合成2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法

2023-08-02 17:34:06

專利名稱：合成2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法。
背景技術：
過敏性疾病是人類常見的疾病，如過敏性鼻炎、慢性突發性風疹、枯草熱等。非索 非那定鹽酸鹽是新一代抗過敏藥物，與同類產品息斯敏(阿斯咪唑，由於易引起心臟毒 性，1999年從美國市場撤銷)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定鹽酸鹽具有作
用快、療效高、毒副作用小的優點。2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯是 合成非索非那定鹽酸鹽的關鍵中間體。
美國專利US6242606B1公開了以2—甲基一2—苯基丙酸甲酯或2—甲基一2—苯基 丙酸乙酯為原料通過傅一克醯基化反應合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙 酸甲酯或2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]—2—甲基丙酸乙酯的方法，該方法所得兩種產 物中均有大量間位異構體雜質，且這些雜質難以分離，使產物純度大大降低。
申請號為2004CH00206的印度專利申請文件公開了將上述方法製得的間位和對位 產物的混合物水解和環丙烷化後再拆分，得到純的2— (4一環丙氧羰基苯基)一2_甲 基丙酸後再開環、酯化以製備2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯的方法， 該方法歩驟多，拆分效率低，產率約有40%左右。
美國專利申請文件US2002007068 (Al)也公開了類似的拆分方法，該方法同樣步 驟多，拆分效率低，產率約有28%左右。
公開號為WO2005019175 (Al)的專利申請文件公開了以a， a—二甲基苯乙酸甲 酯為原料合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯的方法，該方法需經歷 酯化、還原、醇羥基的保護、對位醯基化、環丙烷化、氧化、環丙烷開環、酯化等步驟， 不僅產率較低(約30%左右)，而且反應中高錳酸鉀的使用會帶來較大的環境汙染。
Giacomo B. D.等[Giacomo， B. D.; Coletta, D.; Natalini B.; Ni, M. H.; Pellicciari R. Farmaco， 1999, 54(9): 685 690.]公開的以a， a—二甲基苯乙酸為原料合成2 — [4一 (4一 氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯的方法不僅步驟多，產率低(約有27%)，而且反 應中氫化鋁鋰、重氮甲烷等化合物的使用增加了操作的危險性，使該方法不適於工業化 生產。 發明內容本發明要解決的技術問題是針對上述現有技術的不足，提供一種不含間位異構體， 產率高，汙染小，適於工業化生產的合成2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸 酯的方法。
本發明合成的2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯，其結構如下所示
其中，R為甲基、乙基或2-乙基己基。 其合成路線如下圖所示
(IV) (V) (VI)
上述合成路線中的(m)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺 採用現有技術製備，然後本發明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基)苯基]-2-甲 基丙醯胺(m)為起始原料開始製備。
為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為 一種合成2 — [4一 (4一氯丁醯基) 苯基]一2—甲基丙酸酯的方法，其特徵在於步驟如下
(1) 將鹼金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，鹼金屬氫氧化物在醇溶劑中 的摩爾濃度為2~3.4mol/L;
(2) 將N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺加入到醇溶劑中， 攪拌均勻，N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺在醇溶劑中的摩爾 濃度為lmol/L;
5(3) 然後將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中鹼金屬氫 氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺的摩爾比為6 10:l;
(4) 然後在反應溫度為20 5(TC下反應10 30小時，反應完畢後蒸乾醇溶劑，向 殘留物中加入水，用二氯甲垸萃取，乾燥，過濾，除掉二氯甲烷後得產物N-甲基-N-甲 氧基_2_ (4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺；
(5) 將步驟(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙醯胺加入到無機酸中，無機酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙醯胺的重量比為2 8:1，在反應溫度為60'C 100'C下反應20 30 小時後反應混合物用二氯甲垸萃取，乾燥，過濾，除去二氯甲垸後所得剩餘物用乙醇結 晶得產物2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸；
(6) 向無水醇溶劑中鼓泡通入乾燥的氯化氫氣體，然後加入步驟(5)所得的2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸，無水醇溶劑、2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯萄 一2—甲基丙酸和無水氯化氫的重量比為12:1.5:1， 6(TC下反應3小時後除去溶劑，剩 餘物溶於二氯甲烷，水洗，乾燥，過濾，除去二氯甲垸得產物2 — [4一 (4一氯丁醯基) 苯基]—2—甲基丙酸酯。
上述步驟(1)中的鹼金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
上述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由它們組成的混合物。
上述步驟(4)中的反應溫度為3(TC。
上述歩驟(4)中的反應時間為18小時。
上述步驟(5)中的無機酸是濃度為36%的濃鹽酸。
上述步驟(5)中的無機酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)一 2—甲基丙醯胺的重量比為3:1。
上述步驟(5)的反應溫度為8(TC。
上述步驟(5)中的反應時間為24小時。
上述步驟(6)中的醇溶劑為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
本發明的優點和有益效果本發明合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙 酸的方法具有不含間位異構體無需拆分工序，產率高，汙染小，適於工業化生產的優點。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述，但本發明不僅僅局限於以下實施例。 實施例1
在250毫升三口燒瓶中加入16.00克(0.40 mol)氫氧化鈉和150毫升無水甲醇攪拌均勻，然後，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol)仏甲基-]^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基) 苯基]-2-甲基丙醯胺溶於50毫升無水甲醇形成的攪拌均勻的溶液滴加到三口燒瓶中，滴 加完畢後在3(TC下攪拌反應18小時。反應完畢後減壓蒸除無水甲醇，殘留物中加入100 毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100毫升二氯甲烷萃取兩次。合併含有 二氯甲垸層的萃取液，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產物N-甲基-N-
甲氧基-2- (4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺13.00克(0.047 mol)，產率95%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯基)一2—甲基丙醯胺 10克(0.036mol)加入到30克濃鹽酸中，80'C下反應24小時後反應混合物用二氯甲垸 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，除去二氯甲垸後所得剩餘物用乙醇結晶得產物2—[4一
(4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸8.91克(0.033mol)，產率92%，熔程79 80。C。
向120克無水乙醇中通入10克(0.27moD乾燥的氯化氫氣體，完畢後加入2 — [4 —(4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056moD， 60。C下反應3小時後減壓蒸 餾除去溶劑，剩餘物溶於二氯甲垸，水洗，乾燥，過濾，除去二氯甲垸得產物2—[4一
(4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，產率97%。
上述原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺採用現有技術制 備(1)將98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶於400毫升甲苯，0。C下滴加131 毫升氯化亞碸，室溫攪拌反應15小時後再回流反應2小時，反應完畢後減壓蒸餾除掉 100毫升甲苯和過量的氯化亞碸，加入184.6克(1.34mol)碳酸鉀，58.5克(0.6mol) N， O — 二甲基羥胺鹽酸鹽和300毫升水，室溫攪拌反應4小時，反應完畢後向反應混 合物中滴加2N鹽酸200毫升，分液，有機相依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉千燥後過濾，減壓蒸餾除去甲苯，剩餘物蒸餾得N—甲基一N — 甲氧基一a， a—二甲基苯乙醯胺111.8克(0.54mol)，產率90%;
(2)將64克(0.48mol)三氯化鋁溶於200毫升二氯乙烷，室溫下滴加34克(0.24mo1) 4一氯丁醯氯溶於60毫升二氯乙烷形成的溶液，室溫反應1小時後再滴加41.4克
(0.20mol) N—甲基一N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙醯胺溶於50毫升二氯乙烷形成 的溶液，滴加完畢後室溫反應16小時，反應完畢後將反應混合物緩慢倒入冰水冷卻的 200毫升2N鹽酸中，分液，水層用二氯乙烷萃取，合併有機相，分別用飽和碳酸氫鈉 溶液洗和水洗，乾燥，過濾，除掉溶劑得產物N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯 丁醯基)苯基]一2—甲基丙醯胺66.3克(純度80%)，產率85%;實施例2 3亦同。 實施例2
在250毫升三口燒瓶中加入20.50克(82%， 0.30 mol)氫氧化鉀和150毫升無水
7甲醇攪拌均勻，然後，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) 1^-甲基-1^甲氧基-2-[4- (4-氯丁 醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺溶於50毫升無水甲醇形成的攪拌均勻的溶液滴加到三口瓶中， 滴加完畢後，在2(TC下攪拌反應30小時。反應完畢後減壓蒸除無水甲醇，殘留物中加 入100毫升水和IOO毫升二氯甲烷，分液，水層分別用IOO毫升二氯甲垸萃取兩次。合 並含有二氯甲垸層的萃取液，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產物 N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺12.38克(0.045 mol)，產率90%。 稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯)一2—甲基丙醯胺10 克(0.036mol)加入到20克濃鹽酸中，IOO'C下反應20小時後反應混合物用二氯甲烷 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，除去二氯甲烷後所得剩餘物用乙醇結晶得產物2—[4_
(4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，產率卯％，熔程79 80。C。
向120克無水甲醇中通入10克(0.27mol)乾燥的氯化氫氣體，完畢後加入2—[4 一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056moD， 60。C下反應3小時後減壓蒸 餾除去溶劑，剩餘物溶於二氯甲垸，水洗，乾燥，過濾，除去二氯甲烷得產物2—[4一
(4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)'產率98%。 實施例3
在250毫升三口燒瓶中加入20.00克(0.50 mol)氫氧化鈉和150毫升無水乙醇， 攪拌均勻，然後，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) ^甲基^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁醯基) 苯基]-2-甲基丙醯胺溶於50毫升無水乙醇形成的攪拌均勻的溶液滴加到三口瓶中，滴加 完畢後，在5(TC下攪拌反應30小時。反應完畢後減壓蒸除無水乙醇，殘留物中加入100 毫升水和100毫升二氯甲垸，分液，水層分別用100毫升二氯甲烷萃取兩次。合併含有 二氯甲垸層的萃取液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產物N-甲基-N-甲 氧基—2- (4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺12.65克(0.046 mol)，產率92%。
稱取上述的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基苯)一2—甲基丙醯胺10 克(0.036mol)加入到80克濃鹽酸中，60'C下反應30小時後反應混合物用二氯甲垸萃 取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，除去二氯甲烷後所得剩餘物用乙醇結晶得產物2—[4一 (4 一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸8.72克(0.032mol)，產率90%，熔程79 80。C。
向120克無水2—乙基己醇中通入10克(0.27mol)乾燥的氯化氫氣體，完畢後加 入2—[4— (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反應3小時 後減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物溶於二氯甲垸，水洗，乾燥，過濾，除去二氯甲烷得產物 2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸2—乙基己醇酯19.81克(0.052mol)，產 率92%。
權利要求
1.一種合成2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，其特徵在於製備步驟如下(1)將鹼金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得鹼金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L；(2)將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺在該醇溶劑中的摩爾濃度為1mol/L；(3)然後將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中鹼金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺的摩爾比為6～10∶1；(4)然後在反應溫度為20～50℃下攪拌反應10～30小時，反應完畢後蒸乾醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，乾燥，過濾，除掉二氯甲烷後得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺；(5)將步驟(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺加入到無機酸中，無機酸與N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺的重量比為2～8∶1，在反應溫度為60℃～100℃下反應20～30小時後反應混合物用二氯甲烷萃取，乾燥，過濾，除去二氯甲烷後所得剩餘物用乙醇結晶得產物2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸；(6)向無水醇溶劑中鼓泡通入乾燥的氯化氫氣體，然後加入步驟(5)所得的2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸，無水醇溶劑、2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸和無水氯化氫的重量比為12∶1.5∶1，60℃下反應3小時後除去溶劑，剩餘物溶於二氯甲烷，水洗，乾燥，過濾，除去二氯甲烷得產物2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸酯。
2. 根據權利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特徵在於所述步驟(1)中的鹼金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
3. 根據權利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特徵在於所述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由二者組成的混合 物。
4. 根據權利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特徵在於所述步驟(4)中的反應溫度為3(TC。
5. 根據權利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法，其特徵在於所述步驟(4)中的反應時間為18小時。
6. 根據權利要求1所述的合成2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方 法，其特徵在於所述步驟(5)中的無機酸是濃度為36%的濃鹽酸。
7. 根據權利要求1所述合成2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特徵在於所述步驟(5)中的無機酸與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環丙氧羰基 苯基)一2—甲基丙醯胺的重量比為3:1。
8. 根據權利要求1所述合成2—[4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特徵在於所述步驟(5)中的反應溫度為8(TC。
9. 根據權利要求1所述合成2 — [4一 (4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特徵在於所述步驟(5)中的反應時間為24小時。
10. 根據權利要求1所述合成2—[4一(4一氯丁醯基)苯基]一2—甲基丙酸酯的方法， 其特徵在於所述步驟(6)中的醇為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
全文摘要
本發明公開一種合成2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，將鹼金屬氫氧化物加到醇溶劑中，將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙醯胺醇溶劑滴加到上述溶劑中，在20～50℃反應10～30h，萃取，乾燥，過濾，得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環丙氧羰基苯基)-2-甲基丙醯胺；將其加到無機酸中，60～100℃反應20～30h，萃取，乾燥，過濾，乙醇結晶得2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸；向醇溶劑中通HCl氣體，然後加2-[4-(4-氯丁醯基)苯基]-2-甲基丙酸，水洗，乾燥，過濾，得目標產物。本發明合成方法產率高，汙染小，適於工業化生產。
文檔編號C07C67/00GK101585768SQ20091009941
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月6日 優先權日2009年6月6日
發明者張華星, 楊志傑, 柴勝利, 鄭志利, 駱成才 申請人:浙江大學寧波理工學院