取代的雙環嘧啶酮衍生物的製作方法

2023-08-11 09:29:01 2

專利名稱：：取代的雙環嘧啶酮衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的神經變性疾病。技術背景GSK3p(糖元合酶激酶3(3)是一種脯氨酸定向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控制代謝、分化和存活方面起重要作用。最初其被認為是能夠進行磷酸化作用並因此能夠抑制糖元合酶的酶。後來人們認識到GSK3卩等同於t蛋白激酶1(TPK1),—種使抗原決定部位上的t蛋白發生磷酸化的酶，其中所述的抗原決定部位上的t蛋白在阿爾茨海默氏病和幾種t蛋白病中還發生超磷酸化作用。有趣的是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3p磷酸化作用導致其激酶活性的損失，據假定該抑制作用可以調節神經營養性因子的一些作用。而且，p-連環蛋白(一種參與細胞存活的蛋白)的GSK3P的磷酸化作用導致其通過依賴於泛素化作用的蛋白酶體途徑降解。因此，好象對GSK3P活性的抑制可能導致產生神經營養性活性。事實上，有證據表明鋰，一種GSK3卩的非竟爭性抑制劑在一些才莫型中通過誘導生存因子，例如Bcl-2和抑制凋亡因子，例如P53和Bax的表達來增強神經的形成和提高神經元的生存。最近的研究表明(3-澱粉狀蛋白可以提高GSK3p活性和增強t蛋白的磷酸化作用。而且，該超磷酸化作用以及P-澱粉狀蛋白的神經毒性作用受到氯化鋰和GSK3p抗致敏性mRNA的阻斷。這些觀察結果強烈表明GSK3卩可能是阿爾茨海默氏病中兩個主要病理過程之間的連接點，所述的兩個病理過程是異常的APP(澱粉狀蛋白前體蛋白)過程和t蛋白的超磷酸化作用。雖然t的超磷酸化作用導致神經細胞骨架的不穩定化，但是最可能的還是異常GSK3卩活性的病理後果並不僅僅歸因於t蛋白的病理磷酸化作用，正如上面所提及的，這是因為該激酶的過量活性可以通過調節凋亡和抗凋亡因子來影響生存。而且，據顯示P-澱粉狀蛋白誘導的GSK3P活性的升高導致磷酸化作用，因此導致丙酮酸鹽脫氳酶的抑制作用、能量生產中的中樞酶和乙醯膽石鹹的合成。總而言之，這些試驗的觀察結果表明GSK3p可以用於治療神經病理問題和與阿爾茨海默氏病有關的認知和注意缺陷，以及其它急性和慢性神經變性疾病，和其它GSK3卩-皮解除管制的病狀(NaturereviewsVol.3:June2004,p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9,Sept.2004,p.471-480;Journalofneuroch函stry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22,No.4,373-384,2002)。神經變性疾病非限制性地包括帕金森病、T蛋白病(例如，額唇葉痴呆、皮層基底節變性、皮克氏病、進行性核上麻瘠)、威爾森病、亨廷頓病(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277,No.37,IssueofSeptember13,pp.33791-33798,2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,p.129-136,2003)和包括血管性痴呆在內的痴呆；急性中風和其它外傷性損傷；腦血管突發病(例如，與老年有關的黃斑變性)；腦和脊髓索外傷；肌萎縮性側索硬化(EuropeanJournalofNeuroscience,Vol.22,pp.30!-309,2005)、外周神經病；視網膜病和青光眼。最近的研究顯示對GSK3P的抑制導致胚胎幹細胞(ESC)的神經分化，並且支持人和小鼠ESC的更新及其多能性的維持。這表明GSK3卩抑制劑可以應用在變性藥物中(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。GSK3卩抑制劑還可以用於治療其它神經系統疾病，例如兩極性疾病(狂躁-抑鬱病)。例如，50多年來都將鋰用作情緒穩定劑並且用於兩極性疾病的基本治療。在(l-2mM)的劑量下能觀察到鋰的治療作用，在這種劑量下其是直接的GSK3P抑制劑。雖然鋰的作用機理並不清楚，但是GSK3卩抑制劑可以用於模擬鋰的情緒穩定作用。對Akt-GSK3卩信號的改變也參與到精神分裂症的病理中。此外，對GSK3(3的抑制可以用於治療癌症，例如結腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病和若干病毒誘導的腫瘤。例如，在結腸癌患者的腫瘤中GSK3卩的活性形式顯示升高，而對結腸癌細胞中的GSK3卩的抑制可以激活p53-依賴性的凋亡和拮抗腫瘤的生長。對GSK3卩的抑制還可以提高前列腺癌細胞系中的TRAIL誘導的凋亡。在有絲分裂(mitototic)紡錘體的動力學中GSK3p也有作用，而且GSK3p抑制劑能夠防止染色體移動，從而導致微管的穩定化和類似於前中期的停止，這與使用低劑量紫杉醇所觀察到的情況類似。GSK3(3抑制劑的其它可能的應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)、肥胖和脫髮。最近，人類遺傳學和動物研究都表明Wnt/LPR5途徑在骨量增加中是主要的調節劑。對GSK3P的抑制導致典型的Wnt信號傳導的相應活化。由於Wnt信號傳導不足涉及到骨量減少的疾病，因此GSK3卩抑制劑還可以用於治療骨量減少疾病、與骨有關的病理現象、骨質疏鬆。人GSK3卩的抑制劑還可以抑制pfGSK3，一種在惡性瘧原蟲中發現的該酶的同源物，這才羊其就可以用於治療痴疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。根據最近的資料，GSK3p抑制劑可以用於治療或預防尋常天皰瘡。最近的研究顯示GSK3卩抑制劑的治療改善了嗜中性白細胞和巨核細胞的恢復。因此，GSK3P抑制劑將會用於治療由癌的化療所誘導的中性白細月包減少。
發明內容本發明的一個目的是提供可用作藥物活性成分的化合物，其中所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經變性疾病。更具體地說，該目的是提供可用作藥物活性成分的新化合物，其中所述藥物能夠預防和/或治療神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。因此，本發明的發明者確定了對GSK3卩具有抑制活性的化合物。結果，他們發現由下式(I)代表的化合物具有希望的活性，可以用作用於預防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分。因此本發明的一個目的是提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或其水合物formulaseeoriginaldocumentpage13其中Y代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個d—2烷基和一個氫原子；Z代表一個鍵、一個氧原子、一個被氬原子或Cw烷基取代的氮原子、一個硫原子、一個任選地被一個或兩個選自d—6烷基、羥基、d-6烷氧基、d—2全卣代烷基或氨基取代的亞曱基；Rl代表2、3或4-吡咬環或2、4或5-嘧啶環，該環任選地—皮C!-6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代；R2代表苯環或萘環；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代d—6烷基、C3—7環烷基、C3-7環烷基-Cw烷基、滷素原子、Cu全滷代烷基、Cw囟代烷基、羥基、任選地被C3-5環烷基取代的Cw烷氧基、Cw全卣代烷氧基、d-6烷基磺醯基、硝基、氰基、氨基、d-6單烷基氨基或(32_12二烷基氨基、乙醯氧基或氨基磺醯基；R3代表氫原子、d—6烷基或滷素原子；R4代表氫原子或C"烷基；R5代表氫原子、任選地被l-4個選自滷素原子、苯基、羥基或d—6烷氧基的取代基取代的C^烷基；R6代表氫原子、d—6烷基或卣素原子；R7代表氫原子或d—6烷基；n代表0-3;m代表0-1;o代表0-2。本發明的另一個方面提供一種藥物，其包含作為活性成分的選自下列的物質式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的鹽，及其溶劑化物和水合物。作為該藥物的優選實施方案，提供用於預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病的上述藥物和用於預防和/或治療神經變性疾病以及此外的其〗也疾病的上述藥物，其中所述其4也疾病例如為非贖—島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；瘧疾，躁狂抑鬱病(躁狂抑鬱病)；精神分裂症；禿頭症或癌，例如直腸癌、前列lt癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病、若干病毒-誘導的腫瘤和與骨相關的病狀。該藥物還可以用在再生醫學中。本發明的進一步的實施方案提供了上述藥物，和含有作為活性成分的上述物質以及一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式的上述藥物，其中所述疾病為神經變性疾病並選自阿爾茨海默氏病、帕金森病、T蛋白病(例如，額唇葉痴呆、皮層基底節變性、皮克氏病、進行性核上麻痺)、威爾森病、亨廷頓病、Prion病和包括血管性痴呆在內的其4也痴呆；急性中風和其它外傷性損傷；腦血管突發病(例如，與老年有關的黃斑變性)；腦和脊髓索外傷；肌萎縮性側索硬化、外周神經病；—見網膜病和青光眼。作為本發明的進一步的實施方案，提供了上述藥物，其中與骨相關的病狀為骨質疏爭>症。本發明進一步提供GSK3p活性的抑制劑，其包含作為活性成分的選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其鹽，和其溶劑化物和水合物的物質。根據本發明的進一步的方面，提供了用於預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的神經變性疾病的方法，其包括向病人給藥預防和/或治療有效量的選自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物的步驟；以及選自式(I)的嘧啶酮書f生物及其生理可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物用於製備上述藥物的用途。如本文中所用的，d—6烷基代表具有l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如曱基(Me或CHs)、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、辛戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、異己基等；Cw烷氧基代表具有l-4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣代烷基代表其中的所有氫原子均被卣素取代的烷基，例如CF3或C2F5;Cw由代烷基代表其中至少一個氫被滷素原子取代的烷基；C"單烷基氨基代表被一個d—6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基等；C2—12二烷基氨基代表被兩個d—6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二異丙基氨基等；離去的烷氧基L代表可以容易地斷裂和被取代的烷氧基，這種烷氧基可以為例如曱苯磺醯基、甲磺醯基、溴等。上述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當存在酸性基團時，鹽的例子包括鹼金屬和鹼土金屬，例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的鹽；氨和胺的鹽，例如甲胺、二曱胺、三曱胺、二環己基胺、三(羥甲基)氨基曱烷、N，N-雙(羥乙基)哌。秦、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺的鹽；或者與鹼性胺基酸，例如賴氨酸、S-羥基賴氨酸和精氨酸形成的鹽。酸性化合物的鹼-力。合鹽按照所屬領域公知的標準步驟來製備。當存在鹼性基團時，例子包括與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸形成的鹽；與有機酸，例如乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸等形成的鹽。鹼性化合物的酸-加合鹽按照所屬領域公知的標準步驟來製備，其包括但不限於將游離鹼溶解在含有適當酸的醇的水溶液中，和通過蒸發溶液來分離鹽，或者使游離鹼與酸在有機溶劑中反應，在這種情況下直接分離鹽，或者用第二種有機溶劑進行沉澱，或者可以通過溶液的濃縮而獲得鹽。可用於製備酸-加合鹽的酸優選包括那些在與游離鹼結合時能夠製得藥物可接受的鹽的酸，這種藥物可接受的鹽就是當鹽為藥物劑量時其陽離子對於動物器官相對無毒，這樣游離鹼所固有的有益性質不會受到陽離子引起的副作用的危害。雖然優選的是醫學上可接受的鹽，但是所有的酸-加合鹽都在本發明的範圍內。除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶劑化物和水合物也落在本發明的範圍內。上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個或多個不對稱碳原子。就這種不對稱碳原子的立體化學而言，其可以獨立地為(R)和(S)構型，而且其衍生物可以作為立體異構體，例如光學異構體或者非對映異構體存在。任何純的立體異構體、立體異構體的任何混合物、外消旋物等都落在本發明的範圍內。本發明的化合物的例子示於下表1中。但是，本發明的範圍並不限於這些化合物。本發明的目的還包括式(I)代表的化合物，其中m、n、o如上述定義，和(1)Rl代表3-或4-吡啶環，或4-或5-嘧啶環；該環任選地一皮d-2烷基、d—2烷氧基或面素原子取代；和/或(2)R2代表苯環或萘環；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代Cw烷基、Q;-5環烷基、C3-5環烷基-d—4烷基、滷素原子、Cw全滷代烷基、羥基、任選地被C3—5環烷基取代的Cw烷氧基、d—2全卣代烷氧基、Cm烷基磺醯基、硝基、氰基、氨基、d—3單烷基氨基或C2.6二烷基氨基；和/或C3)R3代表氫原子、d-3烷基或滷素原子；(4)R4代表氫原子或d-3烷基；和/或(5)R5代表氳原子、Cw烷氧基羰基或任選地被1-4個選自卣素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基的取代基取代的Cw烷基；和/或(6)R6代表氫原子、Cw烷基或卣素原子；和/或(7)R7代表氳原子或d-3烷基；和/或(8)Y代表兩個氫原子、一個氧原子或一個d—2烷基和一個氫原子；和/或(9)Z代表一個鍵、一個氧原子、一個被氫原子或Cw烷基取代的氮原子、一個任選地被一或兩個選自下列的基團取代的亞甲基Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、d.2全滷代烷基或氨基；和/或(10)n代表0-3;(11)m代表O-l;o卄戈表l-2;更尤其其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z如此處的上述定義。本發明的另一個目的包括式(I)代表的化合物，其中m、n和o如上述定義，和(1)Rl代表未取代的4_吡咬環或4-嘧咬環；和/或(2)R2代表苯環或萘；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代d—3烷基、d—2全卣代烷基、C3—4環烷基、C34環烷基-d-3烷基、卣素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、任選地被03-4環烷基取代的Cw烷氧基、d—2全卣代烷氧基或Cw烷基磺醯基；和/或C3)R3代表氫原子或卣素原子；和/或(4)R4代表氳原子；和/或(5)RJ代表氫原子；和/或(6)R6代表氫原子、d—6烷基；(7)R7代表氫原子；和/或(8)Y代表兩個氳原子或一個氧原子；和/或(9)Z代表一個鍵、一個氧原子、一個任選地被氳原子取代的氮原子；和/或(10)n代表0-l;和/或(11)m^f戈表0-l，cH戈表l-2;更尤其其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z如此處的上述定義。本發明的進一步的目的包括如下面定義的式子的表1化合物:1.(+/-)1(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4!1-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)苯甲醯胺2.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺3.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-苯乙醯胺4.(+/-)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,la]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯酯5.(+/-)N-(4-氟苯基)-N，-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)脲6.(+/-)1(4畫氧代陽2-他啶隱4陽基-6,7,8,9-四氫-411』比啶並[1,2匿3]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲7.(+/-)9-[(2-曱氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a〗嘧啶-4-酉同8.(+/-)3-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺9.(+/-)4-異丙氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-67A9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺10.(+/-)2陽氯畫N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7，8,9-四氪-4H畫吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺11.(+/_)4-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8，9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺12.(+/-)3-氰基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺13.(+/-)2-氯-5-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7,8，9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺14.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺15.(+/-)4-氟-N-(4-氧代-2-外匕啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2陽a]嘧啶-9-基)-2-(三氟曱基)苯甲醯胺16.(+/-)4-曱氧基-N-(4-氧代J-他啶-4-基-6,入8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-3-(三氟曱基)苯甲醯胺17.(+/-)N-(4-氧代畫2隱p比啶陽4-基-6,7,8，9隱四氳-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9_基)_2_(三氟甲基)苯曱醯胺18.(+/-)2誦氯-4-氟畫5匿硝基陽^(4-氧代-2-口比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺19.(+/-)N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-口比啶並[l,2-a〗嘧啶_9-基)-2-萘曱醯胺20.(+/-)3畫氯畫N-(4畫氧代-2隱口比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H曙口比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺21.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺22.(+/-)l曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺23.(+/-)2-氟-6-甲氧基->^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺24.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺25.(+/-)4-氯-2-曱氧基-1^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺26.(+A)2-乙氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺27.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-曱氧基苯甲醯胺28.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-1(4-氧代-2-。比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4^吡啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)苯甲醯胺29.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺30.(+/-)2-異丙氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6乂S，屮四氫4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺31.(+/-)2-(環丙基甲氧基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7，8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺32.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)苯曱醯胺33.(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-口比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺34.(+/-)2-(環丙基曱氧基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺35.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶_9_基)_2_萘甲醯胺36.(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺37.(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氳-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺38.(+/-)4-氨基-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺39.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6J,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺40.(+/-)5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺41.(+/-)2，3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺42.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺43.(+)4-氯J-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-^入8,9-四氬4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺44.(+/-)5-溴-2-甲氧基^-(4陽氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-他啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺45.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基]羰基}苯基酯46.(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺47.(+/-)4-氯-2-甲氧基->^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫20-411-吡啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)苯甲醯胺48.(+)4-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺49.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,:7,8,9-四氳-4/7-外匕啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺50.(+/-)4-氯-2-甲氧基-:^-甲基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺51.(+)4-氟-2-甲氧基-1(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-411-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺52.(-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6義8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺53.(+/-)5-氯-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4!1-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺54.(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-四氳-411-吡啶並[1,2-3]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺55.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱醯胺56.(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯曱醯胺57.(+/-)2-氟-6-曱氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶並[1,2-司嘧啶-9-基)-苯甲醯胺58.(+/-)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺59.(+/-)5-溴-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺60.(+/-)-4-二曱基氨基-2-甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱醯胺61.(+/-)-2,4-二甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-口比啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺本發明的進一步的目的包括如下面定義的式子的表2化合物:1.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氳-吡咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺2.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氬-p比咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺3.(+/-)4陽氨基-5-氯-2-甲氧基-N陽(4隱氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8陽四氫-p比咯並[l,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺4.(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氫-吡咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺5.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8-四氬-p比咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺6.(+/-)4誦氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8陽四氳-口比咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯曱醯胺。本發明的進一步的目的包括如下面定義的式子的表3化合物:1.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9,10-六氬嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺2.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氬嘧啶並[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱醯胺3.(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯甲醯胺4.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺5.(+/-)4-氨基J-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺6.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9，10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)笨曱醯胺7.(+/-)5-(氨基磺醯基)-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺8.(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氫嘧咬並[l,2畫a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺9.(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺10.(+/-)2,4-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氫嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺11.(+/-)醋酸2-{[(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)氨基]羰基}苯基酯12.(+/-)2,3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9,10-六氬嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯甲醯胺13.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺14.(+/-)2,5-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺15.(+)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺16.(-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺17.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺18.(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧口定並[l,2-a]氮雜簞-10-基)苯甲醯胺19.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺20.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氬嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺21.(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯甲醯胺22.(+/-)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺23.(+/-)醋酸2-{[(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氳嘧啶並[1，2-a]氮雜簞-10-基)氨基]羰基}苯基酯24.(+/-)2,4-二曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氫嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺25.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4)6,7,8,9)10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱醯胺26.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,]O-六氫嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺。作為進一步的目的，本發明還涉及製備由上述式(I)代表的嘧咬酮化合物的方法。這些化合物可以例如根據下列方法製備。製備方法上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以按照方案1中描述的方法製備,formulaseeoriginaldocumentpage24(川)(I)方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z的定義與式(I)化合物中已經描述的定義相同)。根據該方法，在0-130。C的適當溫度下於普通空氣中，使上述式(III)所代表的嘧咬酮衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如式(I)中的定義)與諸如三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀的鹼，在溶劑，例如四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二曱基乙醯胺或氯仿中反應，然後再與式(II)化合物反應，其中R2、Z、Y和Z與式(I)化合物中的定義相同，L代表離去基團，優選、溴或甲磺醯基，從而獲得上述式(I)的化合物。可選地，可以根據所屬領域熟練技術人員已知的方法，通過式(II)化合物(其中Y代表氧原子，L代表氬原子)與式(III)化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6、m和o與式(I)中的定義相同並且R7為氳)進4亍還原氨基化反應來製備式(I)化合物，其中Y代表兩個氳原子。式(n)化合物可以商購獲得或者可以根據所屬領域熟練技術人員公^口的方法合成。式(III)化合物可以根據方案2中定義的方法製備。formulaseeoriginaldocumentpage25方案2(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、m和o與已經描述的定義相同。)根據該方法，使式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如式(I)中的定義，R為烷基，例如甲基或乙基)與式(V)化合物(其中R4、R5、R6、m和o與式(I)中的定義相同，Pg為適當的保護基，例如苯二曱醯亞氨基)發生反應。反應可以在25。C-14(TC下於普通空氣中，在鹼，例如石友酸鉀存在下，在諸如曱醇、乙醇等的醇溶劑中，或者在不存在溶劑的條件下進行。為了得到其中R3為滷素原子，例如溴原子或氯原子的式(III)化合物，可以對其中R3代表氫原子的式(III)化合物進行附加的滷代作用。反應可以在酸性介質，例如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀醯亞胺或氯代4琥珀醯亞胺或溴的存在下進行。此外，R3代表氟原子的式(IV)化合物可以通過類似於TetrahedronLetters,Vol.30,No.45,pp6113-6116，1989中描述的方法而獲得。此外，R3代表氫原子的式(IV)化合物可以通過類似於專利DE2705582中描述的方法而獲得。作為進一步的目的，本發明還涉及作為式(I)化合物的中間體的式(III:化合物。式(IV)化合物可以商購獲得或者可以按照所屬領域熟練技術人員公^口的方法合成。例如，使任選地被d—6烷基、d—6烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶-羧酸分別與相應的丙二酸單酯反應可以製得式(IV)化合物，其中Rl代表任選地被d—6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代的吡啶環或嘧啶環。可以使用所屬領域熟練4支術人員公知的方法，例如在偶合試劑，如l，l'-羰基雙-lH-咪唑中，在20-7CTC的溫度下，在諸如四氫呋喃的溶劑中進行反應。式(v)化合物可以按照所屬領域熟練技術人員公知的方法合成。例如可以按照方案3中定義的方法，以式(VI)化合物為原料製備式(V)化合物，其中m、o、R4、R5和R6與式(I)化合物中的定義相同，和適當的保護基團Pg,例如為苯二曱醯亞氨基。下述化學例中給出了可以4吏用的條件。方案3式(VI)化合物可以4姿照類似Heterocycles(1996),42(2),537-42;Enantiomer(2001)，6(5),275-279;Synthesis(1991),(5)，417-20;LiebigsAnnalenderChemie(1987),(7)，647-8;ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1989),322(8),499-505中描述的方法來合成。式(VII)化合物和式(V)化合物可以按照W096/14844中描述的方法來合成。在上述反應中，有時對官能團的保護或脫保護是必要的。可以根據官能團的類型來選擇適當的保護基Pg,並且可以應用文獻中描述的方法。例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneetal.,3版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999中給出了保護和脫保護方法中的l呆護基的例子。本發明的化合物具有對GSK3卩的抑制活性。因此，本發明的化合物可以用作製備藥物的活性成分，其可以預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。此外，本發明的化合物還可以用作製備藥物的活性成分，其中所述藥物用於預防和/或治療諸如下列的神經變性疾病帕金森病、T蛋白病(例如，額唇葉痴呆、皮層基底節變性、皮克氏病、進行性核上麻痺)、威爾森病、亨廷頓病、朊病毒病和包括血管性痴呆的其他痴呆；急性中風和其它外傷性損傷；腦血管突發病(例如，與老年有關的黃斑變性)；腦和脊髓索外傷；肌萎縮性側索硬化、外周神經病；碎見網膜病和青光眼；和其他疾病，例如非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；瘧疾、狂躁抑鬱病；精神分裂症；禿頭症；癌，例如直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病、若干病毒誘導的腫瘤和與骨有關的病狀。該藥物還可以用在再生藥物中。本發明進一步涉及一種治療由異常的GSK3卩活性引起的神經變性疾病和上述疾病的方法，其包括將有效量的式(I)化合物給藥於哺乳動物生物體。作為本發明的藥物的活性成分，可以使用選自上述式(I)代表的化合物及其藥物可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物的物質。可以將物質本身作為藥物給藥，但是，希望以包含作為活性成分的上述物質和一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式給藥藥物。作為本發明的藥物的活性成分，可以結合使用兩種或多種上述物質。可以向上述藥物組合物中補充用於治療上述疾病的另一種藥物的活性成分。對藥物組合物的類型沒有特別限制，組合物可以作為任何口服製劑或經腸道外給藥來提供。例如，可以將藥物組合物製成，如用於口月l^合藥的藥物組合物形式，例如顆粒、精細顆粒、粉末、硬膠嚢、軟力交囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液等，或者用於經腸道外給藥的藥物組合物形式，例如用於靜脈內、肌肉或皮下給藥的注射劑、點滴輸液、經皮膚的製劑、經黏膜的製劑、轉化粘液質、滴鼻液、吸入劑、栓劑等。可以將注射劑或點滴輸液製成4分末製劑，例如凍幹製劑形式，可以通過在即將使用之前將其溶解在適當的水性介質，例如生理鹽水中而使用。持續釋放性製劑，例如包覆了聚合物的製劑可以直接經大腦內給藥。本領域技術人員可以對用於製備藥物組合物的藥物添加劑的類型、藥物添加劑與活性成分的比例和製備藥物組合物的方法進行適當選擇。無4幾或有才幾物質，或固體或液體物質可以用作藥物添加劑。通常，藥物添加劑的混合比例可以為基於活性成分重量的1%重量-90%重量。用於製備固體藥物組合物製劑的賦型劑的例子包括，例如乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。為了製備口服給藥的液體組合物，可以使用傳統的惰性稀釋劑，例如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物還可以含有助劑，例如溼潤劑、懸浮助劑、增甜劑、芳香劑、顏料和防腐劑。液體組合物可以被填充到由可吸收物質，例如凝膠製成的膠嚢中。用於經腸道外給藥的製劑，例如注射劑、栓劑的溶劑或懸浮介質的例子包括水、丙二醇、聚乙二醇、千醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用於栓劑的基質的例子包括，例如可可油脂、乳化的可可油脂、月桂酸油脂、witepsol。對於本發明的藥物的給藥劑量和頻率沒有特別限制，可以根據情況，例如預防和/或治療目的、疾病類型、病人的體重或年齡、疾病嚴重性等進行適當選擇。通常，成人的口服日劑量可以為0.01-1,000mg(活性成分的重量)，用量可以為每日一次或每日分幾份多次給藥，或者幾日給藥一次。當藥物作為注射劑使用時，優選以0.001-100mg(活性成分的重量)的日劑量連續或間歇給藥於成人。化學實施例實施例1(表1的化合物2)(+Z-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7A9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺1.1(+A)2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮向13.474g(91.1mmol)三曱基氧鐺四氟硼酸鹽在294mL無水二氯甲烷中形成的溶液中加入22.25g(91.1mmol)(+/-)-3-鄰苯二曱醯亞胺基(phtalimido)艱咬-2陽酉同(Heterocycles(1996),42(2),537-42,E腿t匪er(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20),並在室溫下攪拌所得溶液12小時。用飽和碳酸氬鈉水溶液水解混合物，用二氯甲烷萃取，在硫酸鈉上乾燥並蒸發溶劑，得到23.22g(99%)為黃色油的純產物。將該化合物如此地用在下一步驟中。R顧iH(CDC13;200MHz)5(ppm):7.92-7.66(m，4H),4.87-4.69(m,1H);3.74-3.60(m,2H);3.56(s,3H);2.40-1.62(m,4H)。1.2(+/-)2陽(2-氨基-3,4,5,6-四氫吡啶匿3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:l)。在室溫下向23.224g(89.92mmol)(+/-)2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氪吡啶-3-基)-111-異吲哚-1,3(211)-二酮溶解在409mL乙醇中所形成的溶液中加入4.81g(89.92mmol)氯化銨。在回流下攪拌所得混合物12小時。蒸發冷卻的溶液以除去溶劑。將剩餘物用二乙醚一起研製並過濾，得到23.8g(95%)白色粉末的純產物。Mp:242畫244。C,R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.92(brs,2H);8.02-7.85(m,4H);5.28(t,1H);3.58-3.12(m,2H);2.15-1.78(m,4H)。1.3(+/-)2隱(4隱氧代-2-他啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶隱9陽基)-1H-異巧l咮-1,3(2H)-二酮向9.166g(32.77mmol)(+/-)2-(2-氨基-3,4，5,6-四氬吡啶-3-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:l)在50mL曱苯中的懸浮液中加入曱醇鈉(新制，0.754g(32.77mmol)鈉在10mL甲醇中製得的)，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物蒸發至幹，溶解在50mL曱苯中並加入4.87g(25.21mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯。回流下攪拌所得溶液12小時。蒸發冷卻的溶液以除去溶劑。將混合物溶解在二氯曱烷中，用飽和氯化4妄水溶液、糹包和氯化鈉水溶液洗滌，在;危酸鈉上乾燥並蒸發至幹。在矽膠上對剩餘物進行色譜分離，用97/3/0.3比例的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液洗脫，得到3.2g(34。/。)為白色粉末的希望的化合物。Mp:211-213°C。R畫^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.50(d,2H);8.09-7.78(m,4H);7.60(d,2H);7.08(s,1H);5.60-5.39(m,1H);4.28隱4.06(m,1H);3.88-3.65(m,1H);2.55-2.08(m,4H)。1.4(+/-)9陽氨基-2-p比啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-4-酉同向3.2g(8.59mmol)(+/-)2陽(4陽氧代-2-吡啶陽4陽基陽6,7,8,9-四氬-4H畫口比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮溶解在24mL乙醇中所形成的溶液中加入2.09mL(43mmol)水合肼，回流下攪拌所得混合物2小時。過濾混合物，所得固體與二氯甲烷一起研磨24小時、過濾並將所得濾出液蒸發至幹。在矽膠上純化所得剩餘物，用98/2-96/4比例的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，得到1.37g(66。/。)為棕色粉末的希望的化合物。Mp:144隱146。C。R畫(CDC13;200MHz)S(ppm):8.77(d,2H);7.85(d,2H);6.89(s,1H);4.26-3.91(m,3H);2.48-1.61(m,6H)。1.5(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8，9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺向溶解在2.2mL四氫呋喃中的、0.080g(0.33mmol)(+/-)9-氨基-2-吡。定-4-基-6,7，8，9-四氪-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-4-酉同的溶液中加入60jil(0.40mmol)三乙胺和50jnl(0.40mmol)2-甲氧基-苯曱醯氯。室溫下攪拌所得混合物1小時。加入水並用二氯甲烷萃取混合物。用飽和氯化4妄水溶液洗滌萃取物，乾燥並蒸發。將剩餘物與二乙醚一起研磨並過濾，得到0.105g(84%)為黃色粉末的純產物。Mp:155-157°C。R畫工H(CDC13;200MHz)5(ppm):9.26(brs,1H);8.76(d,2H);8.30(d,1H);7.88(d,2H);7.52(t,1H);7.22-7.03(m,2H);6.92(s,1H);5.26-5.08(m,1H);4.55(dt,1H);3.93(s,3H);3.92-3.71(m,1H);3.08-2.85(m，1H);2.38-1.94(m,2H);1.78-1.53(m,1H)。實施例2(表1的化合物7)(+/-)9-[(2-曱氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a]嘧咬-4-酉同鹽酸鹽(2:1)向0.080g(0.33mmol)(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7，8，9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮在2ml曱苯中所形成的溶液中加入0.045g(0.33mmol)2-甲氧基苯甲醛，並在Dean-Stark裝置中回流所得溶液3小時。在硫酸鈉上乾燥所得混合物、過濾並蒸發。將剩餘物溶解在2mL甲醇中，用醋酸將pH調節至6並加入0.042g(0.66mmol)氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物，將剩餘物溶解在二氯甲烷中，用々包和氯化《妄水溶液、々包和氯化鈉水溶液洗滌，在石危酸鈉上乾燥並蒸發。將鹼轉化為其鹽酸鹽，得到0.081g純產物。Mp:230-232。C。R顧丄H(DMSO-cf;200MHz)S(ppm):9.76(brs,1H);8.90(d,2H);8.50(d,2H);7.60-7.29(m,2H);7.38(s,1H);7.13-6.88(m,2H);4.70-4.49(m,1H);4.36(dd，2H);4.06-3.65(m,2H);3.72(s,3H);2.70-1.87(m,4H)。實施例3(表1的化合物6)(+/_)]^-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲在l(TC下向0.07g(0.29mmol)(+/-)9-氨基-2-^比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-4-酮溶解在1mL二氯曱烷中所形成的溶液中加入0.034g(0.29mmol)異氰酸苯酯。在10。C下攪拌所得混合物30分鐘。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物，在矽膠上對剩餘物進行色譜分離，用90/10/1比例的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液(29%)洗脫。剩餘物與二乙醚一起研磨並過濾，得到0.088g(84。/o)為棕色粉末的純產物。Mp:254-256。C。R畫1H(DMSO隱d6;200MHz)5(ppm):8.90(brs,1H);8.61(d,2H);8.03(d,2H);7.43(d,2H);7.27(t,2H);7.11(s,1H);6.92(t，1H);6.72(brs,1H);4.95-4.78(m,1H);4.17-3.73(m,2H);2.39-2.18(m,1H);2.13-1.60(m,3H)。實施例4(表1的化合物4)(+/-)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯酯在(TC下向0.07g(0.29mmol)(+/-)9-氨基-2-外匕啶-4畫基陽6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2-&]嘧啶-4-酮溶解在4mlL四氫呋喃中所形成的溶液中加入29.2|il(0.29mmol)三乙胺和50jil(0.32mmol)氯甲酸苯酯。在(TC下攪拌所得混合物45分鐘並在室溫下保溫16小時。加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取反應混合物。乾燥和蒸發萃取物。剩餘物與二乙醚一起研磨並過濾，得到0.068g(65%)為白色粉末的純產物。Mp:193-195。C。R畫1H(CDCI3;200MHz)5(ppm):8.72(d,2H);8.22(brs,1H);8.04(d，2H);7.50-7.35(m,2H);7.30-7.08(m,3H);7.12(s,1H);4.89-4.70(m,1H);3.92(t,2H);2.35-1.80(m,4H)。實施例5(表1的化合物l4)(+A)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺5.1(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9陽基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與實施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照類似於專利DE2705582中描述的方法製備)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到為白色粉末的化合物。Mp.:279.9-280.9。C。R畫1H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.21(s,1H);8.75(d,1H);8.01-7.81(m，4H);7.52(d，1H);7.19(s,1H);5.58-5.40(m,1H);4.26-4.09(m,1H);3.89-3.68(m,1H);2.48-2.02(m,4H.)。5.2(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基匿6,7,8，9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-4腸酉同與實施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶_4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4}1-吡啶並[1,2-3]嘧啶-9-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:111-113°CR薩1H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.29(s，1H);8.99(d,1H);8.43(d,1H);7.18(s,1H);4.02-3.75(m,3H);2.25(brs;2H);2.23-1.75(m,3H);1.74-1.48(m，1H)。5.3(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺與實施例K步驟1.5)中描述的方法類似，使用(+/-)9-氨基-2-嘧啶_4-基-6,7，8,9-四氫-41-吡啶並[1，2-&]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:249-251°C。R畫1H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.02(d,1H);328.96(brs,1H);8.18(d,1H);7.83(d,1H);7.58-7.43(m,1H);7.28-7.14(m,2H);7.07(t,1H);5.26-5.08(m,1H);4山.3.75(m,2H);3.88(s,3H);2.26-2.44(m,1H);2.18-1.69(m,3H)。實施例6(表1的化合物42)(_)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺用手性製備性HPLC(CHIRALCELOD-I20pm350x80mm),經曱醇/二氯甲烷/二異丙基乙基胺/庚烷混合物洗脫來分離196mg(0.476mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(表1的化合物29),得到95mg為游離鹼形式的純產物。Mp:174-176°C。[a]D20=-46.9°C(c=0.387,DMSO)。R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d,1H);7.90(d，1H);7.35(s,1H);7.3(s，1H);7.15(d,1H);5.20(m,1H);4.U5(m,2H);3.35(s,3H);2.44-1.80(m,4H)。實施例7(表1的化合物43)(+)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺用手性製備性HPLC(CHIRALCELOD-I20pm350x80mm),經甲醇/二氯曱烷/二異丙基乙基胺/庚烷混合物洗脫來分離196mg(0.476mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(表1的化合物29),得到100mg游離鹼形式的純產物。Mp:175隱177。C，[a〗D20=+42.5°C(c=0.287,DMSO)。R固！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d，1H);7.90(d，1H);7.35(s,1H);7.3(s,1H);7.15(d,1H);5.20(m，1H);4.1w.85(m,2H);3.35(s,3H);2.44-1.80(m,4H)。實施例8(表2的化合物1)(+/_)4-氯-2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氳-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯曱醯胺8.12-(2-甲氧基-4,5-二氬-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-l,3-二酮與實施例l(步驟l.l)中描述的方法類似，使用2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-異吲哚-l,3-二酮(按照類似於(Heterocycles(1996)，42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5)，417-20)中描述的方法製備)代替3-鄰苯二甲醯亞胺基哌啶-2-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:139-141°CR畫&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):7.95-7.70(m,4H);5.20(dd,1H);3.90-3.50(m，5H);2.50-2.10(m，2H)。8.22-(2-氨基-4，5-二氫-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-l，3-二酮鹽酸鹽(l:1)與實施例l(步驟1.2)中描述的方法類似，使用2-(2-甲氧基-4,5-二氫-3H隱吡咯-3-基)-異吲哚-l,3畫二酮代替2隱(2畫曱氧基-3，4,5,6-四氳吡啶-3畫基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:121-123。C。R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25-8.80(brs,3H);7.95-7.70(m,4H);5.65(dd，1H);3.90-3.50(m,2H);2.50-2.20(m,2H)。8.32-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-異吲咮-l,3-二酮與實施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照與專利DE2705582中描述的方法類似製備)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯並使用2-(2-氨基-4,5-二氳-3H-吡咯-3-基)-異吲哚-1,3-二酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:180-182°CR畫!H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.85(d,1H);8.01-7.80(m,5H);7.25(s,1H);5.90(dd,1H);4.40-3.90(m,2H);2.80-2.60(m,2H)。8.48-氨基陽2-嘧啶隱4-基-7,8-二氫-6H陽p比咯並[l,2-a]嘧啶匿4畫酉同與實施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用2-(4-氧代-2-嘧咬-4-基_4,6,7,8-四氫-他咯並[1,2-司嘧啶-8-基)-異吲哚-1,3-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲咮-1,3(20-二酉同，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:187隱189。C。R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);4.30(dd,1H);4.20-3.70(m,2H);2.00-1.70(m,2H)。8.5(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6乂8-四氫-口比咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱醯胺與實施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用8-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8-二氳-6H-吡咯並[1，2-a]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,24]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:237-239。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.35(s,1H);9.02(d，1H);8.96(brd,1H);8.20(d,1H);7.80(d，1H);7.35-7.20(m,2H);7.15(dd,1H);5.55(dd,1H);4.20-3.80(m,5H);2.60-2.20(m,2H)。實施例9(表3的化合物2)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氳嘧啶並[U-a]氮雜罩-10-基)苯甲醯胺9.12-(7-甲氧基-3,4，5,6-四氫-2H-氮雜萆-6-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮與實施例l(步驟l.l)中描述的方法類似，使用a-氨基-s-己內醯胺單鹽酸鹽(可商購獲得)代替3-鄰苯二甲醯亞胺基哌啶-2-酮，得到為黃色油的化合物。R畫&(CDC13;200MHz)S(ppm):7.92-7.66(m,4H);5.10(d,1H);3.90-3.70(m,1H);3.50(s,3H);3.40-3.30(m,1H);2,70-2.50(m,1H);2.1(m,1H)1.90-1.20(m,4H)。9.22-(2-亞氨基氮雜環庚烷-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(1:1)與實施例l(步驟1.2)中描述的方法類似，使用2-(7-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮雜萆-6-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:120匿122。C。R畫1H(CDCB;200MHz)5(ppm):9.40(brs,1H);8.70(brs,1H);8.20-7.60(m,4H);5.28(brt，1H);3.90-3.40(m,3H);2.30-1.30(m,5H)。9.3(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜罩一iO-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與實施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照類似於專利DE2705582中描述的方法製備)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，並使用2-(2-亞氨基氮雜環庚烷-3-基)-lH-異吲哚-1,3(211)-二酮鹽酸鹽(1:1),得到為白色粉末的化合物。Mp.:250-252。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);8.60(d，1H);8.00(m,3H);7.40(m,1H);7.20(m,2H);4.70(d,2H);3.50(m,2H);2.00-1.50(m,4H);1.3(m,1H)。9.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4(6H)隱酉同與實施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶_4-基-4,6,7，8,9,10-六氬嘧啶並[1,2^]氮雜萆-10-基)-1!1-異吲哚-1,3(211)-二酮代替(+/-)2-(4匿氧代-2腸口比啶陽4-基-6,7,8,9-四氪-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9陽基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:157陽159。C。R函工H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s，1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd，1H);2.00-1.20(m,6H)。9.5(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺與實施例K步驟1.5)中描述的方法類似,使用(+/-)10-氨基-2-嘧啶_4-基-7,8)9,10-四氫嘧啶並[1，2-司氮雜萆-4(611)-酮代替(+/-)9-氨基-24匕啶—4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:324-326。C。R顧]H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d，1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。實施例10(表3的化合物15)(+)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氫嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺用手性製備性HPLC(CHIRALCELOD-CSP50x250),經乙醇洗脫來分離143mg(0.35mmol)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-&]氮雜罩-10-基)苯甲醯胺(表3的化合物N°2),得到0.033g游離鹼形式的純產物，tR:9.0mm。Mp:241.7°C.[a]D20=+4.6°(c=0.167,DMSO)。5(ppm):9.32(m,2H);9.05(d，2H);8.25(d,1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。實施例1U表3的化合物16)(_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8，9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺用手性製備性HPLC(CHIRALCELOD-CSP50x250),經乙醇洗脫來分離143mg(0.35mmol)(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1,2力]氮雜簟-10-基)苯曱醯胺(表3的化合物N°2),得到0.035g游離石鹹形式的純產物，tR:7.1mm。Mp:232.7-233.2°C。[a]D20=-5.3°(c=0.135,DMSO)。5(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d,1H);8.00(t，1H);7.30(s，1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。實施例12(表1的化合物47)(+/_)4-氯-2-曱氧基-N-(屮甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺12.12-(2-曱氧基-3-甲基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-異吲哚-l，3(2N)-二酮與實施例l(步驟l.l)中描述的方法類似，使用2-(3-曱基-2-氧代哌啶隱3畫基)畫1H-異吲哚隱1，3(2H)畫二酮(按照類似於LiebigsA腿lenderChemie(1987),(7),647-8。ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)(1989),322(8),499-505(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20)中描述的方法製備)代替3-鄰苯二甲醯亞胺基哌啶-2-酮，得到為黃色油的化合物。R畫&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):7.80(m,4H);3.40(m,4H);2.30-2.10(m,1H);1.90-1.70(m,5H)1.65-1.40(m,2H)。12.22-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-m-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:1)與實施例l(步驟1.2)中描述的方法類似，使用2-(2-甲氧基-3-曱基-3，4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮代替2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-1:-異吲哚-1,3(211)-二酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:165-167。C。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.70-7.10(m,4H);3.20-3.00(m,2H);2.40-2.20(m,1H);1.80-1.60(m,3H),1.20(s,3H)。12.3(+/-)2-(1-曱基-5畫氧代-7畫嘧啶-4畫基陽1,2,3,4,4^5畫六氫萘畫1-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與實施例l(步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照類似於專利DE2705582中描述的方法製備)代替3-(吡啶一4-基)-3-氧代丙酸乙酯並使用2-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-lH-異。引咮-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:1),得到為白色粉末的化合物。Mp.:184陽186。C。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(d,1H);8.00(d,2H);7.80(m,4H);7.20(s,1H);4.30-4.10(dt,1H);3.80-3.60(m,1H);2.50(m,1H);2.15(s,3H),2.10-1.80(m,2H)。12.4(+/-)5陽氨基畫5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氫萘-l(5H)-酉同與實施例l(步-驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(l-曱基-5-氧代隱7-嘧咬-4-基-1,2,3,4,4^5-六氫萘-1-基)-:^-異吲哚-1,3(21"1)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-異吲咮-l,3(2H)-二酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:138-140°C。RMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d，1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m，3H);1.45(s,3H)。12.5(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺與實施例K步驟1.5)中描述的方法類似，使用(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶_4-基-6,7,8，8&-四氳萘-1(5印-酮代替(+/-)9-氨基-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:192隱194。C。R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.80(brs,1H);8.20(d,1H);7.50(d，1H);7.20(d,1H);7.15(s,1H);7.05(dd,1H);4.40-4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70-3.50(m,1H);2.50(m，1H);2.20-1.90(m,3H);1.70(s，3H)。實施例13(表1的化合物48)(+)4-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺用手性製備性HPLC(CHIRALCELOD-CSP20(im250x50mm),經異丙醇/庚烷洗脫來分離480mg(1.13mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(表1的化合物47)，得到181mg游離鹼形式的純產物。Mp:181.7°C。[a]D20=+132.4°(c=0.2618，DMSO)。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s，1H);9.00(d,1H);8.80(brs，1H);8.20(d,1H);7.50(d,1H);7.20(d，1H);7.15(s,1H);7.05(dd，1H);4.40-4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70-3.50(m,1H);2.50(m,1H);2.20-1.90(m,3H);1.70(s,3H)。C:\DocumentsandSettings\ts000\LocalSettings\TemporaryInternetFiles\Content.IE5\GB5ZUAZD\CABXIQX7.pngMp.:187-189°C。R固&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.00(s，1H);4.40-4.20(m,1H);3.90-4.10(m,1H);3.90-3.60(m,1H);2.60-2.30(m,1H);1.70-2.00(m,IH)。15.3(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2』比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-處咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺與實施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用8-氨基-2-p比啶-4-基-7,8-二氳-6H-吡咯並[1，2-a]嘧啶4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8，9-四氫-411-吡啶並[1，2^]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:303-305。C。R畫H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):8.90(d,1H);8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.80(d，1H);7.25(s,1H);7.15-6.90(m,2H);5.50(m,1H);4.20(m,1H);3.95-3.70(m，4H);2.60(m,1H);2.20(m,1H)。實施例16(表3的化合物19)(+/_).4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺16.1(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-lO-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮與實施例K步驟1.3)中描述的方法類似，使用3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，和使用2-(2-亞氨基氮雜環庚烷-3-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮鹽酸鹽(l:1),得到為白色粉末的化合物。Mp.:250-252。C。R固H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.40(d,2H);8.00-7.80(m,4H);7.50(d,2H);7.08(s,1H);5.65(brd,1H);5.10(brd,1H);3.75(m，1H);2.80-2.3(m,1H);2.10-1.70(m,4H);1.4(m,1H)。16.2(+/-)10-氨基-2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氳嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-4(6H)隱酮與實施例l(步驟1.4)中描述的方法類似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-他啶41-4-基-4,6,7,8，9，10-六氳嘧啶並[1,2-司氮雜萆-10-基)-111-異吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-他啶並[1,2-&]嘧啶-9-基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮，得到為棕色粉末的化合物。Mp.:181-183。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.70(d,2H);8.10(d,2H);7.50(d,2H);7.10(s,1H);4.90(brd,1H);4.25(d,1H);3.75(ddd,1H);2.00-1.70(m,2H);1.60-1.20(m4H)。16.3(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8)9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜蕈-10-基)苯甲醯胺與實施例l(步驟1.5)中描述的方法類似,使用(+/-)10-氨基-2-外匕啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[1,2-3]氮雜簟-4(6印-酮代替(+/-)9-氨基-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp:218-220。C。R畫！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(d，1H);8.80(d，2H);8.00(m,3H);7.20-6.85(m,3H);5.40(m,1H);5.00(m，1H);3.95(s,3H);3.65(m,1H);2.25-1.15(m,6H)。實施例17(表1的化合物51)(+)4_氟-2-甲氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氫-4H』比啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺用手性製備性HPLC(DaicelCHIRALCELOD-H20|im50x220mm),經乙醇洗脫來分離0.556§(1.420111101)(+/-)4-氟-2-曱氧基-:^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺，得到0.162g游離鹼形式的純產物。Mp:〉240。C。[a]D20=+54.7°(c=0.321,DMSO)。R畫]H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.05(d，1H);8.90(d,1H);8.20(d，1H);7.90(dd,1H);7.25(s,1H);7.10(dd,1H);6.90(ddd,1H);5.15(m，1H);4.00(m,2H);3.90(s,3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H)。實施例18(表1的化合物52)(_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺用手性製備性HPLC(DaicelCHIRALCELOD-H2(^m50x220mm),經乙醇洗脫來分離0.556g(1.42mmol)(+A)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺，得到0.174g游離石鹹形式的純產物。Mp:〉240°C。[a]d20=-53.9。(c=0.231,DMSO)。RMN(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.05(d,1H);8.90(d,1H);8.20(d,1H);7.90(dd，1H);7.25(s,1H);7.10(del，1H);6.卯(ddd,1H);5.15(m,1H);4.00(m,2H);3.90(s，3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H)。實施例19(表3的化合物25)(+)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯甲醯胺19.1(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆隱4(6H)-酉同用手性製備性HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20pm50x220mm)，經乙醇洗脫來分離20g(77.73mmol)9.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬嘧啶並[1,2-3]氮雜萆-4(6印-酮(實施例9的化合物9.4),得到9.05g游離石成形式的純產物。Mp.:117.8°C。[(x]d20=畫59.76。(c=0.619,DMSO)。R畫！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.3(s，1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s，1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d，1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。19.2(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱醯胺與實施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氬嘧啶並[1,2^]氮雜萆-4(6!1)-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:210-212°C。[a]D20=+8.99°(c=0.403,DMSO)。R固H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s，1H);8.90(d，1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d，1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m,2H);1.80-1.40(m,3H)。實施例20(表3的化合物26)(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9)10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺20.1(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆—4(6H)陽酉同用手性製備性HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20pm50x220mm),經乙醇洗脫來分離20g(77.73mmol)(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫嘧啶並[1,2-汰]氮雜萆-4(60-酮，得到9.17g游離鹼形式的純產物。Mp.:118°C.[ct]D20=+59.97°(c=0.691,DMSO)。R畫丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.3(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。20.2(-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺與實施例l(步驟1.5)中描述的方法類似，使用(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氳嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-4(6/7)-酮代替(+A)9-氨基-2-他啶_4-基-6,7，8，9-四氫-411-吡啶並[1,2^]嘧啶-4-酮，得到為白色粉末的化合物。Mp.:212-214°C。[a]D20=-8.8°(c=0.510,DMSO)。R國&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s,1H);8.卯(d,1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d,1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m，2H);1.80-1.40(m,3H)。在表l中給出了用於舉例說明本發明的、上述(I)化合物的一列化學結構和物理數據。這些化合物已經按照實施例的方法製得。在表中，m和o代表l,Ph代表苯基，Me代表曱基，(旋光)指光學異構化合物的左旋或優選性質。formulaseeoriginaldocumentpage45表itableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47tableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage49tableseeoriginaldocumentpage50在表2中給出了用於舉例說明本發明的、上述(I)化合物的一列化學結構和物理數據。這些化合物已經按照實施例的方法製得。在表中，m和o代表1，(旋光)指光學異構化合物的左旋或優選性質。表2tableseeoriginaldocumentpage51在表3中給出了用於舉例說明本發明的、上述(I)化合物的一列化學結構和物理數據。這些化合物已經按照實施例的方法製得。在表3中，m代表l，o代表2，(旋光)指光學異構化合物的左旋或優選性質。formulaseeoriginaldocumentpage52tableseeoriginaldocumentpage52tableseeoriginaldocumentpage53tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55試-驗例本發明的藥物對GSK3卩的抑制活性可以使用兩個不同的方案。在第一個方案中在GSK3p(總反應體積100微升)存在下，在25mMTris-HCl,pH7.5,0.6mMDTT,6mMMgCl2，0.6mMEGTA,0.05mg/mlBSA緩衝液中，於室溫下培養7.5jtiM預磷酸化的GS1肽和10pM的ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)1小時。在第二個方案中在GSK3卩存在下，在80mMMes-NaOH，pH6.5,1mM醋酸Mg,0.5mMEGTA,5mM2-巰基乙醇，0.02%Tween20,10%甘油緩衝液中，於室溫下培養4.1jiM預磷酸化的GS1肽和42|LiM的ATP(含有260,000cpm的33P-ATP)。將抑制劑溶解在DMSO(在反應介質中溶劑的最終濃度，1%)。用IOO微升的下述溶液使反應停止用25g多磷酸(85%205)、126ml85%H3P〇4、加至500ml的H20製成溶液，然後在4吏用前稀釋為1:100。之後將反應混合物的等分試樣轉移至WhatmanP81陽離子交換過濾器中並用上述溶液漂洗。用液相閃爍能譜計確定結合了的33P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241。本發明的化合物的GSK3卩抑制活性表達為IC5。，作為說明，表1和表2化合物的IC5o的範圍為0.1納摩爾-3微摩爾濃度。例如，表1的化合物33顯示的IC5Q為a005pM。製劑實施例(1)片劑用普通方法混合下列成分，並使用常規裝置進行壓縮。實施例1的化合物30mg結晶纖維素60mg玉米澱粉100mg乳糖200mg硬脂酸鎂4mg(2)軟膠嚢用普通方法混合下列成分，並填充在軟膠嚢中。實施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵磷脂20mg(1)胃腸外製劑用普通方法混合下列成分以製備容納在1ml安瓿中的注射劑實施例1的4b合物3mg氯化鈉4mg注射用蒸餾水1ml工業實用性本發明的化合物具有GSK3(3抑制活性，可以用作藥物的活性成分，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經變性疾病。權利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物:formulaseeoriginaldocumentpage2Y代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個d—2烷基和一個氫原子；Z代表一個鍵、一個氧原子、一個被氫原子或Cw烷基取代的一個氮原子、一個硫原子、一個任選地被一個或兩個選自C"烷基、羥基、C"烷氧基、d—2全卣代烷基或氨基取代的亞甲基；Rl代表2、3或4-吡咬環或2、4或5-嘧啶環，該環任選地,皮d-6烷基、d—6烷氧基或滷素原子取代；R2代表苯環或萘環；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代6烷基、C3—7環烷基、C3-7環烷基-Cw烷基、卣素原子、C^—2全滷代烷基、d.3卣代烷基、羥基、任選地被C3-5環烷基取代的d-6烷氧基、d.2全卣代烷氧基、d—6烷基磺醯基、硝基、氦基、氨基、d—6單烷基氨基或Cm二烷基氨基、乙醯氧基或氨基磺醯基；R3代表氫原子、Cw烷基或滷素原子；R4代表氫原子或Cw烷基；R5代表氳原子、任選地被l-4個選自滷素原子、苯基、羥基或C"烷氧基的取代基取代的d—6烷基；R6代表氫原子、d—6烷基或滷素原子；R7代表氳原子或Cw烷基;和n代表0-3;m代表0-1;o代表0-2。2.根據權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合#巾物，其中Rl代表未取代的4-吡咬環或未取代的4-嘧咬環。3.根據權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表3-或4-吡啶環，或者代表4-或5-嘧啶環；該環任選地:故C!-2烷基、Cw烷氧基或滷素原子取代；R2代表苯環或萘環；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代Cw烷基、C3—5環烷基、Cw環烷基-d-4烷基、滷素原子、Cw滷代烷基、羥基、任選地被C3—5環烷基取代的Cw烷氧基、Cw全卣代烷氧基、d-6烷基磺醯基、硝基、氰基、氨基、Cm單烷基氨基或C2—6二烷基氨基；R3代表氫原子、d-3烷基或卣素原子；R4代表氳原子或Cw烷基；R5代表氫原子、d—3烷氧基羰基或任選地被l-4個選自卣素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基取代的Cw烷基；R6代表氫原子、Cw烷基或卣素原子；R7代表氪原子或Cw烷基；Y代表兩個氫原子、一個氧原子或一個d—2烷基和一個氫原子；Z代表一個鍵、一個氧原子、一個被氬原子或d-3烷基取代的氮原子、一個任選地被一個或兩個選自下列的基團取代的亞甲基Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、d—2全滷代烷基或氨基；n4義表0-3;m^表0-l;oJ戈表l-2。4.根據權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-吡啶環或4-嘧啶環；R2代表苯環或萘；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代Cw烷基、Cw全卣代烷基、Cs—4環烷基、C3-4環烷基-d—3烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、任選地被(33-4環烷基取代的Cw烷氧基、d_2全卣代烷氧基或d-3烷基磺醯基；R3代表氫原子或卣素原子；R4代表氫原子；R5代表氫原子；R6代表氫原子、d—6烷基；R7代表氫原子；Y代表兩個氫原子或一個氧原子；Z代表一個鍵、一個氧原子、一個任選地被氫原子取代的氮原子;n代表0陽1;m代表0-1以及o代表1-2。5.式(m)代表的的嘧啶酮衍生物，其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和o與才艮據4又利要求1的式(I)化合物中的定義相同。6.根據權利要求1的嘧。定酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，其選自.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-41^-吡啶並[1,2力]嘧啶-9-基)苯曱醯胺.(+/_)2-甲氧基^-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-他啶並[1,2-3]嘧啶-9-基)-2-苯乙醯胺.(+/_)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6;7,8,9-四氫-4H-"比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯基酯(+/_)N-(4-氟苯基)-N，-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)脲.(+/_)N-(4隱氧代-2-口比咬-4-基-6,7,8,9-四氳陽4H隱口比啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲.(+/-)9-[(2-甲氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a〗嘧啶-4-酉同.(+/_)3-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+/-)4-異丙氧基-N-(4-氧代-2-處啶-4-基-6乂8,9-四氳-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)2-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)4-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7，8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+/-)3-氰基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+/-)2-氯-5-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺〈+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/_)4-氟-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺<+/-)4-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-3-(三氟曱基)苯甲醯胺.(+/_)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-(三氟曱基)苯曱醯胺(+/-)2-氯-4-氟-5-硝基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-口比咬並[l,2-a]嘧咬陽9隱基)苯甲醯胺-(+/_)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)_2-萘甲醯胺.(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺^-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4^1-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/_)4-氯-2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氳-4!1-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺〈+/陽)2-乙氧基-^(4-氧代-2隱他啶-4畫基-6,7,8,9-四氫-411陽吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-曱氧基苯曱醯胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基^-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4!1-吡啶並[1,2^]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/_)^(4畫氧代陽2-魂啶-4畫基誦6,7,8，9-四氫-4^吡啶並[1,2-&]嘧啶-9畫基)-2-(三氟曱氧基)苯曱醯胺.(+/-)2-異丙氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/-)2-(環丙基甲氧基)-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)4-氨基刁-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)2-(環丙基甲氧基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氫-4H-外匕啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺.(+/_)N-(4陽氧代畫2-嘧啶隱4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9隱基)-2-萘曱醯胺'(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/—)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯甲醯胺(+/-)5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氳-4!1-吡咬並[1,2^]嘧啶-9-基)苯曱醯胺-(+/-)2,3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6JO四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+/-)5-溴-2-甲氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)氨基]羰基}苯基酯(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)4-氯J-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡咬並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H畫吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(畫)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H陽吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺.(+/-)4-氯-2-曱氧基^-曱基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱醯胺(+)4-氟-2-甲氧基->!-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲醯胺(+/-)5-氯-2-曱氧基-^(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氫-4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱醯胺(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶並[1,24]嘧啶-9-基)-苯曱醯胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺'(+/-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯曱醯胺.(+/-)2-氟-6-曱氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氫4H-吡啶並[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱醯胺(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氬-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-411-吡啶並[1,24]嘧啶-9-基)-苯曱醯胺.(+/_)_4-二曱基氨基-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺-(+/-)-2,4-二甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲醯胺(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氳-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8-四氫-吡咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8-四氫-吡咯並[l，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱醯胺(+/-)S-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氫-p比咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱醯胺.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶4-基-4力；7,S-四氳-吡咯並[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氫-吡咯並[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲醯胺。(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氪嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氫嘧啶並[U-a]氮雜簞-10-基)苯曱醯胺(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氫嘧咬並[1,2-a]氮雜簟-10-基)苯甲醯胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺(+/-)4-氨基-2-甲氧基—N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[1，2-a]氮雜簟-10-基)苯甲醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺(+/-)5-(氨基磺醯基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氳嘧啶並[l，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺(+/-)2-羥基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺.(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺.(+/-)2,4-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氫嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜罩-10-基)氨基]羰基}苯基酯(+/-)2,3-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺.(+/-)2,5-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺(+)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺(-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氬嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4，6,7，8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-。比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶並[1,2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺.(+/_)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1,2-a]氮雜簟-10-基)苯曱醯胺.(+/_)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氳嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯甲醯胺.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氳嘧啶並[l,2-a]氮雜簟-10-基)氨基]羰基}苯基酯.(+/-)2,4-二曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4)6,7,8,9,10-六氬嘧啶並[1，2-a]氮雜罩-10-基)苯曱醯胺.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫嘧啶並[1，2-a]氮雜萆-10-基)苯曱醯胺7.—種藥物，其包含作為活性成分的選自根據權利要求1的式(I)代表的嘧。定酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物的物質。8.GSK3(3抑制劑，其選自根據權利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物。9.根據權利要求1-3的化合物用於製備用於預防和/或治療神經變性疾病的藥物的用途。10.根據權利要求1-3的化合物用於製備用於預防和/或治療神經變性疾病的藥物的用途。11.根據權利要求8的用途，其中所述神經變性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森病、t蛋白病、威爾森病、亨廷頓病、朊病毒病、血管性痴呆、急性中風、外傷性損傷、腦血管突發病、腦髓外傷、脊髓外傷、肌萎縮性側索硬化、外周神經病、視網膜病或青光眼。12.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療下列疾病的藥物的用途非胰島素依賴型糖尿病、月巴胖、瘧疾、兩極性疾病、精神分裂症、骨質疏+>症、禿頭症或癌。13.根據權利要求10的用途，其中癌為乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細月包白血病、病毒誘導的肺瘤。瘡的藥物的用途。14.根據權利要求1-3的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療由癌4匕療所i秀導的中性白細^^減少。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物其中Y代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個C1-2烷基和一個氫原子；Z代表鍵、氧原子、被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任選地被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全滷代烷基或氨基取代的亞甲基；R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，該環任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或滷素原子取代；R2代表苯環或萘環；該環任選地被1-4個選自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-6烷基、滷素原子、C1-2全滷代烷基、C1-3滷代烷基、羥基、任選地被C3-5環烷基、C1-2全滷代烷氧基、C1-6烷基磺醯基、硝基、氰基、氨基、C1-6單烷基氨基或C2-12二烷基氨基、乙醯氧基或氨基磺醯基取代的C1-6烷氧基；R3代表氫原子、C1-6烷基或滷素原子；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表氫原子、任選地被1-4個選自滷素原子、苯基、羥基或C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；R6代表氫原子、C1-6烷基或滷素原子；R7代表氫原子或C1-6烷基；和n代表0-3；m代表0-1；o代表0-2。本發明還涉及一種包含作為活性成分的所述衍生物或其鹽的藥物，其用於預防和/或治療由異常的GSK3β活性引起的神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。文檔編號A61K31/519GK101312971SQ200680043522公開日2008年11月26日申請日期2006年11月21日優先權日2005年11月21日發明者A·洛黑德,F·斯洛溫斯基,M·薩迪,N·徹雷澤,P·亞伊徹申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱製藥株式會社