酸敏感聚合物膠束藥物組合物及製備方法

2023-08-03 05:27:21

專利名稱：酸敏感聚合物膠束藥物組合物及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種側鏈含酸敏感基元(原酸酯)的兩親性嵌段聚合物的合成方法， 及其該遞送載體和包含活性劑的控釋膠束藥物組合物。該藥物組合物可以是用於該活性劑 的局部可控遞送或者可注射的劑型。屬於聚合物載體與緩控釋材料技術領域。
背景技術：
腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一，同時腫瘤治療也是世界性的難題。化療是 目前腫瘤治療過程中的臨床主導方法，但抗腫瘤藥物直接施藥在化療上存在難以克服的缺 點1)肌體內循環的半衰期過短使藥物的療效欠佳；2)缺乏選擇性使藥物對健康組織和細 胞有較強的毒副作用；3)藥物與肌體容易產生內免疫排斥反應使藥效降低甚至完全喪失。 因此，研製和開發具有智能靶向性的納米載藥系統，使藥物得以在腫瘤局部可控釋放並發 揮作用已經成為人們關注的焦點。聚合物納米膠束由於具有獨特的納米尺寸(10 200nm)，尤其適合於抗癌藥物 的靶向傳遞1)較小的體積有利於減少網狀內皮系統(reticuloendothelial systems, RES)的吸收、腎臟的排洩清除(renal clearance)及吞噬細胞的識別(phagocyte recognition)，從而延長藥物在體內的循環時間，提高藥物的生物利用度；2)較小的 粒徑增強藥物對腫瘤組織血管壁的滲透，具有對癌變組織特有的被動靶向(passive targeting)識別，使藥物有效的富集於癌變組織部位，殺傷腫瘤細胞，發揮藥物療效的作 用；3)聚合物納米膠束載體便於改造和修飾，可以根據胞內外轉運過程，對其進行逐步修 飾，轉運活性成分至靶點部位。近年來，開發新型腫瘤環境響應性的智能膠束，尤其是酸敏感的聚合物納米膠束 載藥體系，已經成為一個異常熱門的研究/開發領域。異常增生的腫瘤細胞呈現一個高代 謝狀態，需要遠大於其自身所能提供的氧以及養料。腫瘤細胞能夠進行糖酵解來提供額外 的能量，但是酵解又會使腫瘤細胞周圍的環境酸化，使得腫瘤組織的微環境的PH值(約 5. 5 6. 5)低於正常組織微環境(pH = 7. 4)，相應的內體和溶酶體內的pH值也要低於細 胞漿的PH值。因此可利用腫瘤組織及細胞內內酶體/溶酶體較低pH值的微環境，設計pH 敏感型聚合物納米載體。在正常的中性PH值下，該納米微球比較穩定，但是當進入腫瘤組 織的偏酸性環境時，該微球會加速崩解，從而釋放其內負載的藥物，使藥物主動富集於腫瘤 部位，在腫瘤組織內達到一個較高的藥物濃度；同時腫瘤細胞內局部較高的酸性環境(pH =4. 5 5. 5)，還可加速該納米粒子與內涵體、溶酶體融合，將包裹的藥物轉運至胞漿中， 增加腫瘤細胞對藥物的攝取。中國專利第 1317928A、1961868A、1571817A、101708335A、1304423A、101495149A
等披露了一系列酸敏感聚合物藥物組合物，取得了較好的藥物緩控釋效果。但這些具有一 級核_殼結構的納米膠束粒子共同的特點是膠束載體的核_殼結構在微酸性環境裡在較短 的時間內完全崩解，快速釋放其內負載的藥物，導致局部藥物濃度過高，產生較大的毒副作 用，同時亦降低藥物腫瘤滅殺效率及生物利用度。

發明內容
本發明的目的是提供一種簡單、經濟，高效的製備具有二級核_殼結構、藥物釋放 速率可控的新型酸敏感聚合物膠束藥物組合物，實現可控的胞外藥物釋放能力；控制二級 膠束的尺寸，胞外部分藥物仍可通過第二級膠束攜帶，經內吞作用進入癌細胞並最終在胞 內釋放，提高藥物殺死癌細胞的能力。本發明合成的甲基丙烯酸原酸酯類單體結構如下化學式I所示 本發明所述甲基丙烯酸原酸酯類單體合成方法較詳細的步驟如下1)在有或無溶劑條件下，將2，2-二乙氧基四氫呋喃、乙二醇及催化劑的混合物在 60-130°C反應4-24小時，其摩爾比為1 1_2 0. 01-0. 05，粗產物溶於乙酸乙酯，經飽和 碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗三次，乾燥得到純產物2-(2『-羥基乙氧基)-2_乙氧基四氫呋 喃；2)將2_(2'-羥基乙氧基)-2-乙氧基四氫呋喃和N，N-二異丙基乙胺溶於有機 溶劑中，冷至-70-20°C，加入甲基丙烯醯氯，摩爾比為1 1-2 2-4，混合物在室溫反應 4-24小時，粗產物粗產物經矽膠柱層析分離，得到甲基丙烯酸原酸酯類單體2_乙氧基四 氫呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯。本發明所述的甲基丙烯酸原酸酯類單體合成方法步驟1所用的有機溶劑是己烷、 苯或者甲苯。本發明所述的甲基丙烯酸原酸酯類單體合成方法步驟1所用的催化劑為對甲基 苯磺酸或者多聚磷酸。本發明所述的甲基丙烯酸原酸酯類單體合成方法步驟2所用的有機溶劑是二氯 甲烷、氯仿、四氫呋喃或者乙氰。本發明所述的甲基丙烯酸原酸酯類單體合成方法步驟2所用的矽膠柱層析分離 淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其體積比為1 1-10。本發明合成的側鏈含酸敏感基元(原酸酯)的兩親性嵌段聚合物結構如化學式II 所示 χ表示數值45，113和226，y表示數值20-150。根據原酸酯的開環酸降解機理(Adv.Drug Deliv. Rev. 2002，54，1015-1039 ； Biomacromolecules 2004，5，1625-1632)，兩親性嵌段聚合物膠束的內核酸降解產物結構 是化學式III的聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)。聚甲基丙烯酸羥乙酯是一類具有良好生物 及血液相容性的高分子材料(Macromolecules 2004，37，2395-2403)，由於具有強烈的分子 間/內氫鍵作用，使其能夠在水溶液中進一步聚集、原位自組裝形成新的二級核_殼型聚合 物納米膠束；酸響應導致的二級聚合物膠束核_殼結構的形成，可有效實現PH觸發、速率可 控的逐步胞外藥物釋放過程；胞外部分藥物可通過第二級膠束攜帶，經內吞作用進入癌細 胞並最終在胞內釋放滅殺癌細胞。 本發明所述兩親性嵌段聚合物合成方法較詳細的步驟如下甲基丙烯酸原酸酯類單體(I)、大分子引發劑、催化劑、配體準確稱量放入乾燥潔 淨的玻璃聚合管中，最後加入少量的溶劑。聚合物經三次冷凍、解凍、抽真空、充氮脫氧後封 管，隨後聚合反應管被放入60-100°C的油浴中聚合，反應6-12小時後，將反應混合物溶解 在四氫呋喃中，通過一段短的鹼性氧化鋁柱以除去催化劑中的金屬化合物。待大部分的四 氫呋喃旋轉蒸發去除後，用大量的己烷沉澱出聚合物，過濾，真空乾燥至恆重得到目標共聚 物。本發明所述兩親性嵌段聚合物合成方法所用的大分子引發劑結構是化學式IV的 聚乙二醇類化合物，聚乙二醇的分子量是2000、5000和10000。 本發明所述兩親性嵌段聚合物合成方法得到的側鏈含酸敏感基元(原酸酯)的聚 甲基丙烯酸酯嵌段的聚合度是20-150。本發明所述兩親性嵌段聚合物合成方法所用的溶劑是苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基 苯或者苯甲醚。本發明所述兩親性嵌段聚合物合成方法所用的配體是聯吡啶或者N，N，N' ,N'， N' _五甲基二乙基三胺，所用的催化劑是氯化亞銅或者溴化亞鐵。本發明的另一目的是提供用於活性劑的局部可控遞送或者可注射的控釋膠束藥 物組合物。本發明所述的膠束藥物組合物，包括一種側鏈含原酸酯基元的兩親性嵌段聚合物
膠束，以及至少一種摻入在該膠束中的活性劑。
本發明所述的膠束藥物組合物，其中所述的活性劑選自抗炎藥、癌症化療藥物、免 疫抑制劑、代謝藥物、抗過敏藥物、肝病治療藥物、神經系統治療藥物以及循環系統疾病治 療藥物。本發明所述的膠束藥物組合物，，其中所述的癌症化療藥物選自紫杉醇、阿黴素、 環孢黴素和卡莫司汀。本發明所述的將活性劑摻入到兩親性嵌段聚合物膠束中的方法包括攪拌、加熱、 超聲波、溶劑蒸發或者滲透處理。


圖1是實施例1所製備的2-乙氧基四氫呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯單體的1H NMR 及 13C NMR 譜圖。圖2是實施例3所製備嵌段共聚物的1HNMR譜圖；A 氘代氯仿溶劑；B 氘代水溶 劑。圖3是實施例3-5所製備嵌段共聚物的GPC(凝膠滲透色譜法)譜圖(柱子 Waters 590HPLC pump 流速1. Oml/min ；淋洗劑氯仿；溫度:35°C )。圖4是實施例6所製備的負載阿黴素(DOX)聚合物膠束的尺寸、藥物含量與藥物 /共聚物起始投料比的關係圖。圖5是負載阿黴素聚合物膠束及水溶性阿黴素(DOX)的藥物釋放曲線。圖6是實施例2-5所製備共聚物與小鼠成纖維細胞(NIH 3T3)共培養24h的細胞
毒性結果。圖7是實施例6所製備負載0. 5 %阿黴素(DOX)的聚合物(P2)膠束溶液與腦膠質 瘤細胞(T98Gliomacells)共培養24、48h的細胞毒性結果。圖8是實施例6所製備負載阿黴素(DOX)的聚合物膠束與腦膠質瘤細胞 (T98Glioma cells)培養不同時間的雷射共聚焦掃描顯微鏡圖。圖9是水溶性阿黴素(DOX)與腦膠質瘤細胞(T98Glioma cells)培養不同時間的 雷射共聚焦掃描顯微鏡圖。
具體實施例方式下面的實例將具體說明本發明的內容，但本發明的內容不僅僅局限於下面的實施 例。實施例12-乙氧基四氫呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯單體的合成方法，通過下述步驟實 現1)2-(2'-羥基乙氧基)-2_乙氧基四氫呋喃的製備氮氣氛下，將7. 60g(47. 44mmol)2，2-二乙氧基四氫呋喃、11.78g(189. 79mmol)乙 二醇和微量的對甲基苯磺酸在130°C反應18小時後冷至室溫。反應混合物溶於乙酸乙酯， 經飽和碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗，硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到無色 油狀純產物 6. 94g，產率為 83%。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1. 15-1. 20 (t，3H，CH3), 1. 89-1. 94 (m, 2H, CH2)，2. 42-2. 47 (t,2H, CH2)，3. 42-3. 61 (m, 4H, OCH2)，3. 69-3. 82 (m, 2H,CH2OH), 4. 19-4. 23 (t，2H，OCH2). 13C 匪R(CDCl3, Sppm) 15. 22,25. 15,30. 97,31. 42,61. 07, 62. 16,63. 43,66. 01,69. 17,72. 43，173. 92.2)2-乙氧基四氫呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯的製備氮氣氛下，將4. 33g(24. 58mmol)2-(2'-羥基乙氧基)_2_乙氧基四氫呋喃和 6. 53g(49. 15mmol)N, N- 二異丙基乙胺溶於IOOml 二氯甲烷後冷至_20°C ；然後緩慢滴加入 5. 65g(27. 03mmol)甲基丙烯醯氯，室溫反應過夜後，減壓蒸乾揮發性試劑後，粗產物溶於乙 酸乙酯，經10 %碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗，硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，真空乾燥，得 到的粗產物經矽膠柱層析分離(淋洗洗己烷/乙酸乙酯，體積比1 5)得到淡黃色油狀 物4. 23g純產物2-乙氧基四氫呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯，產率是70 %。1HNMR (300MHz， CDCl3) δ (ppm) 1. 17-1. 21 (t, 3H, CH3)，1. 91-1. 96 (m, 5H, CH2, CH3)，2. 42-2. 47 (t, 2H, CH2)，3. 43-3. 48 (m, 4H, O-CH2)，4. 33-4. 36 (m, 4H, O-CH2)，5. 60-6. 14 (d，2H, C = CH2). 13C NMR(CDCl3, δ ppm) 15. 23,18. 34,25. 11,31. 01,62. 06,62. 52,69. 38,126. 13, 136. 01,167. 21,173. 40. ESI-MS Calcd for (C12H20O5), 244. 3 ；found m/z，245. 2 (M+H+)， 267. 2 _a+) ·實施例2將1. 50g(0. 29mmol)聚乙二醇大分子引發劑、2. 14g(8. 76mmol)2-乙氧基四氫呋 喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯、28. 86mg(0. 29mmol)氯化亞銅、90. 58mg(0. 58mmol)聯吡啶準 確稱量放入乾燥潔淨的玻璃聚合管中，最後加入4ml甲苯。聚合物經三次冷凍、解凍、抽真 空、充氮脫氧後封管，隨後聚合反應管被放入80°C的油浴中加熱聚合，反應8小時後，將反 應混合物溶解在四氫呋喃中，通過一段短的鹼性氧化鋁柱以除去催化劑中的金屬化合物。 待大部分的四氫呋喃旋轉蒸發去除後，用大量的己烷沉澱出聚合物，過濾，真空乾燥至恆重 得到目標共聚物P1，該共聚物的性質見表1。實施例3將1. 50g(0. 29mmol)聚乙二醇大分子引發劑、3. 57g(14. 60mmol)2-乙氧基四氫呋 喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯、28. 86mg(0. 29mmol)氯化亞銅、90. 58mg(0. 58mmol)聯吡啶準 確稱量放入乾燥潔淨的玻璃聚合管中，最後加入5ml甲苯。聚合物經三次冷凍、解凍、抽真 空、充氮脫氧後封管，隨後聚合反應管被放入80°C的油浴中加熱聚合，反應12小時後，將反 應混合物溶解在四氫呋喃中，通過一段短的鹼性氧化鋁柱以除去催化劑中的金屬化合物。 待大部分的四氫呋喃旋轉蒸發去除後，用大量的己烷沉澱出聚合物，過濾，真空乾燥至恆重 得到目標共聚物P2，該共聚物的性質見表1。實施例4將0.90g(0. 17mmol)聚乙二醇大分子引發劑、3. 43g(14. 02mmol) 2_乙氧基四氫呋 喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯、17. 32mg(0. 17mmol)氯化亞銅、54. 35mg(0. 35mmol)聯吡啶準 確稱量放入乾燥潔淨的玻璃聚合管中，最後加入5ml甲苯。聚合物經三次冷凍、解凍、抽真 空、充氮脫氧後封管，隨後聚合反應管被放入80°C的油浴中加熱聚合，反應12小時後，將反 應混合物溶解在四氫呋喃中，通過一段短的鹼性氧化鋁柱以除去催化劑中的金屬化合物。 待大部分的四氫呋喃旋轉蒸發去除後，用大量的己烷沉澱出聚合物，過濾，真空乾燥至恆重 得到目標共聚物P3，該共聚物的性質見表1。實施例5
將0.60g(0. llmmol)聚乙二醇大分子引發劑、3. 43g(14. 02mmol) 2_乙氧基四氫呋 喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯、11. 55mg(0. llmmol)氯化亞銅、36. 23mg(0. 22mmol)聯吡啶準 確稱量放入乾燥潔淨的玻璃聚合管中，最後加入5ml甲苯。聚合物經三次冷凍、解凍、抽真 空、充氮脫氧後封管，隨後聚合反應管被放入80°C的油浴中加熱聚合，反應24小時後，將反 應混合物溶解在四氫呋喃中，通過一段短的鹼性氧化鋁柱以除去催化劑中的金屬化合物。 待大部分的四氫呋喃旋轉蒸發去除後，用大量的己烷沉澱出聚合物，過濾，真空乾燥至恆重 得到目標共聚物P4，該共聚物的性質見表1。表 1 實施例6將阿黴素溶和嵌段共聚物(P2、P3、P4)溶於含微量三乙胺的二甲基亞碸中(濃度 為10% )，攪拌過夜。使用透析膜(MWC0 :3500)，相對於含微量三乙胺的蒸餾水(PH > 7. 4) 對上述混合液進行透析24小時，每隔2小時換新鮮透析液一次。用0. 45 μ m的膜濾器過 濾經過透析的溶液，得到負載阿黴素的澄清嵌段共聚物膠束溶液，冷凍乾燥得到固態載藥 聚合物膠束。膠束尺寸及藥物含量與藥物/共聚物起始投料比的關係見圖4。實驗結果證 明調節起始藥物/共聚物起始投料比，藥物可以很容易的負載入聚合物膠束中，同時可得 到適合藥物靶向傳遞的納米聚合物膠束粒子。實施例7將實施例3-5所製備的5ml負載0. 5%阿黴素的聚合物(P2)膠束溶液和水溶性 阿黴素溶液(濃度5% )放置在透析袋(MWC0:3500)中。將上述透析袋放入PH值分別為 7. 4和5的緩衝溶液中。在預定的時間測定阿黴素相對於時間從膠束中的釋放量。從圖5 可以看出，負載的藥物在微酸環境中表現出二級釋放曲線，在起始6小時內，由於酸敏感膠 束內核的降解，藥物快速釋放約50% ；此後由於二級膠束的形成，藥物釋放速率降低，藥物 在一周內呈緩慢持續釋放狀態並最終完全釋放藥物至環境中。實施例8NIH 3T3細胞(5000個/孔)接種於96孔培養板，在37°C和5%二氧化碳條件下 培養24h，細胞融合度為60-80 %。將共聚物膠束溶液加入上述已經接種、培養NIH 3T3細胞 的96孔板，繼續培養24h。每孔加入20ul MTT (5mg/ml)，4h後吸去培養液，每孔加入IOOul DMS0，振搖lOmin，在酶標儀(Bio-TEKSynergy HT微孔讀板器)上，於570nm測定A值。按 以下公式計算細胞生存率細胞生存率(％) = (AsampiyA。。ntral)X100%。從圖6可以看出， NIH 3T3細胞的存活率相比於對照組(培養基)，即使在lmg/ml這樣高的濃度下也僅有大 約20 %的降低，證明共聚物降解產物的細胞毒性是較小的。實施例9腦膠質瘤細胞(T98Glioma cells) (6000個/孔)接種於96孔培養板，在37°C和5%二氧化碳條件下培養24h，細胞融合度為60-80%。將負載0.5%阿黴素的聚合物(P2) 膠束溶液加入上述已經接種、培養T98Glioma細胞的96孔板，繼續培養24h。每孔加入 20ul MTT (5mg/ml)，4h後吸去培養液，每孔加入IOOul DMSO,振搖lOmin，在酶標儀(Bio-TEK Synergy HT微孔讀板器)上，於570nm測定A值。按以下公式計算細胞生存率細胞生存率 (%) = (Asample/A。。ntral)X100%。從圖7可以看出，在24小時內，負載阿黴素的聚合物膠束 能以極小的藥物量完全滅殺T98Glioma細胞，且其滅殺效率與培養時間(48小時)無關，證 明膠束能很容易的以細胞內吞方式進入癌細胞並釋放出藥物；在24小時內，水溶性阿黴素 至少需要提高10倍的藥物劑量才能完全滅殺T98Glioma細胞，其滅殺效率隨著培養時間的 延長(48小時)而大幅度增加，證明水溶性阿黴素以無規擴散方式進入癌細胞，並且效率很 低。實施例10腦膠質瘤細胞(T98Glioma cells) (50000個/孔)接種於6孔培養板，在37°C和 5%二氧化碳條件下培養24h，細胞融合度為60-80%。將負載0.5%阿黴素的聚合物(P2) 膠束及水溶性阿黴素溶液加入上述已經接種、培養T98Glioma細胞的6孔板中(阿黴素濃 度lug/ml ；細胞核染色劑DAPI濃度lug/ml)，培養預定時間後吸去培養液，PBS緩衝液洗 3次。加入含4%多聚甲醛的PBS緩衝溶液混合10分鐘後，用雷射共聚焦顯微鏡(Olympus Fluoview 1000)觀察。從圖8和圖9可以看出載藥聚合物膠束(紅色螢光)可容易的 (1-4小時)大量進入細胞及細胞核(藍色螢光)；而水溶性阿黴素即使與T98Glioma細胞 共培養11小時，僅微量的藥物進入細胞及細胞核；實驗結果證明負載阿黴素的聚合物膠束 可以大幅度提高藥物進入癌細胞的效率。本發明各個原料及藥物組合物的上下限取值和區間值，以及所列舉的各原料都能 實現本發明，在此就不一一列舉實施例。
權利要求
一種合成化學式I的甲基丙烯酸原酸酯類單體的方法FSA00000149970800011.tif
2.—種權利要求1的甲基丙烯酸原酸酯類單體的合成方法，其特徵在於，由下述步驟 實現1)在有或無溶劑條件下，將2，2_二乙氧基四氫呋喃、乙二醇及催化劑的混合物在 60-130°C反應4-24小時，其摩爾比為1 1_2 0. 01-0. 05，粗產物溶於乙酸乙酯，經飽和 碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗三次，乾燥得到純產物2- (2 『-羥基乙氧基)-2-乙氧基四氫呋 喃，直接用於下一步反應；2)將2-(2'-羥基乙氧基)-2-乙氧基四氫呋喃和N，N-二異丙基乙胺溶於有機溶劑 中，冷至-70-20°C，加入甲基丙烯醯氯，摩爾比為1 1-2 2-4，混合物在室溫反應4-24 小時，粗產物粗產物經矽膠柱層析分離，得到甲基丙烯酸原酸酯類單體2_乙氧基四氫呋 喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯。
3.根據權利要求1或2所述的甲基丙烯酸原酸酯類單體的合成方法，其特徵在於步 驟1)所用的有機溶劑是己烷、苯或者甲苯，步驟1)所用的催化劑為對甲基苯磺酸或者多聚 磷酸，步驟2)所用的有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙氰，步驟2)所用的矽膠柱層 析分離淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其體積比為1 1-10。
4.一種合成化學式II的側鏈含原酸酯基元的兩親性嵌段聚合物的方法 χ表示數值45，113和226，y表示數值20-100。
5.一種權利要求II的側鏈含原酸酯基元的兩親性嵌段聚合物的合成方法，其特徵是 甲基丙烯酸原酸酯類單體(I)、大分子引發劑、催化劑、配體準確稱量放入乾燥潔淨的玻璃聚合管中，最後加入少量的溶劑。聚合物經三次冷凍、解凍、抽真空、充氮脫氧後封管， 隨後聚合反應管被放入60-100°C的油浴中聚合，反應經預定的時間後，將反應混合物溶解 在四氫呋喃中，通過一段短的鹼性氧化鋁柱以除去催化劑中的金屬化合物。待大部分的四 氫呋喃旋轉蒸發去除後，用大量的己烷沉澱出聚合物，過濾，真空乾燥至恆重得到目標共聚 物。
6.根據權利要求7或8所述的側鏈含原酸酯基元的兩親性嵌段聚合物的合成方法，其特徵在於所用的大分子引發劑結構是化學式III的聚乙二醇類化合物，聚乙二醇的分子 量是 2000,5000 和 10000。
7.根據權利要求5所述的側鏈含原酸酯基元的兩親性嵌段聚合物的合成方法，其特 徵在於側鏈含酸敏感基元(原酸酯)的聚甲基丙烯酸酯嵌段的聚合度是20-150，所用的 溶劑是苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基苯或者苯甲醚，所用的配體是聯吡啶或者N，N，N' ,N'， N' _五甲基二乙基三胺，所用的催化劑是氯化亞銅或者溴化亞鐵。
8.一種聚合物膠束藥物組合物，包括一種如權利要求5所述的側鏈含原酸酯基元的兩 親性嵌段聚合物膠束，以及至少一種摻入在該膠束中的活性劑，其中所述的活性劑選自抗 炎藥、癌症化療藥物、免疫抑制劑、代謝藥物、抗過敏藥物、肝病治療藥物、神經系統治療藥 物以及循環系統疾病治療藥物。
9.根據權利要求8所述的膠束藥物組合物，其中所述的癌症化療藥物選自紫杉醇、阿 黴素、環孢黴素和卡莫司汀。
10.將活性劑摻入到兩親性嵌段聚合物膠束中的方法包括攪拌、加熱、超聲波、溶劑蒸 發或者滲透處理。
全文摘要
本發明涉及一種側鏈含酸敏感基元(原酸酯)的兩親性嵌段聚合物的合成方法，及其該遞送載體和包含活性劑的pH敏感控釋膠束藥物組合物。該藥物組合物可以是用於該活性劑的局部可控遞送或者可注射的劑型。使用簡單的方法，疏水性藥物可容易的負載於膠束中，該聚合物藥物組合物可大幅度提高藥物胞內傳輸和癌細胞滅殺效率。
文檔編號A61P35/00GK101880265SQ20101019560
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月9日 優先權日2010年6月9日
發明者唐汝培 申請人:江南大學