)。對照和測試組通常由7到10隻大鼠組成，依規則周期大鼠分布在研究組間的數目決定。結果以微微克/毫升和抑制％表示，取僅接受口服溶媒的對照動物的雌二醇水平為100％參考值，以進行不同獨立研究間的比較，由於排卵前劇增水平在各對照組間有差異，一個研究組和另一個研究組之間的差異約25到40微微克/毫升。
表B活體內芳族酶抑制作用

可看出，屬於本發明通式(I)內的化合物，由於活體內芳族酶的抑制作用，可誘生較YM 511，為N-三唑的結構參考(Okada等人，Chem Pharm Bull，1996，441871-1879)或阿那曲唑(anastrozole)，已應用於治療上的標準抗芳族酶，略高或顯著較高的雌二醇生合成抑制作用。因此，屬於通式(I)內的化合物代表比後面兩個物質更為實質的改進。
活體內的數據(表B)並未與試管內數據(表A)絕對互相有關聯，但整體而言，兩組生物結果顯示，依據本發明的1-N-苯基胺基-1H-咪唑衍生物系列可生成許多毫微摩爾濃度和次毫微摩爾濃度的芳族酶抑制劑，其中有某些於雌激素生合成的活體內抑制作用上呈現出效果。因此，這些化合物可用於拮抗或處理病理或生理的雌激素依賴機制，優選是在雌性(女性或雌性動物)但雄性也是如此(男性或雄性動物)。
權利要求
1.一種下式(I)的咪唑衍生物， 及其酸加成鹽、溶劑化物和立體異構型式，其中R1和R2各自為獨立的氫、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基；n為0、1或2；R3、R4、R5和R6各自為獨立的氫或(C1-C6)烷基、滷、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基、磺醯胺基、醯基、(C1-C6)烷氧羰基或羧醯胺基；R3和R6加上攜波的苯環也可形成苯並呋喃或N-甲基苯並三唑。
2.根據權利要求1所述的衍生物，其中n為0或1；R1和R2各自為獨立的氫或(C1-C6)烷基；R3為氰基或三氟甲基；R4為氫、(C1-C6)烷基、滷、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺醯基或(C1-C6)烷氧羰基；R5為氫、滷、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；R6為氫；或R3和R6加上攜波的苯環形成N-甲基苯並三唑；及其酸加成鹽、溶劑化物和立體異構型式。
3.根據權利要求1或2所述的衍生物，其中n為0或1；R1、R2和R6各自為氫；R4為滷、氰基或三氟甲基；及其酸加成鹽、溶劑化物和立體異構型式。
4.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的衍生物，其中R3為氰基和其酸加成鹽、溶劑化物和立體異構型式。
5.根據權利要求1到4中任一權利要求所述的衍生物，其中R5為氫或三氟甲基；和其酸加成鹽、溶劑化物和立體異構型式。
6.根據權利要求1到5中任一權利要求所述的衍生物，其中n為1；和其酸加成鹽、溶劑化物和立體異構型式。
7.一種醫藥合物，其含有根據權利要求1到6中任一權利要求所述的衍生物或其醫藥上可接受的酸加成鹽和醫藥上可接受的載劑。
8.根據權利要求7所述的醫藥組合物，其為一種芳族酶抑制劑組合物。
9.根據權利要求7或8所述的醫藥組合物，其中含有由0.1到400毫克的所述衍生物。
10.一種根據權利要求1到6中任一權利要求所述的衍生物或其醫藥上可接受的酸加成鹽，於製成醫藥品以治療或預防雌激素-賴失調症的用途，其中所述衍生物視所需混合以性內分泌治療劑。
11.一種根據權利要求1到6中任一權利要求所述的衍生物或其醫藥上可接受的酸加成鹽，於製成醫藥品以控制或處理生殖功能的用途，所述功能如雄性或雌性的生育力、懷孕、流產或分娩，其中所述衍生物視所需混合以LH-RH激動劑或拮抗劑、雌黃體製劑避孕藥、黃體製劑、抗-黃體製劑或前列腺素。
12.一種根據權利要求1到6中任一權利要求所述的衍生物或其醫藥上可接受的酸加成鹽，於製成醫藥品以治療或預防乳房、子宮或卵巢的良性或惡性疾病的用途，其中所述衍生物視所需混合以抗雌激素、黃體製劑或LH-RH激動劑或拮抗劑。
13.一種根據權利要求1到6中任一權利要求所述的衍生物或其醫藥上可接受的酸加成鹽，於製成醫藥品以治療或預防前列腺或睪丸的良性或惡性疾病的用途，其中所述衍生物視所需組合以抗雌激素、黃體製劑、裂解酶抑制劑或LH-RH激動劑或拮抗劑。
全文摘要
本發明涉及一種具有下式(I)的咪唑衍生物其中R
文檔編號A61K31/4164GK1720235SQ200380105101
公開日2006年1月11日 申請日期2003年12月15日 優先權日2002年12月16日
發明者納塔莉·阿傑伊, 葆拉·邦內特, 丹尼斯·卡爾尼亞託, 讓·拉費, 雷米·德朗索納, 讓-克洛德·帕斯卡爾 申請人:沙拉麥斯實驗公司