2-殼聚糖·水楊酸接枝化合物在抗凝血和長效鎮痛方面的應用的製作方法

2023-08-11 02:27:16 2

專利名稱：：2-殼聚糖·水楊酸接枝化合物在抗凝血和長效鎮痛方面的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥領域，特別是一種2-殼聚糖水楊酸接枝化合物在抗凝血和長效鎮痛方面的應用。二、
背景技術：
甲殼質是地球上最豐富的天然高分子化合物之一，其年生物合成量估計可達百億噸之多，足可與纖維素的年產量相匹敵，大量的研究結果表明，甲殼質及其衍生物現已經被用於農業植物病原菌生長阻製劑、作物的抗病誘活劑、殺線蟲劑、種子處理劑、肥料和土壤改良劑、果蔬保鮮劑和食品防腐劑等，同時因它所具有的抗菌消炎和修復細胞等作用，其在醫藥行業也獲得一定的應用。殼聚糖(CTS)是甲殼質脫乙醯基後得到的產物，由於其分子結構中大量游離氨基的存在，殼聚糖較甲殼質的溶解性能有所改善，在酸性溶液中有較好的溶解度，在農業、醫藥、食品、化妝品環保諸方面具有廣闊的應用前景。水楊酸(SA)是最早發現的非甾體解熱鎮痛藥，具有多種強藥理活性，由於刺激性太強使應用受到限制，不能內服。經乙醯化修飾成阿司匹林後其副作用有所減弱，在臨床上發揮了重要作用，已成為當前用途最廣，用量最大的藥物品種之一，而且隨著抗凝血、抗癌、提高免疫等新功能的發現，其用途越來越廣，對人類健康顯得愈加重要，但阿司匹林並沒完全克服水楊酸的缺陷，對胃部還有刺激，長期或大量服用能引起胃部潰瘍甚至穿孔，所以臨床應用受到限制。殼聚糖(CTS)具有顯著的生理活性和極好的生物相容性，水楊酸(SA)與殼聚糖(CTS)結合後絡合部位增加，對一些金屬離子的絡合選擇性提高。在醫藥方面，殼聚糖(CTS)適合有缺陷藥物的化學修飾或作為製備高分子藥物的模板或載體，經殼聚糖(CTS)修飾後的含水楊酸(SA)類成份的藥物，其藥效會因殼聚糖自身的生理活性而加強，對胃黏膜的刺激可大幅度降低，因殼聚糖(CTS)本身具有細胞修復和再生功能，能夠促進傷口癒合，其藥理作用與水楊酸類藥物互補，可以提高相關藥物的作用，為了克服殼聚糖及水楊酸各自存在的缺陷，並在一定程度上使其性能有所改善，發明人自行設計合成了新型高分子接枝化合物:2-殼聚糖*水楊酸接枝化合物，並申請了專利，專利申請號2005100485183，申請日為2005年11月10日，具體情況詳見該發明申請說明書。由該發明說明書給出，所說的2-殼聚糖水楊酸接枝化合物雖有專利申請及公開報導，如2005年05期《合成化學》，但該化合物在製備抗凝血和內服長效鎮痛藥物應用至今未見相關報導。三、
發明內容本發明之目的就是提供一種2-殼聚糖水楊酸接枝化合物在醫藥中的用途，具體的說是2-殼聚糖水楊酸接枝化合物在製備抗凝血和內服長效鎮痛藥物應用。2-殼聚糖水楊酸接枝化合物的製備方法是，殼聚糖與水楊酸按重量比10:11:2之比加入反應器中，加入殼聚糖與水楊酸混合物重量350倍的分散劑，1510(TC回流反應13小時，回收溶劑，或將殼聚糖與水楊酸按重量felO:11:2之比加入反應器中，固相下研磨反應13小時，直接加熱脫水或共沸脫水，將回收溶劑後或脫水後的反應物用乙醇作溶劑回流提取至不含游離水楊酸或洗滌至不含游離水楊酸，得2-殼聚糖水楊酸接枝化合物。所加分散劑可以是水、醇(如甲醇、乙醇等)、酯(乙酸乙酯)、氯代垸(氯甲烷、氯乙垸等)，二甲基甲醯胺等非質子極性溶劑。本發明解決了水楊酸不能直接內服而只能外用的問題，2-殼聚糖'水楊酸接枝化合物可直接服用，且內服後能起到長效鎮痛的作用，為抗凝血提供了新的藥物，提高了藥物的使用價值，開拓了藥物的應用範圍，這是醫藥學上的一大發明創造，具有突出的臨床意義，並造福於人類。四圖l為本發明的痛閾增量-時間變化率圖。[(『10,x士s)A:aspirin;B_D:0.4g/kg、0.2g/kgand0.lg/kg70%接枝率接枝化合物]圖2為本發明的痛閾提高百分率圖(gr=70%)。四具體實施方式以下結合具體情況，對本發明的具體實施方式作詳細說明。本發明中所稱的接枝化合物2-殼聚糖水楊酸接枝化合物，其分子結構式如下其中，n=l-5000。從組成看，它是以殼聚糖為載體的接枝水楊酸，是殼聚糖(CTS)和水楊酸(SA)接枝形成的接枝高分子化合物，化學名稱為N-水楊醯基殼聚糖，簡稱SA-CTS(以下同)。該化合物可有效用於製備抗凝血和內服長效鎮痛藥物應用，並為有關試驗資料所證明l.抗凝血作用1.1抗凝血作用觀察取健康小鼠60隻，平均分成6組生理鹽水組，水楊酸組、殼聚糖組、阿司匹林(Aspirin)組、70%接枝物、40%接枝物，灌胃10天(各組用藥量摩爾數相等)，最後一次灌胃l小時後，取血在玻片上，用乾燥的針頭每30s挑動血液1次，直至針頭挑起纖維蛋白絲為止，即為凝血時間。結果見表l。表l.凝血時間組別劑量凝血時間(min)空白0.1ml/1Og3.37±2.00水楊酸0.8mg/10g6.77±0.90*殼聚糖2mg/10g5.83±2.18*阿司匹林lmg/10g5.84±2.18*70%接枝率2mg/10g5.89±1.36*A40%接枝率3.5mg/10g6.59±2.75**厶*p〈0.05、**p0.05，sAspirin1.2出血時間的測定取健康小鼠60隻，平均分成6組生理鹽水組，水楊酸組、殼聚糖組、阿司匹林組、70%接枝物、40%接枝物，灌胃10天(各組用藥量摩爾數相等),最後一次灌胃1小時後，將小鼠固定，以毫米尺測量鼠尾長度，用利剪將小鼠尾尖3mm處橫斷，待血液自然停止，即為出血時間。結果見表2.表2.出血時間組別_^_出血時間(min)空白0.1ml/10g7.24±1.76水楊酸0.8mg/10g10.14±1.35殼聚糖2mg/10g11.30±3.23**阿司匹林lmg/10g11.96±4.16*70%接枝率_2mg/10g_12.26±2.46**厶40%接枝率3.5mg/10g11.97±3.36林A*p<0.05、林p〈0.01，sNS;△p〉0.05，sAspirin表1、表2數據顯示，與生理鹽水組相比，不同接枝率的高分子接枝化合物均具有較強的抗凝血作用；與阿司匹林組相比，高分子接枝化合物的抗凝血作用無顯著性差異。2.鎮痛作用試驗2.1試驗方法——小鼠熱板法昆明種雌性小鼠數十隻，熱板測痛儀(55土5rC篩選"熱板痛反應時間"(自小鼠置於熱板到舔後足、抬後足並回頭或跳離熱板所需的時間)，淘汰痛域小於5秒、大於30秒及反應遲鈍、喜跳者。將50隻合格小鼠隨機分為5組，與扭體實驗分組一致。每隻小鼠給藥前，測定各自的熱板痛域，間隔30分鐘後再測第二次，以兩次測量的熱板痛均值作為該小鼠的基礎痛閾。與內服抗炎相同給藥。給藥後分別在30、60、90、120分鐘時，測定小鼠用藥後的痛閾值(舔後足反應潛伏期30秒以上者視為有效鎮痛，潛伏期不足30秒者視無鎮痛效應)及其增量，並以給藥後鎮痛反應時間延長一倍以上作為有鎮痛作用，計算鎮痛陽性率。痛閾提高率二At/t,X100^二(t,-12)/ttX100%(At痛閾增量，"U、12用藥前、後的平均痛閾值)2.2試驗結果2.2.130—120min後的痛閾值改變用藥後在30min、60min、90min和120min時各組的痛閾值均明顯提高(表3和圖1)，與生理鹽水組比較有極顯著性差異(P<0.01)。本發明所稱的接枝化合物的中、小劑量組在30min、60min、90m和120min以及大劑量組在前3個時間段的痛閾增幅較小，與阿司匹林(Aspirin)組相比有極顯著性差異(P〈0.01);接枝化合物的大劑量組在120min時的痛閾增幅較大，與阿司匹林組相比無顯著性差異(P〉0.05)。表3各組動物對熱板引起的熱刺激痛閾的改變.『10，x土stableseeoriginaldocumentpage7**p0.(^sAspirin由圖1痛閾增量-時間變化率表[(n=10，x±s)A:aspirin;B_D:0.4g/kg、0.2g/kgand0.lg/kg70%接枝率接枝化合物]顯示，2-殼聚糖水楊酸接枝化合物具有延長熱剌激疼痛潛伏期(痛閾)的作用，但2-殼聚糖《水楊酸接枝化合物自身的潛伏期比較長，用藥後小劑量組和中劑量組在60min、大劑量組在90min後的鎮痛作用增加顯著，120min時大劑量組鎮痛作用接近阿斯匹林祖。2.2.290—180min後的痛閾值改變為了進一步評介2-殼聚糖水楊酸接枝化合物(SA-CTS)的長效鎮痛作用，又以70%接枝率的化合物為對象，分別考察了用藥後90、120、150和180min時的痛閾增長百分率，結果如圖2所示。圖2顯示，該接枝化合物在140rnin時的鎮痛效果與阿司匹林(ASP)持平；150min後，阿司匹林的鎮痛效果不再增加，化合物的鎮痛效果超過了阿司匹林。該結果說明本發明所稱的接枝化合物具有較強的緩釋和長效鎮痛作用。經藥理學和動物實驗證明，本發明所稱的接枝化合物:2-殼聚糖*水楊酸接枝化合物是將水楊酸接枝到殼聚糖分子骨架上形成的高分子化合物，可內服且優於阿司匹林，對胃黏膜的刺激作用遠小於水楊酸和阿司匹林；長效鎮痛作用優於阿司匹林，該接枝化合物具有良好的緩釋作用，在內服上鎮痛作用優於阿司匹林，對胃黏膜的刺激卻非常小，且具有一定的抗凝血作用，2-殼聚糖，水楊酸接枝化合物為製備抗凝血和內服長效鎮痛藥物提供了新的物質，具有廣闊的開發應用前景。權利要求1.一種2-殼聚糖·水楊酸接枝化合物在於製備抗凝血藥物和內服長效鎮痛藥物的應用。全文摘要本發明涉及2-殼聚糖·水楊酸接枝化合物在抗凝血和長效鎮痛方面的應用，該化合物是由殼聚糖與水楊酸按重量比10∶1～1∶2之比加入反應器中，加入殼聚糖與水楊酸混合物重量3～50倍的分散劑，15～100℃回流反應1～3小時，回收溶劑，或將殼聚糖與水楊酸按重量比10∶1～1∶2之比加入反應器中，固相下研磨反應1～3小時，直接加熱脫水或共沸脫水，將回收溶劑後或脫水後的反應物用乙醇作溶劑回流提取至不含游離水楊酸或洗滌至不含游離水楊酸，即得，該化合物可有效用於製備抗凝血藥物和內服長效鎮痛藥物，為抗凝血提供了新的藥物，開拓了藥物的應用範圍，這是醫藥學上的一大發明創造，具有突出的臨床意義，並造福於人類。文檔編號A61P29/00GK101259285SQ20081004960公開日2008年9月10日申請日期2008年4月23日優先權日2008年4月23日發明者侯益民,李合平,武雪芬申請人:河南中醫學院