阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物的製作方法

2023-07-09 00:42:11 2

專利名稱：阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抑制細菌產生的β-內醯胺酶的抗生素複合藥物，為藥物技術領域。
背景技術：
半合成青黴素類抗菌藥物已在臨床上廣泛應用，取得了傳統抗菌素類藥物難以達到的治療效果。但由於臨床上長期廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細菌對抗生素類藥物的耐藥性越來越強。阿洛西林(Azlocillin)是臨床常用的半合成青黴素類抗生素，對G+菌包括金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎球菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青黴素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用；對G-菌包括綠膿桿菌、大腸桿菌、腸桿菌屬克雷伯菌、沙雷菌、變形桿菌等亦有很好的抗菌作用。對脆弱擬桿菌等大多數厭氧菌也有很好的抗菌作用。但近年來許多致病菌對它的耐藥性迅速增加，導致阿洛西林的臨床療效逐年下降。經研究證實，病原菌對β-內醯胺類抗生素發生耐藥的途徑主要為細菌產生滅活酶，即β-內醯胺酶，水解破壞進入菌體內的β-內醯胺類抗生素，是難治性感染的主要原因。
為解決產酶耐藥問題，現已有將一些具體半合成青黴素類的抗菌藥物與克拉維酸組合複方製劑的多項實例，如阿莫西林/克拉維酸，替卡西林/克拉維酸，解決了上述各青黴素類藥物長期臨床應用後，細菌產生耐藥性問題。半合成青黴素類抗菌藥物中每一個具體的藥物雖然可以說是抗菌譜廣，抗菌作用強，但實際上是只能對某一種，或某幾種細菌具有高度活性，而對其他細菌只具有一般的抗菌作用。至於哪一種物質與哪一種物質，以何種比例組配合適，毒理、藥理、協同作用、療效以及穩定性等如何，都需要大量的極為複雜、細緻的創造性研究和實驗工作。探索不同的藥物組合情況，研製各種適宜臨床應用的藥物製劑，是利國利民、功在當代、利在千秋的大好事。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，增強阿洛西林的療效，解決細菌對阿洛西林的耐藥問題。
本發明所述的阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，由阿洛西林與克拉維酸或其衍生物配製而成，兩者的活性成分重量比為(1～20)∶1。
其中阿洛西林為阿洛西林的鹼金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式，阿洛西林的鹼金屬鹽優選阿洛西林鈉，助溶劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，或任意兩種或三種的任意組合。
克拉維酸衍生物為克拉維酸的鹼金屬鹽，優選克拉維酸鉀。
本發明藥物的製備採用的是現有技術，按無菌粉針劑製備工藝或凍乾粉針製備工藝生產，工藝設備成熟完善，易於工業化生產。
通常，阿洛西林口服在胃腸道幾乎不吸收，須經注射給藥。肌注後吸收迅速，約45min達到血藥峰濃度。克拉維酸抗菌活性甚差，僅作為β-內醯酶抑制劑使用。與低濃度β-內醯類抗生素共同影響細菌增長，是廣譜酶抑制劑，不但能抑制II、III、IV和V型β-內醯胺酶，而且能作用於細菌細胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細菌生長，故抑酶活性高。
通過克拉維酸鉀對β-內醯胺酶的抑制作用，可使阿洛西林的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強，從而對多種產β-內醯胺酶的細菌產生明顯協同作用。
經體外實驗證明，本發明組合藥物比單一阿洛西林成分藥物的抗菌活性更強、抗菌譜更廣，結果見表1。
表1、阿洛西林/克拉維酸、阿洛西林MIC作用情況比較表

由表中可知，阿洛西林與克拉維酸合用比單純使用阿洛西林對產酶菌的抗菌活性分別增加2-32倍，抗菌活性明顯優於單純阿洛西林。
本發明組合藥物的粉針劑由於其主要有效成分為現有抗生素阿洛西林分別與克拉維酸混合而成，特別適用於治療對β-內醯胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對一些耐青黴素微生物有效，和單一成分阿洛西林一樣，可用於敏感的革蘭氏陰性細菌及陽性細菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染。包括敗血症、腦膜炎、心內膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎，以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿道、骨及軟組織和生殖器官等感染，婦科、產科感染，惡性外耳炎、燒傷、皮膚及手術感染等。阿洛西林複方藥物尤其適用於免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。
本發明藥物的單位劑量通常為注射劑量，主要作靜脈滴注。本品耐受性好，不良反應發生率低，且多為輕微。
本發明組合藥物中的阿洛西林與克拉維酸間具有顯著的協同作用，能有效抑制β-內醯胺酶的活性，有利於阿洛西林穩定發揮其抗菌作用，能明顯的增強其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細菌越來越多地對阿洛西林產生耐藥的問題，增強了現有藥物阿洛西林的臨床療效。
具體實施例方式
實施例1在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例2在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀(按活性酸計)5千克混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例3在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉8千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例4在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉4千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例5在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例6在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉12千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例7在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉14千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例8在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉16千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例9在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉18千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例10在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉20千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例11在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物10千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例12在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物10千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀(按活性酸計)5千克混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例13在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物8千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例14在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物4千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例15在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物10千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例16在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物12千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例17在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物14千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例18在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物16千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例19在無菌潔淨條件下，將阿洛西林水合物18千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
實施例20在無菌潔淨條件下，將阿洛西林鈉20千克(按阿洛西林計)與克拉維酸鉀1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑製備工藝程序製備本發明粉針劑。
權利要求
1.一種阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，其特徵在於由阿洛西林與克拉維酸或其衍生物配製而成，兩者的活性成分重量比為(1～20)∶1。
2.根據權利要求1所述的阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，其特徵在於阿洛西林為阿洛西林的鹼金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式。
3.根據權利要求2所述的阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，其特徵在於阿洛西林的鹼金屬鹽為阿洛西林鈉。
4.根據權利要求2所述的阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，其特徵在於助溶劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，或任意兩種或三種的任意組合。
5.根據權利要求1-4任一權利要求所述的阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，其特徵在於克拉維酸衍生物為克拉維酸的鹼金屬鹽。
6.根據權利要求5所述的阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，其特徵在於克拉維酸的鹼金屬鹽為克拉維酸鉀。
全文摘要
本發明涉及一種抑制細菌產生的β－內醯胺酶的抗生素複合藥物，為藥物技術領域，具體為一種阿洛西林/克拉維酸抗菌組合藥物，由阿洛西林與克拉維酸或其衍生物配製而成，兩者的活性成分重量比為(1～20)∶1。本發明組合藥物中的阿洛西林與克拉維酸間具有顯著的協同作用，能有效抑制β－內醯胺酶的活性，有利於阿洛西林穩定發揮其抗菌作用，能明顯的增強其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細菌越來越多地對阿洛西林產生耐藥的問題，增強了現有藥物阿洛西林的臨床療效。
文檔編號A61K31/424GK1836660SQ200510042209
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月21日 優先權日2005年3月21日
發明者趙玉山, 何茂群, 任正偉, 李廣, 王子偉, 段祥永 申請人:山東瑞陽製藥有限公司