糖精羧酸和羧酸酯的製備的製作方法
2023-08-11 08:47:46
專利名稱：：糖精羧酸和羧酸酯的製備的製作方法
技術領域：
：本發明涉及式I的糖精羧酸和糖精羧酸酯的製備其中取代基具有如下定義L和M是氫，烷基，烷氧基，烷硫基，氯，氰基，烷基磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，烷基，環烷基，芳基或芳烷基；R是H或C1-C6烷基。本發明還涉及具有除草活性的精選的糖精衍生物Ia和其中OR基團被其它基團替代的用作製備糖精衍生物中間體的化合物。這些二級產物是平行的德國申請的主題。本發明還涉及使用化合物Ia』控制不希望的植物的生長的方法。根據現有技術，例如DE-A3607343，在苯環上含有羧基取代基的糖精衍生物可按照下列反應式獲得這些羧基官能基通過氧化甲基被引入，且氧化的環同時關閉(也可參見1936年德國Reichs專利(DRP)671788)此方法的缺點在於存在多個可氧化官能基，不能保證選擇性氧化。另外，整個反應過程的步驟數目很多，因此，不可避免地導致產率下降。美國專利5,034,534描述了一種通過在鈀絡合物和至少一種烷基膦配體存在下羰基化氯代的芳香磺醯胺製備糖精衍生物的方法。從此文獻看不出可向糖精結構的苯環中引入羧基官能基的內容。本發明的目的是在避免劇烈的氧化方法，如使用高錳酸鉀的條件下，得到在苯環上具有羧基官能基的式I糖精衍生物。我們發現此目的是通過下面製備式I糖精衍生物的方法完成的。它包括使式II的溴代或碘代糖精衍生物其中L，M和Z定義如上，或如果Z≠H，則為式III化合物在加壓條件下，鈀，鎳，鈷或銠過渡金屬催化劑和鹼存在下與一氧化碳和水或C1-C6醇反應，製備式I的糖精衍生物。式I中的烷基優選低分子量烷基，例如，具有1-6個碳原子。同樣適用於烷氧基或烷硫基和烷基磺醯基。環烷基是例如C3-C8環烷基，如環戊基，環己基或環丙基。芳基是例如可含有惰性取代基的苯基。芳烷基是例如，可含有惰性取代基的苯基-C1-C4-烷基，如苄基或苯乙基。反應式為過渡金屬催化使用羰基化試劑將芳香滷化物轉化為相應的羰基或羧基化合物在現有技術中是已知的，例如，從US2,640,071；US3,988,358；US4,845,273；Urata等在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)56(1991)，4320ff；Pri-Bar，Buchman在有機化學雜誌53(1988)，624ff；US4,990,657，GB-A2,261,662和M.Foa等在有機金屬化學雜誌(J.OrganometallicChem.)285(1985)，293ff.中可知道。但是本發明的方法中使用特定的起始物II和III是令人驚奇的。特別是，按照本發明的方法以起始物中存在官能基為基礎的成功是無法預料的。另外，也沒有想到起始物III可按照本發明經過此路線通過消除伯胺ZNH2直接得到羧化的糖精衍生物I。催化劑鎳，鈷，銠且特別優選鈀，它們可以金屬形式或常用鹽的形式，如滷化物，例如PdCl2，RhCl3·3H2O，乙酸鹽例如Pd(OAc)2，氰化物等以已知化合價的形式存在。還可以與叔膦，金屬烷基羰基，金屬羰基的金屬配位化合物，例如，Co2(CO)8，Ni(CO)4，與叔膦的金屬羰基配位化合物，例如(PPh3)2Ni(CO)2，或過渡金屬鹽與叔膦的配位化合物的形式存在。上述情況中，優選鈀作為催化劑。這裡的膦配體的性質可在較大範圍內變化。例如，可以下式代表其中n是1，2，3或4，且基團R1到R4是低分子量烷基，例如，C1-C6-烷基，芳基或C1-C4-烷基-芳基，例如苄基，苯乙基或芳氧基。芳基是，例如萘基，蒽基，且優選未取代或取代的苯基，只需考慮取代基對羧化反應的惰性，否則它可在較大範圍內變化且包括所有惰性C-有機基團如C1-C6-烷基，例如甲基，羧基如COOH，COOM(M是，例如鹼金屬，鹼土金屬或銨鹽)，或通過氧鍵合的C-有機基團，如C1-C6-烷氧基。可按已知方法製備膦絡合物，例如在開始列舉的文獻中。例如，常用的商業上可得到的金屬鹽如PdCl2或Pd(OCOCH3)2用作起始物，並加入膦，例如P(C6H5)3，P(正-C4H9)3，PCH3(C6H5)2或1，2-雙(二苯基膦)乙烷。下面是可列舉的催化劑的例子1，3-雙(二異丙基膦)丙烷，三-對-茴香基膦，三-鄰-甲苯基膦，1，2-雙(二苯基膦)丁烷，三苯基亞磷酸酯。催化劑也可鍵合到聚合的載體上。這類催化劑的製備描述於，特別是，美國專利5,034,534或美國專利4,426,318。膦的使用量，基於過渡金屬，一般為0-20，優選0.1-10mol當量，特別優選1-5mol當量。過渡金屬的用量無特別限制，但考慮到經濟原因，優選使用較小量，例如，基於起始物II或III，使用0.1-10mol％，優選1-5mol％。基於起始物II或III，與一氧化碳或至少等摩爾量的水反應，用於製備糖精羧酸。即，R＝H。優選使用至少等摩爾的醇用於製備酯，即，R＝OC1-C6-烷基，例如，OCH3，OC2H5，O-正-C3H7，O-異-C3H7，O-正-C4H9，O-異-C4H9，O-叔-C4H9，O-正-C5H11，O-正-C6H13。反應組分水或C1-C6-烷基-OH同時也可用作溶劑，即，對最大使用量無特別限制。但是，根據起始物和所使用的催化劑的性質，使用其它惰性溶劑或用於羧化的鹼代替反應組分作為溶劑也是優選的。在這種情況下，反應組分水或醇的使用量一般為1-10，優選1-5mol當量，基於II或III。用於羧化反應的惰性溶劑是常規溶劑如烴，例如，甲苯，二甲苯，己烷，戊烷，環己烷，醚如甲基叔丁基醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，取代的醯胺如二甲基甲醯胺，過取代的脲如四-C1-C4-烷基脲，或腈如苄腈或乙腈。在優選的製備方案中，一個反應組分，特別是鹼是過量使用的，以便不再另加入溶劑。適於此反應的鹼是所有在反應中可結合碘化氫或釋放溴化氫的惰性鹼。這裡可列舉的例子包括叔胺如三乙胺，環胺如N-甲基哌啶或N，N』-二甲基哌嗪，吡啶，醯胺如N，N-二甲基甲醯胺，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，和四烷基取代的脲衍生物如四-C1-C4-烷基脲，例如四甲基脲。對鹼的用量無特別限制，一般使用1-10，優選1-5mol。如果鹼同時用作溶劑，其原則是使用比例使反應組分溶解，為了節省花費，使用最小體積的反應容器並保證反應組分之間最大限度的接觸，沒有必要過量很多。在反應過程中，調節一氧化碳的壓力，使其對於II或III總是過量的。優選一氧化碳在室溫的壓力為1-250巴，特別優選5-150巴。通常，在20-250℃，優選30-150℃連續或分批進行羰基化反應。在分批進行時，將一氧化碳連續適量地加入反應混合物以保持穩定的壓力。可用常規方法，例如，通過蒸餾將產物從所得反應混合物中分離出來。用於反應的起始物II和III是已知的或可用已知方法製備。它們既可通過高錳酸鹽氧化碘代的2-甲基苯磺醯胺製備，也可通過Sandmeyer反應從氨基糖精製備。氨基糖精可用已知方法從還原硝基糖精製備，它們在下列文獻中有報導(Kastle，美國化學雜誌(Amer.Chem.Journal)11(1889)，184或DRP551423(1930))或按照已知方法從合適的硝基苯衍生物(Liebigs紀要(Ann.)669(1963)，85)或苯磺醯胺合成。它們可按照實施例1-12類似的製備方法得到。糖精衍生物I用於製備作物保護劑，特別是用於製備如描述於平行的德國申請DE-A4427995中的式E結構的除草劑。其中取代基具有如下含義L和M是氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4烷硫基，氯，氰基，甲磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C5炔基，C1-C4醯基或苄基或未取代或被滷素或C1-C4烷基取代的苯基；Q是基團CO-J，J是2位鏈連的環己烷-1，3-二酮環，具有式A1結構其中既可以Ra到Rf是氫或甲基，也可以是，Ra，Rb，Rc，Re和Rf是氫，Rd是2-乙基硫代丙基，四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-3-基或1-甲基硫代環丙基，或，如果Ra，Rd，Re是氫且Rf是甲基，Rb和Rc形成三員環，則得到式A3的2位鏈連的雙環[4.1.0]-庚烷環。為了製備最終產物E，將中間體Ia轉化為相應的醯氯A2例如，通過酸(R＝H)與亞硫醯氯反應。將起始產物A1用中間體A2醯化並在催化劑存在下重排所得的烯醇酯得到最終產物E。可用下列反應式表示反應過程反應流程的第一步，醯化是按照已知方法進行，例如，在輔助的鹼存在下，將式A2的醯氯加到式A2或A3的環己烷-1，3-二酮的溶液或懸浮液中。在此情況下優選使用等摩爾量的反應劑和輔助鹼。合適的輔助鹼是叔烷基胺，吡啶或鹼金屬碳酸鹽，而溶劑可使用，例如，二氯甲烷，乙醚，甲苯或乙酸乙酯。在加入醯氯的過程中，優選將反應混合物冷卻至0-10℃，然後在25-50℃攪拌，直到反應完成。分離純化(workingup)可將反應混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。乾燥有機相和除去溶劑後，粗品烯醇酯不需純化即可進行重排。例如，在EP-A186118或US4,780,127中可找到環己烷-1，3-二酮的苯甲醯基烯醇酯的製備實施例。烯醇酯重排成式E的化合物適合在20-40℃於溶劑中，在輔助鹼存在下，且在氰基化合物作為催化劑的幫助下進行。可使用的溶劑有例如乙腈，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯或甲苯。優選的溶劑是乙腈。合適的輔助鹼是四烷基胺，吡啶或鹼金屬碳酸鹽，它的用量從等摩爾到最多4倍量的過量。優選的輔助鹼為加倍用量的三乙胺。合適的催化劑是氰化鉀或丙酮氰醇，使用量為1-50mol％，基於烯醇酯計。優選使用用量為10mol％的丙酮氰醇。如在EP-A186118或US4,780,127中可找到環己烷-1，3-二酮的氰化物催化的烯醇酯的重排的實施例。為了分離純化(workingup)可將反應混合物酸化，例如，用稀釋的無機酸如5％濃度鹽酸或硫酸並使用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。為了純化，將萃取物用冷卻的5-10％濃度的鹼金屬碳酸鹽溶液萃取，將最後的產物轉入水相。酸化水溶液沉澱出式E產物，或再用二氯甲烷萃取，乾燥並除去溶劑得到式E產物。作為起始產物的式A2和A3的1，3-二酮是已知的或可用已知方法製備(參見EP-A71707，EP-A142741，EP-A243313，US4249937和WO92/13821)。環己烷-1，3-二酮和雙甲酮是商業可得的化合物。也可使用類似的方法，用吡唑-4-基基團代替環己烷-1，3-二酮環製備糖精衍生物E。在這種情況下，使用起始產物A4此類型的除草活性二級產物在平行的德國申請DE-A4427997中有描述。式I的糖精羧酸或酯不僅可作為中間體製備具有除草活性的二級產物，它本身還具有很好的除草活性。因此，可使用化合物Ia』作為除草劑或使用化合物Ia』控制不希望的植物生長的方法是本發明的另一個方面特徵。其中取代基具有如下含義L和M是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氯，氰基，甲磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，苄基或苯基，它們中苯環可以是未取代或被C1-C4烷基取代；R是H或C1-C6烷基。本發明還涉及新的式Ia的具有除草活性的糖精羧酸或羧酸酯其中取代基具有如下含義L和M是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氯，氰基，甲磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，苄基或苯基，它們中苯環可以是未取代或被C1-C4烷基取代；R是H或C1-C6烷基，條件是如果L和M是氫，Z不是甲基，苯基，氫或鹼金屬或銀正離子，且不包括5-羧基-7-甲基糖精和5-羧基-4-氯糖精。優選式Ia的羧酸(R＝H)在苯環上還具有一或兩個取代基，例如具有L＝C1-C4烷基，例如甲基，氯，甲硫基，甲磺醯基或C1-C4烷氧基如甲氧基且M＝氫或C1-C4烷基或烷氧基，例如甲基或甲氧基。化合物Ia或Ia』可以其農業可用鹽的形式存在，鹽的性質一般關係不大。一般地，對I或Ia』的除草作用無不利的影響的那些鹼的鹽都適用。合適的鹽為鹼金屬鹽，優選鈉鹽和鉀鹽，鹼土金屬鹽，優選鈣鹽或鎂鹽，和過渡金屬鹽，優選銀，銅，鋅和鐵鹽，以及銨鹽，它可帶有1-3個C1-C4烷基或羥基-C1-C4烷基取代基和/或苯基或苄基取代基，優選二異丙基銨，四甲基銨，四丁基銨，三甲基苄基銨和三甲基-(2-羥乙基)銨鹽，鏻鹽，鋶鹽，優選三(C1-C4)烷基鋶鹽，和氧化鋶鹽，優選三(C1-C4)烷基氧化鋶鹽。化合物Ia或Ia』或含有它們的除草組合物和它們環境可允許的鹽，例如，鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽或氨和胺或含有它們的除草組合物可用於有效控制作物如小麥，稻米，玉米，大豆和棉花中的闊葉雜草和牧草(grass)雜草而對作物無明顯傷害。此效果在較低用量就可以達到。考慮到各種應用方法，化合物Ia，Ia』或含有它們的組合物可用於一系列作物用於除去不希望的植物.合適的作物的例子如下洋蔥，鳳梨，落花生，天門冬屬officinalis，甜菜(Betavulgarisspp.altissima)，Betavulgarisspp.rapa，芸苔屬(Brassicanapusvar.napus)，大頭菜，蕪菁(Brassicarapavar.silvestris)，茶，紅花，美國山核桃，檸檬，甜橙，小果咖啡(中果咖啡，大果咖啡)，黃瓜，狗芽菜，野胡羅卜，油棕，歐洲草莓，大豆，陸地棉(樹棉，草棉，Gossypiumvitifolium)，向日葵，橡膠樹，大麥，啤酒花，甘薯，胡桃，兵豆，亞麻，番茄(Lycopersiconlycopersicum)，蘋果類，木薯，紫苜蓿，芭蕉屬，菸草(黃花菸草)，油橄欖，稻，金甲豆，菜豆，歐洲雲杉，松屬，Pisumsativum，歐洲甜櫻桃，桃，西洋梨，茶蔗子(Ribessylvestre)，蓖麻，甘蔗屬officinarum，黑麥，馬鈴薯，栽培種高粱(高粱野生種之一)，可可，紅三葉草，普通小麥，硬粒小麥，蠶豆，葡萄和玉米。而且，化合物Ia和Ia』還可用於對Ia或Ia』或其它除草劑已具有較大耐受性的作物，這些作物的耐受性是通過育種和/或基因工程的方法獲得的。可在苗前或苗後使用除草組合物或活性化合物。如果一些作物對活性化合物是低耐受性的，如果可能可使用藉助噴霧設備噴霧除草組合物的施藥技術，該技術使得敏感的作物的葉子不受影響，而活性化合物達到生長在下面的不希望的植物的葉子或未覆蓋的土壤表面(苗後直接施用，備用(post-directed，lay-by))。化合物Ia，Ia』或含有它們的除草組合物可通過噴霧，彌霧，噴粉，撒播或潑澆的方法使用，例如以直接可噴霧的含水溶液，粉劑，懸浮液，甚至高濃度水劑，油劑或其它懸浮劑或分散劑，乳劑，油分散劑，糊劑，噴粉組合物，撒播組合物或顆粒劑的形式施用。施用形式依賴於使用的目的；如果可能在每種情況下要確保本發明的活性化合物最細地分散。適用於製備直接可噴霧溶液，乳液，糊劑或油分散劑的惰性助劑主要有中到高沸點的礦物油餾分如煤油或柴油，還包括煤焦油和植物或動物來源的油，脂肪的，環狀的和芳香烴，例如，石蠟，四氫萘，烷基化萘或其衍生物，烷基化苯和其衍生物，醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和環己醇，酮如環己酮，或強極性溶劑，例如，胺如N-甲基吡咯烷酮，或水。可從乳液濃縮物，懸浮劑，糊劑，可溼潤粉劑或水可分散的顆粒劑加入水製備含水的使用形式。為了製備乳液，糊劑或油分散劑，可將物質直接在水中勻化，或依靠溼潤劑，粘合劑，分散劑或乳化劑使其溶於油或溶劑中。但是，也可通過含有活性物質，溼潤劑，粘合劑，分散劑或乳化劑的濃縮物和可用的溶劑或適於稀釋的油和水製備。合適的表面活性劑是芳族磺酸的鹼金屬，鹼土金屬或銨鹽，例如木素磺酸，苯酚磺酸，萘磺酸和二丁基萘磺酸的這些鹽，以及脂肪酸，烷基-和烷基芳基磺酸酯的這些鹽，烷基-，月桂基醚和脂肪醇磺酸酯，還包括硫酸化的十六-，十七-和十八烷醇的鹽以及脂肪醇乙二醇醚，磺化的萘及其衍生物與甲醛的濃縮產物，萘或萘磺酸與苯酚和甲醛的濃縮物，聚氧化乙烯辛基苯酚醚，羥乙基化的異辛基-，辛基-或壬基苯酚，烷基苯酚或三丁基苯基聚乙二醇醚，烷基芳基聚醚醇，異十三烷醇，脂肪醇-環氧乙烷濃縮物，羥乙基化蓖麻油，聚氧化乙烯或聚氧化丙烯烷基醚，月桂醇聚乙二醇醚乙酸酯，山梨醇酯，木素-亞硫酸鹽廢液或甲基纖維素。可通過混合或一起研磨活性物質和固體載體製備粉劑，撒播和噴粉組合物。可將活性化合物連接到固體載體上製備顆粒劑，例如包衣的，浸沾的和均勻的顆粒。固體載體是礦物泥土如矽酸，矽膠，矽酸鹽，滑石，高嶺土，石灰石，石灰，白堊，膠灰粘土，黃土，粘土，白雲石，硅藻土，硫酸鈣和硫酸鎂，氧化鎂，磨細的合成材料，肥料如硫酸銨，磷酸銨，硝酸銨，尿素和植物產物如谷粉，樹皮粉，木粉和堅果殼粉，纖維素粉或其它固體載體。一般地，該製劑含有0.01-95％重量比，優選0.5-90％重量比的活性化合物。這裡所使用的活性化合物是90％-100％純度的，優選95％-100％(依據NMR譜)純度的化合物。本發明的化合物I可被製成，例如，如下的組合物I、將20重量份的化合物No.1.002溶於下述混合物中，該混合物由80重量份的烷基化苯，10重量份8-10mol環氧乙烷與1mol油酸N-單乙醇醯胺的加成產物，5重量份十二烷基苯磺酸鈣鹽和5重量份40mol環氧乙烷與1mol蓖麻油的加成產物組成。將上述溶液倒入並細分散於100,000重量份的水中，得到含有0.02％重量活性化合物的水分散液。II、將20重量份的化合物No.1.002溶於下述混合物中，該混合物由40重量份環己酮、30重量份異丁醇、20重量份7mol環氧乙烷與1mol異辛基苯酚的加成產物和10重量份40mol環氧乙烷與1mol蓖麻油的加成產物。將上述溶液倒入並細分散於100,000重量份的水中，得到含有0.02％重量活性化合物的水分散液。III、將20重量份的活性化合物No.1.002溶於下述混合物中，該混合物由25重量份環己酮，65重量份沸點210-280℃的礦物油餾分和10重量份的40mol環氧乙烷與1mol蓖麻油的加成產物組成。將上述溶液倒入並細分散於100,000重量份的水中，得到含有0.02％重量活性化合物的水分散液。IV、將20重量份的活性化合物No.1.002與3重量份二異丁基萘α-磺酸鈉鹽，17重量份從亞硫酸鹽廢液中得到的木質素磺酸鈉鹽和60重量份的矽膠粉末充分混合併在錘磨機中研磨。將上述混合物均勻分散於20,000重量份的水中，得到含有0.1％重量活性化合物的噴霧混合物。V、將3重量份的活性化合物No.1.002與97重量份細分散高嶺土混合。以上述方式獲得含有3％重量活性化合物的粉劑組合物。VI、將20重量份的活性化合物No.1.002與2重量份十二烷基苯磺酸鈣鹽、8重量份脂肪醇聚乙二醇醚，2重量份苯酚/尿素/甲醛縮合物鈉鹽和68重量份礦物石蠟油混合。獲得穩定的油分散液。為了擴大作用範圍和獲得協同效應，式Ia或Ia』的糖精衍生物可與許多其它除草劑的典型代表或生長調節活性化合物配組混合併一起施用。例如，合適的混合物組分是二嗪，4H-3，1-苯並噁嗪衍生物，苯並噻二嗪酮，2，6-二硝基苯胺，N-苯基氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯，滷代羧酸，三嗪，醯胺，尿素，二苯基醚，三嗪酮，尿嘧啶，苯並呋喃衍生物，在2-位帶有如羧基或碳醯亞氨基團的環己烷-1，3-二酮衍生物，喹啉羧酸衍生物，咪唑啉酮，磺醯胺，磺醯脲，芳氧或雜芳氧苯氧丙酸及其鹽，酯和醯胺等等。另外，可使用化合物Ia或Ia』本身或與其它除草劑結合使用，還可加入作物保護劑，例如控制鼠疫或植物真菌和細菌的藥劑。另外，還可與用於消除營養和微量元素缺乏的無機鹽溶液混合使用。還可加入對植物無害的油和油濃縮物。根據控制目的，使用年限，目的植物和生長階段，活性化合物的施用率為0.001-3.0，優選0.01-1.0kg/ha的活性物質(a.s.)。製備實施例A)製備起始物1、2-甲基-6-乙醯氨基苯甲酸將90.6g(0.6mol)的6-甲基鄰氨基苯甲酸加入到24.8g(0.62mol)NaOH在500ml水的溶液中，然後滴加入乙酸酐63.4g(0.62mol)。攪拌1小時後，將混合物在冷卻下用濃鹽酸酸化至pH3，抽濾所得沉澱，用水洗滌，並在50℃減壓乾燥。產量107g(0.55mol)＝理論值的92％，m.p.189-190℃2、2-甲基-3-硝基-6-乙醯氨基苯甲酸先在-5℃取出271ml的98％的硝酸，並向其中分批加入製備例1製備的2-甲基-6-乙醯氨基苯甲酸106g(0.55mol)。在10℃攪拌1小時後，將反應混合物倒入540g冰和270ml水的混合物中，抽濾所得沉澱，用水洗滌，並在50℃減壓乾燥。產量75.6g(0.317mol)＝理論值的58％，m.p.190-191℃經過相對長的靜置，從濾液中沉澱出3-位硝化的異構體產量21.3g(0.089mol)＝理論值的16％，m.p.180-182℃3、2-甲基-3-硝基-6-氨基苯甲酸先取450ml的2N的NaOH，並向其中加入2-甲基-3-硝基-6-乙醯氨基苯甲酸75.6g(0.317mol)。將反應混合物加熱到95℃並在此溫度攪拌1小時。冷卻到10℃後，加入425ml的2N的HCl進行酸化，抽濾所得沉澱，用水洗滌，並在50℃減壓乾燥。產量50.7g(0.258mol)＝理論值的82％，m.p.183-184℃4、2-甲基-3-硝基-6-氨基苯甲酸甲酯將49.7g(0.253mol)2-甲基-3-硝基-6-氨基苯甲酸溶於380ml丙酮並加入43g(0.51mol)碳酸氫鈉。將混合物加熱至沸直到生成的二氧化碳全部排除。向如此生成的2-甲基-3-硝基-6-氨基苯甲酸鈉鹽的懸浮液中用2小時在丙酮的沸點滴加入硫酸二甲酯35.3g(0.28mol)，然後將混合物回流3小時之後冷卻。將反應混合物倒入1.8升水中，用二氯甲烷萃取。乾燥後，有機相濃縮，所得固體用於下一步反應已足夠純(NMR)。產量50g(0.238mol)＝理論值的94％，m.p.92-94℃5、2-甲氧羰基-3-甲基-4-硝基苯磺醯氯在加熱條件下，將58.5g(0.278mol)2-甲基-3-硝基-6-氨基苯甲酸甲酯溶於280ml冰醋酸，將此溶液在15-20℃倒入85ml濃鹽酸。在5-10℃滴加入19.3g(0.28mol)的亞硝酸鈉在60ml水中的溶液，然後將混合物在5℃攪拌30分鐘。然後將此重氮鹽溶液滴加入一溶液中，此溶液為374gSO2在750ml冰醋酸中的溶液，且其含有14gCuCl2(溶於30ml水中)。當氮氣出完後，將混合物再攪拌15分鐘，然後倒入1.4升冰水中。用1.2升二氯甲烷提取分離磺醯氯。乾燥後濃縮有機相，得到73g(0.25mol)(＝理論值的90％)的油，依據NMR(在CDCl3中)是純的2-甲氧羰基-3-甲基-4-硝基苯磺醯氯。6、4-甲基-5-硝基糖精4-甲基-5-硝基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑(Beilsteinnomenclature)首先取104ml25％的氨水溶液，加入100ml水，然後在10℃，滴加入48.7g(0.166mol)2-甲氧羰基-3-甲基-4-硝基苯磺醯氯在70ml四氫呋喃中的溶液。在25℃攪拌3小時後，將混合物在旋轉蒸發器中濃縮，除去水和四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯攪拌，抽濾並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥後，得到34g(0.131mol)＝理論值的79％的白色固體，m.p.312℃(分解)。7、2，4-二甲基-5-硝基糖精可施用硫酸二甲酯在NaOH存在下甲基化製備例6中得到的糖精製備此物質。8、3-甲基-4-硝基-2-(N』-甲基)羧氨基-N-甲基苯磺醯胺將50ml水倒入50ml40％的甲胺溶液中，在10℃向其中滴加入24.3g(83mmol)2-甲氧羰基-3-甲基-4-硝基苯磺醯氯在35mlTHF中的溶液。在25℃攪拌1小時後，用旋轉蒸發器除去所有揮發性組分，用乙酸乙酯萃取剩餘物，有機相用水洗滌，乾燥並濃縮。剩餘物放置相對長的時間後仍為結晶。產量10.3g(40mmol＝理論值的48％)，m.p.125-126℃，用乙酸乙酯重結晶後，m.p.144-145℃。9、4-甲基-5-氨基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑(Beilsteinnomenclature)將33.6g(0.13mol)4-甲基-5-硝基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑溶於1.2升水中並加熱到45℃，向其中加入5gPd/C(10％在活性炭上)。在充分攪拌下通入氫氣(無壓氫化)。在4.5小時內吸收了9升氫氣。冷卻至25℃，濾除催化劑，並將濾液濃縮至200ml(使用旋轉蒸發器)，然後酸化至pH1。抽濾所得沉澱，用水洗滌，並在50℃減壓乾燥。得到23.4g(0.11mol＝理論值的85％)的白色固體，m.p.272-273℃。10、4-甲基-5-碘代-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑(Beilsteinnomenclature)取205ml冰醋酸，160ml水和40ml濃鹽酸的混合物，在15-20℃攪拌下加入4-甲基-5-氨基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑23.4g(0.11mol)。在5-10℃向所得懸浮液中滴加入亞硝酸鈉7.9g(0.115mol)並在5℃攪拌30分鐘。將懸浮液形式的重氮鹽分批滴加入19.1g(0.115mol)碘化鉀在170ml水中的溶液，溶液升溫至50℃，形成氮氣。冷卻至室溫，抽濾分離所得沉澱產物，用水洗滌，並在50℃減壓乾燥。得到32.5g(0.1mol＝理論值的91％)的固體，m.p.257-258℃。燃燒分析得出碘含量為38.5％(理論值39.3％)。此產物用於下一步反應已足夠純。11、4-氨基-3-甲基-2-(N』-甲基)羧氨基-N-甲基苯磺醯胺按照實施例9描述的類似方法，將實施例8的3-甲基-4-硝基-2-(N』-甲基)羧氨基-N-甲基苯磺醯胺在無壓力條件下氫化。以93％的產率得到上述結構的苯胺衍生物，m.p.217-218℃。12、3-甲基-4-碘代-2-(N』-甲基)羧氨基-N-甲基苯磺醯胺按照實施例10描述的類似方法重氮化上述化合物，並與KI反應轉化為上式結構的碘苯衍生物。產率理論值的95％，m.p.60-62℃。B)製備終產物I13、4-甲基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑-5-羧酸將6.4g(0.02mol)4-甲基-5-碘代-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑溶於70ml四甲基脲中，並加入30ml水，用0.7g二氯化雙(三苯基膦)合鈀處理。將混合物在300ml高壓釜中加熱到100℃並在100bar一氧化碳壓力下攪拌36小時。為了分離純化，將混合物過濾，在高真空下蒸餾除去水和四甲基脲。剩餘物用甲基-叔丁基醚(MTBE)溶解，用NaHCO3溶液萃取，用HCl酸化後，再用MTBE萃取。濃縮後得到2.8g(4-甲基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑-5-羧酸)(理論值的58％)。1HNMR(DMSO，400.1MHz)2.85(3H，s)；8.05(1H，d)；8.2(1H，d)；13CNMR(DMSO，100.6MHz)167.4(CO)；161.3(CO)；141.6(quart.C)；139.7(quart.C)；138.7(quart.C)；135.6(CH)；125.4(quart.C)；118.5(CH)；15.4(CH3)。14、4-N-二甲基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑-5-羧酸先取7.3g(0.02mol)3-甲基-4-碘代-2-(N』-甲基)羧氨基-N-甲基苯磺醯胺放入300ml高壓釜中，再加入0.69g二氯化雙(三苯基膦)合鈀，30ml水和70ml四甲基脲.將混合物在加熱到100℃並在100bar一氧化碳壓力下攪拌36小時。按照實施例13的方法分離純化後，得到4.1g標題化合物(0.014mol＝理論值的72％)1HNMR(DMSO，400.1MHz)2.9(3H，s)；3.15(3H，s)；8.2(2H，2d)；14.0(1H，s).13CNMR(DMSO，100.6MHz)167.3(CO)；158.6(CO)；139.7(quart.C)；139.1(quart.C)；138.9(quart.C)；135.5(CH)；124.6(quart.C)；119.0(CH)；22.9(CH3)；15.6(CH3)。可按照類似的方法得到表1中的糖精羧酸。表1中提到的取代基與前述取代基相比，各個取代基的組合是獨立的，是特別優選的取代基定義。表1C)使化合物I反應得到除草活性的二級產物15、2，4-二甲基糖精-5-醯氯將3.8g(14.9mmol)4，N-二甲基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑-5-羧酸懸浮於100ml甲苯中，將混合物加熱到80℃並滴加入3.5g(29.8mmol)亞硫醯氯。回流2小時後，趁熱傾出溶液，將反應混合物用旋轉蒸發器濃縮。產率理論值的74％，m.p.149-150℃。16、環己二酮的醯化向1.23g(10.9mmol)環己烷-1，3-二酮在50ml二氯甲烷中的懸浮液中倒入1.21g(12mmol)三乙胺，然後在25℃滴加入3g(10.9mmol)4，N-二甲基-1，1，3-三氧-2，3-二氫-1λ6苯並[d]異噻唑-5-醯氯在60ml二氯甲烷中的溶液。將混合物在40℃攪拌7小時。冷卻後，倒入60ml水，用分液漏鬥分出二氯甲烷相併用硫酸鎂乾燥。除去溶劑後得到伴生(accompanying)結構的烯醇酯無定形剩餘物，不需純化可直接用於下一步的重排。17、重排成最終產物E將2.5g(7.2mmol)上述烯醇酯溶於80ml乙腈中，先用3.5ml三乙胺再用0.33g(4mmol)丙酮氰醇處理，攪拌16小時。然後向反應混合物中加入24.5g5％dHCl，並用100ml二氯甲烷萃取。將有機相用5％碳酸鉀溶液萃取，使產物轉移至水相。用濃鹽酸酸化鹼水溶液，沉澱出膠狀固體，用二異丙基醚研製得到結晶。用石油醚洗滌，在減壓下乾燥。產量0.88g(理論值的35％)表2表3表4No.QLMZM.p.[℃]4.0014-COOKHHH4.0026-COOCH3HHNH4-鹽278-2804.0036-COOCH3HHCH3185-1874.0044-COOCH3HHCH3173-1744.0056-COOCH3HHH＞2004.0066-COOC2H5HHCH3123-1244.0075-COOCH3H6-CH3CH3215-2164.0086-COOCH3HH苯基183-185表5No.O-位LMZM.p.[℃]5.00154-CH3HCH3206-2075.0026HHCH3＞2005.0036HHH＞2005.0047HHCH3227-229具有除草活性的化合物Ia和Ia』的應用實施例可用溫室試驗顯示式Ia和Ia』的糖精羧酸或其酯的除草作用所使用的培養容器是含有肥沃的沙土並含有約3.0％的腐殖土作為底物的塑料花盆。試驗植物的種子按物種分別播種。在苗前處理時，播種後，使用細分散的噴嘴直接施用活性化合物在水中的懸浮液或乳液。向容器中適當澆水以促進發芽和生長，然後用透明塑料防護罩蓋上，直到植物長出根。如果活性化合物對植物生長無不利的影響。，覆蓋可使試驗植物均勻生長。在苗後處理時，先使試驗植物生長，根據生長的形態，對高度為3-15cm的植物施用活性化合物在水中的懸浮液或乳液。在此試驗中，試驗植物既可以在同一容器中播種和生長，也可以先在其它容器中播種生長，然後在處理前幾天移種到試驗容器中。苗後處理的施用率為3.0kg/ha，a.s.在10-25℃或20-35℃保持植物物種特定。試驗時間持續2-4周。在此期間照顧植物，並測定它們對個別處理的反應。等級範圍為0-100。100時指植物沒有出現或至少在上述土地範圍內植物完全被破壞。；0是指沒有破壞或正常生長。用於溫室試驗的植物由下列種屬組成按照施用率3.0kg/haa.s，苗後使用實施例1.002的化合物可非常有效地控制不希望的植物的生長。權利要求1.製備式I的糖精羧酸和羧酸酯的方法其中取代基具有如下定義L和M是氫，烷基，烷氧基，烷硫基，氯，氰基，烷基磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，烷基，環烷基，芳基或芳烷基；R是H或C1-C6烷基，它包括使式II的溴代或碘代糖精衍生物其中L，M和Z定義如上，或如果Z≠H，式III化合物在加壓條件下，鈀，鎳，鈷或銠過渡金屬和鹼存在下與一氧化碳和水或C1-C6醇反應。2.權利要求1的方法，其中使用常用於羰基化反應的鈀催化劑。3.權利要求1的方法，其中羧化反應在鈀催化劑存在下進行，此鈀催化劑含有叔膦的膦配體。4.權利要求1的方法，其中使用的鹼是叔胺或四烷基取代的脲衍生物。5.權利要求1的方法，其中鹼是四甲基脲。6.權利要求1或5的方法，其中鹼同時用作溶劑。7.權利要求1的方法，其中反應組分水或醇同時用作溶劑。8.權利要求1的方法，其中羧化反應在20-200℃進行。9.式Ia的糖精羧酸或羧酸酯其中取代基具有如下含義L和M是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氯，氰基，甲磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，苄基或苯基，它們中苯環可以是未取代或被C1-C4烷基取代；R是H或C1-C6烷基，條件是如果L和M是氫，Z不是甲基，苯基，氫或鹼金屬或銀正離子，且不包括5-羧基-7-甲基糖精和5-羧基-4-氯糖精。10.除草組合物，含有權利要求9的式Ia』的化合物和常用惰性載體。11.控制不希望的植物的生長的方法，包括對植物或它們的習生地施用除草有效量的式Ia』的糖精羧酸或羧酸酯或其環境可允許的鹽其中取代基具有如下含義L和M是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氯，氰基，甲磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，苄基或苯基，它們中苯環可以是未取代或被C1-C4烷基取代；R是H或C1-C6烷基。全文摘要式I的糖精羧酸和羧酸酯可通過如下方法製備，其中取代基具有如下定義L和M是氫，烷基，烷氧基，烷硫基，氯，氰基，烷基磺醯基，硝基或三氟甲基；Z是氫，烷基，環烷基，烷基，芳基或芳烷基；R是H或C文檔編號C07D275/06GK1159189SQ95195020公開日1997年9月10日申請日期1995年7月29日優先權日1994年8月8日發明者P·普拉茨,H·讓,K-O·威斯特法蘭,M·格裡波,H·瓦勒特申請人:巴斯福股份公司