3－氮雜二環[3.1.0]己烷衍生物作為類阿片受體拮抗劑的製作方法

2023-08-03 09:30:06 2

專利名稱：3－氮雜二環[3.1.0]己烷衍生物作為類阿片受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及3-氮雜二環[3.1.0]己烷衍生物，包含這種衍生物的藥物組合物和使用這種衍生物治療由類阿片受體介導的疾病和病症的方法。本發明還具體涉及使用這種衍生物治療某些疾病和病症，例如腸易激症候群，藥物成癮或依賴，包括酒精成癮或依賴，抑鬱和進食障礙。
背景技術：
本發明的化合物與阿片劑受體(例如mu、kappa和delta類阿片受體)結合。與這種受體結合的化合物可能用於治療由阿片劑受體調製的疾病，例如腸易激症候群；便秘；噁心；嘔吐；和瘙癢性皮膚病，如動物和人的過敏性皮炎和特應性。與阿片劑受體結合的化合物還被指示用於治療進食障礙、阿片劑過量、抑鬱、吸菸和酒精成癮與依賴性、性功能障礙、休克、中風、脊髓損傷和頭部外傷。
在歐洲專利申請EP 287339、EP506468和EP 506478中公開了某些基於4-芳基哌啶的化合物作為類阿片拮抗劑。此外，國際專利申請WO95/15327公開用作精神抑制藥的氮雜二環烷烴衍生物。還在WO00/39089中公開了3-氮雜二環[3.1.0]己烷衍生物用作類阿片受體拮抗劑。
獲得藥物，例如與類阿片受體結合，不是酶CYP2D6的底物的藥物是更為有利的。人群中CYP2D6酶的存在是可變的，因此如果藥物不被CYP2D6代謝，則更容易得到更普遍適用於人群的藥物的劑量方案。
發明概述本發明提供一種式I的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中X為H、滷素、-OH、-CN、被1至3個滷原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任選被1至3個滷原子取代；Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以與和它所結合的碳原子相鄰的任一碳原子形成5或6元環烷基或雜環烷基環，從而與它所結合的苯基形成二環稠合的環系統，其中該雜環烷基包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；R1和R2與它們所結合的碳連接形成C3-C7環烷基或包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分的4-7元雜環烷基；且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；且其中該環烷基或雜環烷基任選稠合到C6-C14芳基或5-14元雜芳基；其中由R1和R2形成的該C3-C7環烷基或4-7元雜環烷基可以各自任選被1-3個R12基團取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨立地被1-6個R12基團取代，其中R12基團選自R13、R16、含有1或2個不飽和鍵的-C1-C4烷基、滷素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選包含1或2個不飽和鍵；R4為-C1-C4烷基，所述基團可以任選包含1或2個不飽和鍵；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自獨立地為H或甲基；R6、R7、R9和R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各個R13、R14和R15獨立地選自H、R16、C1-C4烷基、滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任選連接形成4-6元雜環烷基或雜芳基，所述雜芳基任選包含1-3個選自N、S、O和-C(＝O)的其它雜部分；各個R16和R17獨立地選自C6-C14芳基和5-14元雜芳基，其中該雜芳基包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該芳基和雜芳基任選被1-3個選自以下的取代基取代任選包含1或2個不飽和鍵的C1-C4烷基、滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n為選自0、1、2、3、4和5的整數。
在本發明的一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R3為甲基、乙基或直鏈丙基。在另一個實施方案中，R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。在一個優選的實施方案中，R3為乙基。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R4為-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一個實施方案中，R4為-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在一個優選的實施方案中，R4為-OH。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一個實施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物、其中X為H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一個實施方案中，X為H、F、-OH或-CN。
在本發明的另一個實施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-1-甲基咪唑))，而X為H、F、-OH或-CN。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中n為選自0、1、2或3的整數。優選n為選自1、2或3的整數。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各基團任選被1或2個R12基團取代。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成任選被1或2個R12基團取代的環戊基。在一個實施方案中，由R1和R2形成的環戊基不被R12基團取代。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成任選被1或2個R12基團取代的環己基。在一個實施方案中，由R1和R2形成的環己基不被R12基團取代。
在本發明的另一個實施方案中，由R1和R2形成的環，例如環戊基或環己基環稠合到苯環上，而由R1和R2形成的環和苯環各自任選如上述被取代。在一個更為具體的實施方案中，苯環和/或由R1和R2形成的環各自任選被1或2個R12基團取代。在一個實施方案中，苯不被任何R12基團取代。在另一個更為具體的實施方案中，R1和R2形成環己基，所述環己基稠合到苯環上，或者R1和R2形成環戊基，所述環戊基稠合到苯環上。在任一情況(稠合到苯上的環戊基或稠到苯上的環己基)下，該環戊基或環己基和/或稠合的苯環各自任選如上述被1或2個R12取代。在另一個實施方案中，稠合到苯上的環己基或環戊基不被任何R12基團取代。
在上述的各實施方案中，當R12取代基存在時，在一個實施方案中它為-CN或滷素，例如氟基團。
在本發明的另一個實施方案中，當R1和R2形成環己基或環戊基時，環己基或環戊基任選稠合到苯環上，而R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。在另一個這種實施方案中，R3為甲基、乙基或直鏈丙基。在一個優選的實施方案中，R3為乙基。
在本發明的另一個實施方案中，當R1和R2形成環己基或環戊基時，環己基或環戊基任選稠合到苯環上，而R4為-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一個這種實施方案中，R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一個這種實施方案中，R4為-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。在一個優選的實施方案中，R4為-OH。
在本發明的另一個實施方案中，當R1和R2形成環己基或環戊基時，環己基或環戊基任選稠合到苯環上，而Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一個這種實施方案中，Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。在另一個這種實施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本發明的另一個實施方案中，當R1和R2形成環己基或環戊基時，環己基或環戊基任選稠合到苯環上，而X為H，F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一個這種實施方案中，X為H、F、-OH或-CN。
在本發明的另一個實施方案中，當R1和R2形成環己基或環戊基時，環己基或環戊基任選稠合到苯環上，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-1-甲基咪唑))，而X為H、F、-OH或-CN。
在本發明的另一個實施方案中，當R1和R2形成環己基或環戊基時，環己基或環戊基任選稠合到苯環上，而n為選自1、2和3的整數。在另一個這種實施方案中，n為選自1、2和3的整數，而Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在本發明的另一個實施方案中，提供式I的化合物，其中R5和R8均為氫。
本發明式I的化合物的具體實例為外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環己醇；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯甲醯胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；和外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯酚；以及它們的藥學上可接受的鹽。
式I的本發明化合物的其它具體實例為外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環己醇；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺苯磺酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺甲苯磺酸鹽；
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺檸檬酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺甲磺酸鹽；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺檸檬酸鹽；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺醯胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺；外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯甲醯胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺；和外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯酚。
優選的本發明的式I化合物為外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺苯磺酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺甲苯磺酸鹽；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺甲磺酸鹽；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺檸檬酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺；(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺；外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；
外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；和外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；和以上非鹽形式的化合物的藥學上可接受的鹽。
除非另外指出，這裡所用的術語「烷基」包括具有直鏈或支鏈部分的飽和的一價烴基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另外指出，這裡所用的術語「環烷基」包括其中的烷基如以上定義的非芳香飽和環狀烷基部分。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
除非另外指出，這裡所用的術語「芳基」包括由芳烴除去一個氫而得到的有機基團，例如苯基、萘基、茚基和芴基。
這裡所用的「雜芳基」指包含一個或多個雜原子(O、S或N)，優選1-4個雜原子的芳香基團。其中至少基團的一個環為芳族的包含一個或多個雜原子的多環基團為「雜芳基」基團。本發明的雜芳基還可以包括被一個或多個氧部分取代的環系統。雜芳基的實例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、吡咯並嘧啶基和氮雜吲哚基。
如果可能的話，由上列化合物衍生的前述基團可以是C-連接或N-連接的。例如，由吡咯衍生的基團可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。指代所述基團的術語還包括所有可能的互變異構體。
式I化合物的鹽可以通過與式I化合物上存在的任何酸性或鹼性基團成鹽而得到。式I化合物的藥學上可接受的鹽的實例為以下物質的鹽鹽酸、對甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、馬來酸、二對甲苯醯基酒石酸、乙酸、硫酸、氫碘酸、扁桃酸、鈉、鉀、鎂、鈣和鋰。
式I的化合物可以具有光學中心，因此可以不同的對映異構和其它立體異構構型存在。本發明包括這些式I化合物的所有的對映異構體、非對映異構體和其它立體異構體，以及它們的外消旋和其它混合物。
以下在「詳述」部分和實施例中所述的合成方法主要產生具有由以下式II的化合物例示的相對立體化學的式I的化合物 其中R1-4、Q、X和n如以上定義。式II的化合物和它們的藥學上可接受的鹽是本發明的優選的實施方案。式II的化合物是相對於稠合的環丙烷-吡咯烷環系統上的季碳的外型非對映異構體。換句話說，式II的化合物的苯基(具有連接於其上的Q和X)在[3.1.0]-二環吡咯烷部分的外端面上。
優選這樣的式II的化合物，其中Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
本發明還包括同位素標記的化合物，它們與式I所述的化合物相同，除了一個或多個原子被具有不同於通常在自然界中發現的原子量或質量數的原子量或質量數的原子替代。可以引入本發明的化合物的同位素的實例包括以下元素的同位素氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明的化合物及該化合物的藥學上可接受的鹽在本發明的保護範圍之內。同位素標記的本發明的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，用於藥物和/或底物組織分布試驗。特別優選氚化即3H和碳-14即14C同位素，因為它們容易製備和可檢測。11C和18F同位素特別用於PET(正電子發射體層攝影術)，而125I同位素特別用於SPECT(單光子發射計算機斷層掃描)，均用於腦顯像。而且較重同位素如氘即2H的取代可以提供由較大的代謝穩定性導致的某些治療優點，例如體內半衰期延長或劑量要求減小，因而在某些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明的式I化合物的製備一般可以通過實施如在以下方案和/或實施例中所公開的方法，通過用容易得到的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑而完成。
本發明還提供下式的化合物 其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成C5-C7環烷基或包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜原子的C5-C7雜環烷基；且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；且其中該環烷基或雜環烷基任選稠合到C6-C14芳基或C5-C14雜芳基；其中由R1和R2形成的該C5-C7環烷基或C5-C7雜環烷基可以各自任選被1-3個R12基團取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨立地被1-6個R12基團取代，其中R12基團選自R13、滷素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；各R13、R14和R15獨立地選自H和C1-C4烷基，其中各個C1-C4烷基任選被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和R18為-O-或-NH-。
式XXI的化合物用於製備式I的化合物。
本發明還提供下式的化合物 其中X為H、滷素、-OH、-CN、被1至3個滷原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任選被1至3個滷原子取代；和Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
式IV的化合物用於製備式I的化合物。
式I的本發明的化合物是有用的，因為它們對動物，特別是哺乳動物，包括人，具有藥理學活性。
因此本發明還提供一種治療有這種需要的哺乳動物，包括人的由類阿片受體介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物。
本發明還提供一種治療有這種需要的哺乳動物，包括人的由類阿片受體介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的有效治療所述疾病或病症的權利要求1的化合物。
本發明還提供一種治療有這種需要的哺乳動物，包括人的選自以下的疾病或病症的方法腸易激症候群；便秘；噁心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；溼疹；昆蟲叮咬；進食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑鬱；吸菸成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、古柯鹼成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽萎；中風；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏病；阿爾茨海默氏病；與年齡有關的認知衰退；和注意渙散多動症；所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物。
本發明還提供一種治療有這種需要的哺乳動物，包括人的選自以下的疾病或病症的方法腸易激症候群；便秘；噁心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；溼疹；昆蟲叮咬；進食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑鬱；吸菸成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、古柯鹼成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽萎；中風；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏病；阿爾茨海默氏病，與年齡有關的認知衰退；和注意缺陷多動症；所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的有效治療該疾病或病症的式I的化合物。
本發明還提供一種治療有這種需要的哺乳動物，包括人的由類阿片受體介導的疾病或病症的藥物組合物，所述組合物包含一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物和藥學上可接受的載體。
本發明還提供一種治療有這種需要的哺乳動物，包括人的由類阿片受體介導的疾病或病症的藥物組合物，所述組合物包含一定量的有效治療該疾病或病症的式I的化合物和藥學上可接受的載體。
本發明還提供治療有這種需要的哺乳動物，包括人的選自以下的疾病或病症的藥物組合物腸易激症候群；便秘；噁心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；溼疹；昆蟲叮咬；進食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑鬱；吸菸成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、古柯鹼成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽萎；中風；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏病；阿爾茨海默氏病；與年齡有關的認知衰退；和注意渙散多動症；所述組合物包含一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物和藥學上可接受的載體。
本發明還提供治療有這種需要的哺乳動物，包括人的選自以下的疾病或病症的藥物組合物腸易激症候群；便秘；噁心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；溼疹；昆蟲叮咬；進食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑鬱；吸菸成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、古柯鹼成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽萎；中風；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏病；阿爾茨海默氏病；與年齡有關的認知衰退；和注意渙散多動症；所述組合物包含一定量的有效治療該疾病或病症的式I的化合物和藥學上可接受的載體。
術語「治療(treatment和treating)」等指逆轉、緩解或抑制該術語適用的疾病或病症的進展或一種或多種這種疾病或病症的症狀。根據患者的病症，這裡所用的這些術語還包括預防疾病或病症或者與疾病或病症有關的症狀發生，包括在患上該疾病或病症之前減輕疾病或病症或者與其有關的症狀的嚴重程度。因此，這裡所用的術語「治療」可以指給在給藥時未患疾病或病症的受試者施用本發明的化合物。因此「治療」還包括預防疾病或病症或與其有關的症狀的復發。
除非另外指出，這裡所用的「哺乳動物」意指任何哺乳動物。例如但不限定地，術語「哺乳動物」包括狗、貓和人。
這裡所述「由類阿片受體介導的」疾病和病症指至少部分由內源性配體與類阿片受體結合，例如內源性配體與mu、kappa和/或delta類阿片受體結合而引起的疾病或病症。由類阿片受體介導的疾病或病症的實例包括但不限於腸易激症候群、進食障礙、性功能障礙、抑鬱、吸菸和藥物成癮以及上述其它具體的疾病和病症。
發明詳述以上式I的化合物和它們的藥學上可接受的鹽可以根據以下所討論的反應方案I至VIII製備。除非另外指出，Q、X、n和R1至R15如以上定義。L代表離去基團。通過具有普通技能的化學工作者已知的標準方法完成產物的分離和純化。
這裡所用的表述「反應惰性溶劑」指其中的組分不與原料、試劑或產物的中間產物以不利地影響目標產物的產率的方式發生相互作用的溶劑系統。
在任何以下的合成順序中，可能必需和/或期望對任何關注的分子上的敏感性或反應性基團進行保護。這可以通過常規的保護基的方式來實現，例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley Sons，1991中所述的保護基。
方案I例示具有式1的基本結構的化合物的製備方法，其中X＝H、F、Cl、Br，Q＝F、Cl、Br、NO2、OCH3，R3＝乙基，R5、R8＝氫，R6、R7、R9、R10＝C＝O，而R1、R2和R4如以上定義。
參照方案I，式(II)的酮可以用肼在醇溶劑如甲醇中，在室溫至大約回流溫度的溫度範圍內，優選在大約回流溫度下處理，以得到式(III)的目標腙。用適宜的氧化劑如MnO2在溶劑如二噁烷或四氫呋喃中在室溫下氧化式(III)的腙，得到中間產物重氮鎓離子(未畫出)。用馬來醯亞胺試劑如N-苄基馬來醯亞胺在二噁烷中，在室溫至大約回流溫度的溫度範圍內，優選在大約回流溫度下處理這種中間產物，得到式(IV)的目標化合物。
方案I 以下方案II-VI例示具有式I的基本結構的化合物的製備方法，其中X＝H、F、Br，Q＝NHSO2R11、F、Br、CN、CONH2、OCH3、OH，R3＝乙基，R5、R8、R6、R7、R9、R10＝氫，而R1、R2和R4如上述。
參照方案II，在適宜的催化劑如擔載在碳上的鈀存在下，在溶劑如乙酸乙酯中，在範圍為室溫至60℃的溫度下，優選在大約60℃的溫度下，用氫氣(在範圍為大氣壓至50psi的壓力下)處理式(V)的化合物，產生式(VI)的化合物。用適宜取代的磺醯氯如甲磺醯氯，在適宜的鹼如吡啶或三乙胺存在下，在溶劑如乙酸乙酯中，在範圍為0℃至室溫的溫度下，優選在大約室溫下處理式(VI)的苯胺，得到式(VII)的目標磺醯胺。用還原劑如硼氫化鈉，在三氟化硼乙醚合物(boron trifluoridediethyl etherate)存在下，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下處理式(VII)的化合物，得到式(VIII)的目標化合物。
方案II 可選擇地，還可以根據方案III所述的化學製備式(VIII)的化合物。參照以下方案III，可以通過用還原劑如硼氫化鈉，在三氟化硼乙醚合物存在下處理式(IX)的化合物而製備式(X)的化合物。此反應在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下完成。用二苯甲酮亞胺、適宜的催化劑如乙酸鈀(II)和BINAP以及鹼如叔丁醇鈉，在甲苯中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下處理式(X)的化合物，得到式(XI)的目標化合物。用適宜取代的磺醯氯如甲磺醯氯，在適宜的鹼如吡啶或三乙胺存在下，在溶劑如乙酸乙酯中，在範圍為0℃至室溫的溫度下，優選在大約室溫下處理式(XI)的苯胺，得到式(VIII)的目標磺醯胺。
方案III 參照以下方案IV，用氰化鋅，在適宜的催化劑如四三苯膦鈀(O)存在下，在溶劑如二甲基甲醯胺中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約85℃下處理式(X)的溴化物，得到對應的式(XII)的腈。在適宜的鹼金屬鹼如碳酸鈉存在下，在溶劑如二甲基甲醯胺或二甲亞碸中，在範圍為0℃至大約室溫的溫度下，優選在室溫下，用稀過氧化氫氧化式(XII)的腈，得到對應的式(XIII)的醯胺。
方案IV 參照以下方案V，用還原劑如硼氫化鈉，在三氟化硼乙醚合物存在下，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下處理式(XIV)的化合物，得到式(XV)的目標化合物。用三氯化硼，在四烷基銨鹽如四丁基碘化銨存在下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，在範圍為-78℃至大約室溫的溫度下，優選在大約室溫下處理式(X)的化合物，得到對應的式(XVI)的苯酚。上述轉化的可選擇的反應條件也可以包括用氫溴酸和乙酸水溶液在大約回流溫度下進行處理。
方案V 如以下方案VI所示，可以用甲酸銨，在適宜的催化劑如擔載在碳上的鈀存在下，在醇溶劑如甲醇或乙醇中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下處理式(XVII)的化合物而製備式(XVIII)的化合物。可選擇地，用氫氣(在範圍為大氣壓至50psi的壓力下)，在適宜的催化劑如擔載在碳上的鈀存在下，在醇溶劑如甲醇中，在範圍為室溫至60℃的溫度下，優選在大約60℃下處理式(XVII)的化合物，也得到式(XVIII)的化合物。
方案VI 參照方案VII，用適宜取代的式(XIX)的醛和還原劑如三乙酸基硼氫化鈉，在乙酸存在下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，在範圍為0℃至大約室溫的溫度下，優選在大約室溫下處理式(XVIII)的化合物，得到對應的式(XXII)的化合物。可選擇地，還可以通過用適宜的式(XX)的烷基化試劑處理式(XVIII)的化合物而製備式(XXII)的化合物。此反應應該在適宜的鹼如碳酸鉀存在下，在溶劑如乙腈中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下完成，產生式(XXII)的目標化合物。試劑XIX和XX可以使用本領域技術人員已知的方法製備。
方案VII 參照以下方案VIII，可以通過用其中的R18為氧或-NH-的式(XXI)的試劑處理式(XVIII)的化合物而製備式(XXIII)的化合物。此反應應該在適宜的鹼如三乙胺存在下，在醇溶劑如乙醇中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下完成，以產生式(XXIII)的目標化合物。可選擇地，還可以通過用適宜取代的式(XXIV)的醯基氯處理式(XVIII)的化合物而製備式(XXIII)的化合物。該反應應該在適宜的鹼如Et3N或吡啶存在下，在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，在範圍為0℃至室溫的溫度下，優選在大約室溫下完成反應。然後用適宜的還原劑如氫化鋰鋁，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在範圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優選在大約回流溫度下還原來自此反應的醯胺產物(未畫出)，從而產生式(XXIII)的目標產物。試劑XXI和XXIV可以使用本領域技術人員已知的方法製備。
方案VIII 可以通過使用本領域中已知的方法進行轉化而製備這裡所述的式I的其它化合物。
根據上述方法合成的式I的化合物的立體化學可以使用標準光譜法確定。可以使用本領域技術人員已知的標準分離方法，例如結晶或色譜法從外型/內型混合物中分離式I的化合物的外型非對映異構體。
式I的化合物的藥學上可接受的鹽可以常規的方式，通過用一化學當量的藥學上可接受的酸或鹼處理對應的游離鹼或酸的溶液或懸浮液而製備。可以將常規的濃縮或結晶技術用於分離鹽。適宜的酸的例子為乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和相關的酸。例示性的鹼為鈉、鉀和鈣。
本發明的化合物可以單獨給藥或與藥學上可接受的載體聯合給藥，以單一劑量或多劑量給藥。適宜的藥學載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液或不同的有機溶劑。然後可以將通過將式I的化合物或其藥學上可接受的鹽組合形成的藥物組合物以諸如以下的多種不同的劑型進行容易的給藥片劑、散劑、錠劑、糖漿、注射液等。如果需要的話，這些藥物組合物可以包括附加的成分如調味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對於口服目的，可以將包含不同的賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與不同的崩解劑如澱粉、甲基纖維素、海藻酸和某些複合矽酸鹽一起使用，與粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石常用於製片目的。也可以將類似類型的固體組合物用作軟或硬填充明膠膠囊的填充物。用於此的優選的材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當期望將含水懸浮液或酏劑用於口服時，可以將其中的基本活性成分與不同的甜味劑或調味劑、著色物質或染料和可能需要的乳化劑或助懸劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及它們的組合混合在一起。
對於腸胃外給藥，可以使用在芝麻或花生油、丙二醇水溶液或無菌水溶液中包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的溶液。如果需要的話，這種水溶液應該被適宜地緩衝，並首先用足量的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液特別適於靜脈內、肌內、皮下和腹膜內給藥。所用的無菌含水介質都可以容易地由本領域技術人員已知的標準技術獲得。
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽可以口服、透皮給藥(例如通過使用貼劑)、腸胃外給藥(例如靜脈內給藥)、直腸給藥、局部給藥或吸入給藥。一般地，使用式I的化合物治療這裡所述的疾病或病症的日劑量為大約0.01至大約100mg/kg，優選大約0.1至大約10mg/kg待治療動物的體重。例如，可以以範圍為大約0.5mg直至大約10g/天，優選大約10mg至大約1g/天的劑量，以單一或分開的(即多次)部分施用式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以治療平均體重(大約70kg)的成年人。可以由普通熟練的內科醫師考慮已知的因素如治療動物的體重、年齡和病症、患病的嚴重程度以及所選擇的特定給藥途徑，在上述劑量範圍的基礎上進行改變。
已發現本發明的式I的化合物在對mu、kappa和delta類阿片受體選擇性的類阿片受體結合試驗中表現出活性。關於mu、kappa和delta類阿片受體結合的試驗可以根據以下方法進行化合物對delta類阿片受體的親和力可以根據Law等人(Law，P.Y.，Koehler，J.E.和Loh，H.H.，″Comparison of Opiate Inhibition ofAdenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 andNeuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Iines″.MolecularPharmacology，21483-491(1982))所述的方案的改型，利用delta類阿片受體配體[3H]-naltrindole與NG108-15成神經細胞瘤-神經膠質瘤細胞的結合來評價。這裡全部引用Law等人作為參考。化合物對kappa類阿片受體的親和力可以根據Robson，L..E.等人，″Opioid BindingSites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum″，Neuroscience(Oxford)，12(2)621-627(1984)所述，利用[3H]-二甲唑辛與kappa受體的結合來評價。這裡全部引用Robson等人作為參考。關於化合物對mu類阿片受體活性的評價，使用mu受體配體[3H]-DAMGO(Perkin Elmer Life Sciences，Boston，Mass.；比活性55Ci/mmol，1.5nM)和大鼠前腦組織。簡言之，將大鼠前腦組織的粗膜製品加到包含放射配體[3H]-DAMGO和試驗化合物的96孔聚丙烯平板而開始結合，並在大約25℃下培養大約90分鐘。通過與50mM TrisHCl pH7.4快速過濾到WallacFiltermat B上而終止試驗，並用Betaplate reader(Wallac)計數。
可以使用Graphpad Prism中的IC50分析軟體分析產生的數據。Ki值可以根據下式使用Graphpad Prism計算Ki＝IC50/1+[3H配體]/KD其中IC50為50％的3H配體被試驗化合物置換時的濃度，而KD為受體部位的3H配體的解離常數。
生物活性測定以下實施例7、8和9中特定的式I化合物在諸如以上所述的對腦組織的mu類阿片受體結合試驗中的Ki值。發現這些化合物對mu受體的Ki值都為大約200nM或更小。
式I的化合物在生物學上有利在於它們不被p450同工酶CYP2D6代謝。由於人群中存在CYP2D6存在的變異性，因此擁有不被CYP2D6代謝的藥物是有益的，因為跨人群的有效劑量將不依賴於GYP2D6差異。
可以使用CYP2D6，例如購自PanVera Corporation(Madison，Wisconsin)的CYP2D6確定化合物是否被CYP2D6代謝。例如可以根據以下試驗確定作為CYP2D的底物的化合物的身份。
用人重組CYP2D6 BACULOSOMESTM(PanVera Corporation；Madison，Wisconsin)培養化合物。更為具體地，在37℃下溫育化合物(1μM)、rCYP2D6(2.8pmol/ml)、緩衝液(100mM磷酸鹽，pH＝7.4)和NADPH(1.67mg/ml，Sigma Aldrich#201-210)。在0、5、10、20和30分鐘時取等分試樣(50μl)，並通過加入冰冷的碳酸鈉緩衝液(50μl，20mM pH＝10.5，含內標)終止反應。萃取所得的溶液(10×體積的叔丁基甲基酯)，並通過LC/MS分析樣品。監測母體化合物的喪失，並用WinNonlin計算母體化合物消失的半衰期。
以下的實施例例示本發明。但是要理解，這裡完整描述以及權利要求引述的發明不意在受以下實施例的細節所限制。
實施例製備11-(3，5-二氟-苯基)-亞丙基-肼往攪拌的在5.0mL CH3OH中的1-(3，5-二氟-苯基)-丙烷-1-酮(5.00g，29.40mmol)的溶液加入腙(35％，在H2O中，42.00mL，29.40mmol)的溶液。然後將混合物加熱至75℃1小時，冷卻至室溫，並傾入等量的CH2Cl2和H2O。然後收集有機層，並用飽和NaCl溶液洗滌。然後用MgSO4乾燥有機層，並在減壓下濃縮得到腙異構體的8∶1混合物(5.53g，＞95％)，為一種黃色油。(主要異構體)400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.65-6.71(m，1H)，5.52(br s，2H)，2.53(q，J＝7.88，2H)，1.18(t，J＝7.05，3H)。
用製備1的方法製備以下化合物。
1-(3-溴-5-氟-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.55(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，5.52(s，2H)，2.54(q，J＝7.88，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-甲氧基-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.24(m，3H)，6.80-6.83(m，1H)，5.41(br s，2H)，3.78(s，3H)，2.57(q，J＝7.88，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-硝基-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(d，1H)，7.55(t，1H)，2.68(q，2H)，1.17(t，3H)。
1-(3-溴-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.45-7.66(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.16(t，1H)，5.45(brs，2H)，2.51(q，2H)，1.10(t，3H)；MS(M+1)227.1。
1-(3，5-二溴-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(s，1H)，5.52(brs，2H)，2.53(q，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-溴-苯基)-亞丁基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，5.47(brs，2H)，2.44-2.48(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)，0.91-0.94(m，3H)。
1-(3-溴-苯基)-2-甲基-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.50(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.07-7.09(m，1H)，4.92(brs，2H)，2.61-2.68(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)241.1。
製備2外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮室溫下往攪拌的在60.0mL二噁烷中的1-(3，5-二氟-苯基)-亞丙基-肼(如製備1所述製備，5.40g，29.40mmol)的溶液加入MnO2。將混合物攪拌45分鐘，此時用硅藻土濾墊濾出已形成的黑色懸浮液，然後用20.0mL二噁烷洗滌。然後在20分鐘內用1-苄基-吡咯-2，5-二酮分部分處理所得的深紅色溶液。將混合物於室溫下攪拌1.75小時。然後加熱至100℃21小時，冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。然後用溫CH3OH處理淺黃色油，並濾出白色固體。用CH3OH將固體重結晶得到目標產物(6.46g，64％)，為一種白色固體。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，6.77-6.82(m，2H)，6.67-6.72(m，1H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.39(q，J＝7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47 3H)。
用製備2的方法製備以下化合物。
外型-3-苄基-6-(3-溴-5-氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2.4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.25-7.31(m，4H)，7.12-7.15(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.39(q，7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.41(m，2H)，7.17-7.30(m，4H)，6.83-6.85(m，1H)，6.75-6.79(m，2H)，4.58(s，2H)，3.76(s，3H)，2.72(s，2H)，1.41(q，J＝7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.43(m，4H)，7.15-7.30(m，5H)，4.58(s，2H)，2.70(s，2H)，1.40(q，J＝7.47，2H)，0.66(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-硝基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CD3OD)δ8.18-8.21(m，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.61(t，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，4.62(s，2H)，2.95(s，2H)，1.46(q，2H)，0.67(t，3H)。
外型-3-苄基-6-(3，5-二溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.25-7.40(m，7H)，4.58(s，2H)，2.68(s，2H)，1.37(q，2H)，0.66(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮
400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.46-7.47(m，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.20-7.30(m，5H)，4.57(s，2H)，2.82(s，2H)，1.29-1.33(m，2H)，0.99-1.07(m，2H)，0.42(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，4H)，7.21-7.30(m，3H)，7.12-7.18(m，2H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.18-1.25(m，1H)，0.67(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)400.0。
製備3外型-6-(3-氨基-苯基)-3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮室溫下用30psi H2和10％Pd(C)(750mg)將在150mL乙酸乙酯中的外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-硝基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如製備2所述製備，15.2g，43.4mmol)的溶液處理6小時。用硅藻土墊過濾混合物，並濃縮得到14g目標產物。400MHz1HNMR(CD3OD)δ7.38-7.40(m，2H)，7.23-7.35(m，3H)，7.14(t，1H)，6.67(s，1H)，6.58-6.61(m，2H)，4.60(s，2H)，2.79(s，2H)，1.36-1.42(m，2H)，0.65-0.71(m，3H)；MS(M+1)362.2。
外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺往攪拌的在乙酸乙酯中的外型-6-(3-氨基-苯基)-3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如上述製備，25g，78.1mmol)的溶液加入甲磺醯氯(6.35mL，82.2mmol)和三乙胺(13.1mL，93.8mmol)。將溶液溫至室溫，並攪拌16小時。濾出所形成的固體ppt，並用1N HCl、鹽水和水處理剩餘溶液。用MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。將剩餘粗物質與Et2O一起研磨得到30g目標產物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.46(m，2H)，7.22-7.37(m，5H)，7.11-7.20(m，2H)，4.60(s，2H)，3.05(s，3H)，2.77(s，2H)，1.38-1.42(m，2H)，0.65-0.71(m，3H)；MS(M+1)399.2。
實施例1外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺往-5℃下冷卻的在THF中的外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺(如上述製備，30g，75.4mmol)的漿液加入硼氫化鈉(6.0g，158.3mmol)，然後緩慢加入三氟化硼乙醚合物(26.8mL，211.1mmol)。將混合物溫至室溫，並攪拌2小時。然後將它加熱回流16小時。隨後將混合物冷卻至0℃，並小心地滴加在300ml H2O中的哌嗪(30g)。將混合物於室溫下攪拌2小時，並用Et2O稀釋。進行分層，用Et2O萃取水層，乾燥合併的有機層並濃縮。純化得到19.2g目標產物。400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.33(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.15(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，3.64(s，2H)，2.91-2.97(m，2H)，2.90(s，3H)，2.82-2.88(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，0.83(t，3H)。
實施例2外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷在火焰乾燥的玻璃器具中，在N2氣氛下，在100ml無水THF中將外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如在製備2中所述製備，2.95g，8.64mmol)和硼氫化鈉(689mg，18.15mmol)混合。將混合物冷卻至-5℃，並滴加三氟化硼乙醚合物(2.67mL，24.19mmol)。將混合物溫至室溫，並攪拌2小時。然後加熱回流3小時。隨後將混合物冷卻至0℃，並小心地滴加在30mL H2O中的哌嗪(4.46g，51.85mmol)。然後將反應物加熱回流18小時。隨後將混合物冷卻至室溫，此時用H2O稀釋，並用乙酸乙酯萃取二次。用H2O將合併的萃取物洗滌二次，用飽和NaCl溶液洗滌一次，開用MgSO4乾燥。然後將液體減壓濃縮得到目標產物(2.62g，97％)，為一種澄清、無色油。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.32(m，5H)，6.70-6.76(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，3.65(br s，2H)，3.03(d，2H)，2.79(br s，2H)，2.00-2.07(m，2H)，1.74(s，2H)，0.83(t，3H)。
根據實施例2的方法製備以下化合物。
外型-3-苄基-6-(3-溴-5-氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.32(M，4H)，7.15-7.22(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，3.64(s，2H)，3.04(d，J＝10.0，2H)，2.76-2.78(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.73(d，J＝1.6，2H)，0.83(t，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.40(m，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.09-7.18(m，2H)，3.66(s，2H)，3.05(d，J＝9.54，2H)，2.77-2.81(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，0.85(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-(3，5-二溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.21-7.32(m，7H)，3.63(s，2H)，3.03(d，J＝9.54，2H)，2.73-2.76(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，0.82(t，J＝7.47，3H)；MS(M+1)436.0。
外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.35(m，5H)，7.17-7.21(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.71-6.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68(s，2H)，3.06(d，J＝9.54，2H)，2.81-2.84(m，2H)，2.08(q，2H)，1.80-1.82(m，2H)，0.88-0.91(m，3H)；MS(M+1)308.2外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.39(m，1H)，7.07-7.33(m，8H)，3.65(s，2H)，3.05(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.78(m，2H)，2.00-2.27(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.17-1.27(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.41(m，7H)，7.06-7.14(m，2H)，3.65(s，2H)，3.00(d，J＝9.5Hz，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.58-2.61(m，1H)，1.76-1.78(m，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)。
實施例3外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺室溫下往攪拌的在25mL無水甲苯中的外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷(如實施例2所述製備，3.2g，8.98mmol)的溶液中加入二苯甲酮亞胺(1.81mL，10.8mmol)、BINAP(8mg，0.013mmol)，乙酸鈀(II)(2.0mg，0.009mmol)和叔丁醇鈉(1.2g，12.57mmol)。將混合物冷卻至-78℃，並用真空/N2吹掃進行脫氧。將混合物溫和地回流加熱16小時，並冷卻至室溫。然後用7mL濃HCl和30mL水處理混合物，並加熱回流4小時。將混合物冷卻至0℃，並用1N NaOH調節pH至12。進行分層，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層，乾燥合併的有機層，並濃縮得到1.87gm產物。不經純化在下一步驟中使用粗苯胺。
0℃下往攪拌的在10ml無水吡啶中的以上製備的苯胺(1.0g，3.42mmol)溶液加入2-甲氧基-乙磺醯氯(814mg，5.13mmol)。將反應物溫至室溫，並攪拌3小時。加入冷的飽和NaHCO3，並用乙酸乙酯稀釋混合物。進行分層，用乙酸乙酯萃取水層，用MgSO4乾燥合併的有機層並濃縮。用70％乙酸乙酯/己烷進行快速色譜處理純化粗物質，得到1.1gm純產物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.30(m，5H)，7.13-7.20(m，2H)，7.01-7.08(m，2H)，3.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.36(s，3H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.19(d，J＝9.9Hz，2H)，2.76-2.79(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)415.1。
根據實施例3的方法製備以下化合物。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.21-7.31(m，6H)，6.91-7.11(m，4H)，3.67(bs，2H)，3.60(s，3H)，2.80-2.95(brm，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.71(brs，2H)，0.70(t，3H)；MS(M+1)437.0。
外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.34(M，5H)，6.80-6.84(m，2H)，6.73-6.76(m，1H)，3.64(s，2H)，3.00-3.04(m，5H)，2.76-2.80(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.72-1.74(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)389.1。
外型-N-[3-(3-苄基-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.30(m，4H)，7.17-7.27(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，3.64(s，2H)，3.02(d，J＝9.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.75-2.77(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，1.71-1.73(m，2H)，1.17-1.25(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-N-[3-(3-苄基-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.31(m，4H)，7.16-7.26(m，2H)，7.01-7.09(m，3H)，3.65(s，2H)，2.95-2.99(m，5H)，2.84-2.86(m，2H)，2.55-2.59(m，1H)，1.75-1.77(m，2H)，0.82(d，J＝7.1Hz，6H)。
外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-5-氰基-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.31(m，8H)，3.63(s，2H)，3.04-3.07(m，2H)，3.02(s，3H)，2.74-2.78(m，2H)，2.08(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.72(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)396.3。
外型-乙磺酸[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.34(m，6H)，6.99-7.07(m，3H)，3.66(s，2H)，3.01-3.10(m，4H)，2.81-2.83(m，2H)，2.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.31-1.34(m，3H)，0.79-0.83(m，3H)；MS(M+1)385.3。
實施例4外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯甲醯胺室溫下往攪拌的在75mL無水DMF中的外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷(如實施例2所述製備，5.0g，14.0mmol)的溶液加入氰化鋅(2.5g，21.0mmol)和四三苯膦鈀(O)(8.1g，7.0mmol)。將混合物冷卻至-78℃，並用真空/N2吹掃進行脫氧。將混合物溫至室溫，然後在85℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯和水稀釋。進行分層，用乙酸乙酯萃取水層，用MgSO4乾燥合併的有機層，並通過小矽膠塞過濾。將溶液濃縮得到粗腈(3.4g)，將其不經純化進行使用。
室溫下往攪拌的在90mL DMSO中的以上製備的腈(3.4g，11.2mmol)的溶液中加入30％H2O2(5.7mL，56mmol)和碳酸鉀(216mg，1.57mmol)。攪拌3.5小時後，用水稀釋混合物，並用乙酸乙酯萃取。用MgSO4乾燥合併的有機層，並濃縮得到3.17gm產物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.30-7.39(m，5H)，7.09(t，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.61-6.63(m，1H)，6.49-6.51(m，1H)，3.70(s，2H)，3.56(brs，2H)，3.04-3.10(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，0.85-0.89(m，3H)。
根據實施例4的方法製備以下化合物。
外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.07-7.10(m，1H)，6.07(brs，1H)，5.90(brs，1H)，3.65(s，2H)，3.03-3.08(m，2H)，2.77-2.80(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，0.82(t，3H)；MS(M+1)339.2。
外型-3-(3-苄基-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.77(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.21-7.33(m，6H)，6.59(brs，1H)，6.54(brs，1H)，3.67(s，2H)，3.06(d，J＝9.5Hz，2H)，2.80-2.82(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，1.18-1.25(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例5外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯酚-78℃下往攪拌的在42mL無水二氯甲烷中的外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷(如實施例2所述製備，2.63g，8.55mmol)的溶液加入TBAI(7.9g，21.4mmol)和1M三氯化硼溶液(38.5mL，38.5mmol)。將反應物溫至0℃，並攪拌3小時。加入冷的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷稀釋反應物，並進行分層。用二氯甲烷萃取水層，用無水MgSO4乾燥合併的有機層並濃縮。通過快速色譜法純化粗物質得到目標苯酚。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.38(m，5H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.00(brs，1H)，3.67(s，2H)，2.79-2.95(m，4H)，1.82-1.88(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，0.81-0.85(m，3H)；MS(M+1)294.5。
實施例6外型-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氧雜-二環[3.1.0]己烷往攪拌的在14.0mL CH3OH中的外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷(如實施例2所述製備，459mg，1.465mmol)和甲酸銨(277mg，4.395mmol)的溶液加入擔載在碳上的鈀(10％Pd，184mg)。然後將混合物加熱回流4小時，冷卻至室溫，並通過硅藻土墊過濾，用CH3OH洗滌。隨後在減壓下濃縮濾液得到油狀白色固體(343mg)。然後將固體溶於CH2Cl2，用1M NaOH(aq)鹼化，並用HCl(aq)和NaHCO3(aq)中和。然後用CH2Cl2將水層萃取三次。用MgSO4乾燥合併的萃取物，並在減壓下濃縮得到目標產物(105mg，32％)，為一種澄清的無色油。400MHz1H NMR(CD3OD)δ6.83-6.90(m，2H)，6.68-6.77(m，1H)，3.46-3.58(m，3H)，3.19(d，J＝12.4，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.86-1.87(m，1H)，1.60-1.67(m，2H)，0.78-0.85(m，3H)。
這種方法的可選擇的反應條件如以下實施例所述。
外型-3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲醯胺在500mL Parr瓶中，在室溫下將外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲醯胺(如實施例7所述製備，1.40g，4.14mmol)溶於60mL甲醇。往此溶液中加入350mg 10％Pd(C)。將混合物於50psi H2和60℃下氫化18小時。將混合物冷卻至室溫，用硅藻土塞過濾，並用甲醇將濾墊洗滌數次。將所得的溶液於減壓下濃縮得到1.3gm目標產物。400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，2.33(brs，2H)，1.63-1.69(m，2H)，0.85(t，3H)，MS(M+1)249.1。
根據實施例6中的二種方法製備以下化合物。
外型-N-[3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ6.89(s，1H)，6.79-6.81(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.05-3.08(m，2H)，2.92(s，3H)，1.92-1.94(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)299.1。
外型-3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯酚400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.70(m，2H)，6.57-6.59(m，1H)，3.37-3.41(m，2H)，3.11-3.16(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，0.79-0.84(m，3H)；MS(M+1)204.3。
外型-N-[3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.29(t，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，2.95(s，3H)，2.30-2.38(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)，0.86(t，3H)。
外型-3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.80(m，2H)，7.26-7.41(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，0.79(t，3H)；MS(M+1)231.3。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.02(s，1H)，6.92-6.97(m，2H)，3.65(s，3H)，3.41-3.49(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)，0.72(t，3H)；MS(M+1)347.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.02-7.21(m，4H)，3.79-3.84(m，2H)，3.35-3.42(m，5H)，3.21-3.31(m，4H)，1.84-1.87(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)325.1。
外型-N-[3-(6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.26(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.06-7.09(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.16(d，J＝12.0Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.04-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.21-1.26(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-N-[3-(6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-乙磺醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.20-7.24(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.01-7.09(m，2H)，3.42-3.46(m，2H)，3.17(d，J＝12.0Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.07-2.09(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，0.89(d，J＝7.1Hz，6H)。
外型-3-(6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.77-7.79(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，3.47-3.52(m，2H)，3.20(d，J＝12.4Hz，2H)，2.14-2.16(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.16-1.22(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.01-7.21(m，4H)，3.18-3.21(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，1.88-1.90(m，2H)，1.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)295.2。
實施例7用於還原烷基化製備式(XXII)的化合物的一般方法室溫下往攪拌的在二氯甲烷(0.2M)中的1.0當量的式XVIII化合物的溶液中加入式XIX的醛(2.0當量)、乙酸(2.0當量)和三乙酸基硼氫化鈉(2.0當量)。將反應混合物於室溫下攪拌至多24小時。然後通過加入飽和碳酸氫鈉溶液終止混合物反應，並用二氯甲烷萃取。用無水MgSO4乾燥合併的有機層，並減壓濃縮。通過快速色譜法純化所得的粗物質，以得到40-95％產率的目標叔胺。
使用上述實施例7的方法製備以下化合物，以適宜的式(XVIII)的原料胺和適宜的式(XIX)的醛試劑為原料。
而且，可以如下製備下列化合物的藥學上可接受的鹽。室溫下往攪拌的在適宜的溶劑如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXII)的化合物(如上述實施例7所述製備，1.0當量)的溶液一次性加入適宜的酸，如檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當量)。將所得的混合物於室溫下攪拌至多18小時，在此期間形成沉澱。將固體過濾並在減壓下乾燥得到目標鹽。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.23(m，2H)，6.98-7.09(m，3H)，2.94-2.97(m，4H)，2.81-2.84(m，2H)，2.516(s，2H)，1.21-1.94(m，16H)，0.76(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)421.2。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺檸檬酸鹽m.p.85-90℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，3.37(s，2H)，3.00-3.02(m，2H)，2.97(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，2.50-2.53(m，2H)，1.80-1.85(m，4H)，1.53-1.59(m，4H)，1.31-1.48(m，5H)，1.28-1.20(m，3H)，0.78(t，J＝7.6，3H)；MS(m+1)421.2。
外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環己醇400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.68-6.74(m，2H)，6.54-6.6(m，1H)，2.87-2.93(m，4H)，2.49-2.52(m，2H)，1.76-1.96(m，4H)，1.19-1.66(m，14H)，0.80(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)364.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，6.67(s，1H)，6.34(s，1H)，3.01-3.04(m，2H)，2.84，2.87(m，2H)，2.54-2.57(m，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.74-1.75(m，2H)，1.17-1.72(m，8H)，0.73(t，J＝7.2，3H)；MS(m+1)371.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0，1H)，7.11(s，1H)，7.0-7.9(m，2H)，3.78-3.80(m，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.21(m，2H)，2.88-2.95(m，4H)，2.53(s，2H)，1.73-1.83(m，4H)，1.19-1.62(m，14H)，0.79(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)465.1。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺檸檬酸鹽m.p.120-124℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.88(m，2H)，6.68-6.71(m，1H)，2.97-2.99(m，5H)，2.82-2.85(m，2H)，2.54(s，2H)，1.73-1.78(m，4H)，1.23-1.64(m，14H)，0.78(t，J＝7.4，3H)MS(m+1)439.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺苯磺酸鹽m.p.85-88℃。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.38(s，1H)，5.98(s，1H)，3.02-3.04(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.57(m，2H)，1.87-1.88(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，1.19-1.624(m，14H)，0.780(t，J＝7.4)；MS(m+1)389.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺甲苯磺酸鹽m.p.118-123℃。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.22-7.23(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，3.58(s，3H)，3.44(s，2H)，2.91-2.94(m，2H)，2.80-2.83(m，2H)，2.50(s，2H)，1.21-1.76(m，17H)，0.64(t，J＝7.4)；MS(m+1)487.2。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺檸檬酸鹽m.p.145-148℃。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.03(t，J＝7.6，1H)，6.63-6.67(m，3H)，3.04-3.07(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，2.52(s，2H)，1.72-1.75(m，2H)，1.17-1.65(m，17H)，7.6(t，J＝7.2，3H)；MS(m+1)344.3。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽
m.p.147-152℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-硝基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.26(m，1H)，7.02-7.11(m，3H)，2.99(s，3H)，2.94-2.96(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.38-2.43(m，4H)，1.93(q，J＝7.47Hz，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，1.54-1.65(m，5H)，1.31-1.48(m，5H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)450.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氨基-環己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.17(m，1H)，6.98-7.05(m，3H)，3.26-3.35(brs，3H)，2.92(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，2.73-2.75(m，2H)，2.36-2.39(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，1.69(s，2H)，1.21-1.39(m，14H)，0.73-0.76(m，3H)；MS(M+1)420.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環己基)-乙醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.12-7.13(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，5.29(s，1H)，2.97(s，3H)，2.83-2.90(m，4H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.97(s，3H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.79(m，4H)，1.25-1.52(m，10H)，0.79(t，J＝7.9Hz，3H)；MS(M+1)462.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.99-7.21(m，8H)，2.94-3.14(m，8H)，2.93(s，3H)，2.88-2.91(m，2H)，1.85(brs，4H)，1.65(q，J＝7.5Hz，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.2。
外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.71(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.07-7.16(m，4H)，6.18(brs，1H)，5.92(brs，1H)，2.93-3.11(m，8H)，2.86-2.88(m，2H)，1.81-1.87(m，4H)，1.68(q，J＝7.5Hz，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.1。
外型-3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7-70(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.24(brs，1H)，6.00(brs，1H)，2.90(s，4H)，2.50-2.53(m，2H)，1.82(s，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.12-1.59(m，16H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)385.5。
外型-N-(3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，7.06(s，1H)，6.98-7.02(m，2H)，2.93(s，5H)，2.79-2.82(m，2H)，2.50(s，2H)，1.77-1.78(m，2H)，1.12-1.66(m，18H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)435.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，7.00-7.09(m，3H)，2.95-2.97(m，5H)，2.77-2.78(m，2H)，2.45-2.48(m，2H)，1.87-1.96(m，4H)，1.50-1.74(m，11H)，1.12-1.22(m，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)430.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.10(m，1H)，6.99-7.03(m，2H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.08(brs，2H)，3.06(brs，2H)，2.90(brs，2H)，1.87(brs，2H)，1.15-1.67(m，18H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)479.3。
外型-3-{3-[3-(1-氰基-環己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.71(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.20(brs，1H)，6.02(brs，1H)，2.98(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.77(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，1.90-1.95(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，1.50-1.72(m，9H)，1.09-1.22(m，3H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)380.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.21(m，1H)，7.01-7.09(m，3H)，2.94-2.96(m，5H)，2.84-2.86(m，2H)，2.49-2.52(m，2H)，2.09-2.14(m，2H)，1.53-2.08(m，14H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)416.1。
外型-3-{3-[3-(1-氰基-環戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.71(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.21(brs，1H)，2.97(d，J＝9.5Hz，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)，1.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.84(m，12H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)366.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-氰基-環戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，7.10-7.11(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.20(t，J＝5.4Hz，2H)，2.96(d，J＝9.5Hz，2H)，2.77-2.79(m，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.83(m，12H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)460.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環己基)-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.71(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.08-7.09(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)，5.79(s，1H)，2.91(s，3H)，2.83(s，4H)，2.42-2.46(m，2H)，2.16-2.18(m，2H)，1.79-1.88(m，4H)，1.72(s，2H)，1.27-1.57(m，10H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)524.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環己基)-異丁醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，5.06(s，1H)，2.95(s，3H)，2.87(s，4H)，2.44(brs，2H)，2.27-2.34(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.16-1.55(m，10H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)490.4。
外型-N-(3-{3-13-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，6.98-7.06(m，3H)，3.09-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.82-2.84(m，2H)，2.57(brs，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.84(s，2H)，1.19-1.64(m，14H)，0.81(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)435.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，6.99-7.08(m，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.03-3.05(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.55(s，2H)，1.95-1.99(m，1H)，1.85(s，2H)，1.22-1.64(m，14H)，0.81(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)479.3。
外型-N-(3-{3-[3-順式-(3-溴-苯基)-3-羥基-環丁基甲基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.64(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.00-7.07(m，3H)，3.00-3.02(m，2H)，2.96(s，3H)，2.87-2.89(m，2H)，2.66-2.70(m，4H)，2.08-2.15(m，3H)，1.81-1.86(m，4H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)519.2，521.3。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-3-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.54(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.16-7.17(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.03-3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.77-2.82(m，2H)，2.15-2.26(m，5H)，1.73-1.79(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.3。
外型-3-{3-[3-順式-(3-溴-苯基)-3-羥基-環丁基甲基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.75-7.76(m，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.32-7.50(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，3.09-3.12(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，2.74-2.76(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.05-2.07(m，3H)，1.94-1.95(m，3H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)471.2。
外型-3-[6-乙基-3-(順式-3-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.34-7.52(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，3.94(brs，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.09(brs，2H)，2.79-2.82(m，2H)，2.33-2.35(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，1.78(q，J＝7.5Hz，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.29(brs，1H)，6.02(brs，1H)，3.35(s，2H)，2.87(s，4H)，2.42-2.45(m，2H)，1.80-1.88(m，4H)，1.51-1.54(m，4H)，1.29-1.50(m，8H)，0.73-0.77(m，3H)；MS(M+1)371.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，3.36(s，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.95(s，3H)，2.79-2.82(m，2H)，2.52-2.55(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，1.84-1.85(m，2H)，1.30-1.58(m，12H)，0.80(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)435.3。
外型-1-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基甲基]-環己烷甲酸醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.62(brs，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.68(brs，1H)，5.75(brs，1H)，2.99-3.08(m，4H)，2.96(s，3H)，2.66(s，2H)，1.81-1.92(m，2H)，1.75-1.79(m，4H)，1.43-1.53(m，5H)，1.19-1.31(m，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)420.3。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.29(m，9H)，3.12-3.16(m，3H)，2.97(s，3H)，2.88(s，2H)，2.47-2.59(m，3H)，2.29-2.34(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，1.80-1.89(m，4H)，0.80-0.84(m，3H)；MS(M+1)441.3。
外型-3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.74(m，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.14-7.41(m，7H)，6.20(brs，1H)，5.70(brs，1H)，3.29-3.35(m，1H)，2.95-3.11(m，6H)，2.52-2.57(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，0.79-0.83(m，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-[3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.28(m，6H)，7.01-7.09(m，3H)，3.23(brs，2H)，3.05-3.07(m，3H)，2.96(s，3H)，2.89(s，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.02-2.16(m，1H)，1.90(s，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)455.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚滿-2-甲酸叔丁酯400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.19(m，6H)，7.00-7.01(m，2H)，3.38(d，J＝16.2Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.79-2.89(m，6H)，2.43-2.47(m，2H)，1.81-1.89(m，4H)，1.72-1.74(m，2H)，1.42(s，9H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)525.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚滿-2-甲酸400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.99-7.13(m，7H)，6.85-6.87(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，3.44(d，J＝16.2Hz，2H)，2.98-3.03(m，2H)，2.86-2.90(m，5H)，2.72(d，J＝16.2Hz，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，0.70(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)469.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚滿-2-甲酸醚胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.23(m，7H)，7.01-7.03(m，1H)，6.51(brs，1H)，5.78(brs，1H)，3.40(d，J＝16.2Hz，2H)，2.90-2.99(m，9H)，2.63-2.66(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.77-1.82(m，4H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)468.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基甲基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，7.04-7.14(m，6H)，6.97-6.99(m，1H)，3.43(s，2H)，3.31-3.34(m，2H)，2.94(s，3H)，2.90(d，J＝16.2Hz，2H)，2.71-2.77(m，4H)，2.66(d，J＝16.2Hz，2H)，1.87-1.89(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)455.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(2-硝基-茚滿-2-基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.23(m，5H)，6.99-7.08(m，3H)，3.87(d，J＝17.0Hz，2H)，3.20(d，J＝17.0Hz，2H)，2.93-2.96(m，5H)，2.72-2.74(m，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.73(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)484.4。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(2-硝基-茚滿-2-基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.72(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.14-7.23(m，4H)，6.13(brs，1H)，5.93(brs，1H)，3.87(d，J＝17.0Hz，2H)，3.20(d，J＝17.0Hz，2H)，2.95(d，J＝9.5Hz，2H)，2.72-2.74(m，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)434.4。
外型-N-(3-{3-[3-(2-氨基-茚滿-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.29(m，6H)，7.05-7.10(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.22(ABq，ΔAB＝42.8Hz，J＝17.0Hz，4H)，2.93-3.08(m，7H)，2.15(s，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.76-1.81(m，4H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)454.4。
外型-3-{3-[3-(2-氨基-茚滿-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.10-7.13(m，4H)，6.51(brs，1H)，6.28(brs，1H)，2.79-2.99(m，10H)，2.47(brs，2H)，1.56-1.85(m，8H)，0.70-0.73(m，3H)；MS(M+1)404.4。
外型-3-{3-[3-(2-乙醯基氨基-茚滿-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.10-7.15(m，4H)，6.25(brs，1H)，5.97(s，1H)，5.85(brs，1H)，3.30(d，J＝16.0Hz，2H)，2.95(d，J＝16.0Hz，2H)，2.86-2.91(m，4H)，2.46-2.50(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.88(s，3H)，1.83-1.86(m，4H)，1.44-1.49(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)446.4。
外型-N-(2-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺醯基氨基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基]-丙基}-茚滿-2-基)-乙醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.19(m，7H)，6.98-7.00(m，1H)，6.04(s，1H)，3.30(d，J＝16.2Hz，2H)，3.00-3.05(m，2H)，2.83-2.94(m，7H)，2.53-2.57(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.89(s，3H)，1.74-1.86(m，4H)，1.52-1.54(m，2H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)496.4。
外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，7.07-7.08(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.96-6.98(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96-2.98(m，2H)，2.84(d，J＝10.4Hz，2H)，2.51-2.52(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.72(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43-1.64(m，9H)，1.29-1.42(m，8H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)435.4。
實施例8用於製備式(XXIII)的化合物的一般方法室溫下往攪拌的在乙醇(0.1M)中的式(XVIII)的化合物的溶液加入三乙胺(3當量)和適宜的式(XXI)的試劑(1.2當量)。將所得的混合物加熱至80℃1-5小時，然後冷卻至室溫。將混合物減壓濃縮，並用快速色譜法純化所得的粗物質，以得到產率為50-90％的目標叔胺。
用以上實施例8的方法製備以下化合物，以適宜的式(XVIII)的原料胺和適宜的式(XXI)的試劑為原料。
而且，可以如下製備下列化合物的藥學上可接受的鹽。室溫下往攪拌的在適宜的溶劑如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXIII)的化合物(如上述實施例8所述製備，1.0當量)的溶液一次性加入適宜的酸，如檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當量)。將所得的混合物於室溫下攪拌至多18小時，在此期間形成沉澱。將固體過濾並在減壓下乾燥得到目標鹽。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.53(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.11-7.23(m，5H)，6.18-6.25(m，2H)，3.22-3.2(m，2H)，3.06-3.11(m，2H)，2.95-3.00(m，4H)，2.83(s，2H)，1.86-1.95(m，4H)，0.82-0.83(m，3H)。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.25(m，7H)，6.99-7.05(m，1H)，3.19-3.22(m，2H)，3.06-3.09(m，2H)，2.96-2.98(m，7H)，2.81(s，2H)，1.83-1.90(m，4H)，0.830(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)427.1。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺甲磺酸鹽m.p.210-230℃。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.41-7.44(m，lH)，7.31-7.35(m，lH)，7.12-7.14(m，2H)，7.0-7.09(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)，2.73(s，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，0.79(t，J＝7.4，3H)。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺檸檬酸鹽m.p.120-124℃。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.27(m，6H)，7.00-7.07(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.34(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，3.01-3.0(m，2H)，2.93-2.97(m，4H)，2.800(s，2H)，1.80-1.89(m，4H)，0.82-0.89(m，3H)；MS(m+1)471.2。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.20(m，2H)，7.1l-7.18(m，2H)，6.83-6.84(m，1H)，6.73-6.80(m，2H)，3.19-3.21(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，2.94-3.02(m H)，2.81(s，2H)，1.79-1.90(m，4H)，0.84(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)445.3。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.26(s，lH)，7.05-7.23(m，7H)，6.95，6.97(m，1H)，3.59(s，3H)，3.15-3.17(m，2H)，3.0l-3.06(m；2H)，2.96(s，2H)，1.73-1.82(m，4H)，0.67-0.72(m，3H)；MS(m+1)493.1。
外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇400MHz1H NMR(CDCl3)δ707-7.21(m，5H)，6.76-6.80(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，3.12-3.21(m，5H)，3.03-3.10(m，4H)，2.86(s，2H)，1.78-1.86(m，4H)，0.853(m，3H)；MS(m+1)496.3。
(+/-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.24(m，2H)，6.96-7.09(m，6H)，3.13-3.18(m，3H)，2.99-3.06(m，1H)，2.97(s，3H)，2.68-2.78(m，5H)，1.82-1.94(m，5H)，1.69-1.73(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.3。
(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.05-7.21(m，8H)，3.78-3.81(m，2H)，3.38(s，3H)，2.98-3.21(m，8H)，2.77-2.79(m，2H)，2.65-2.66(m，2H)，1.83-1.86(m，6H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)485.3。
(+/-)-外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.25(s，1H)，7.02-7.12(m，7H)，6.94-6.96(m，1H)，3.60(s，3H)，2.98-3.16(m，5H)，2.72-2.83(m，3H)，2.65(brs，2H)，1.67-1.86(m，8H)，0.69(t，J＝7.5，3H)；MS(M+1)507.3。
(+/-)-外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.02-7.09(m，4H)，6.13(brs，1H)，5.89(brs，1H)，2.98-3.22(m，6H)，2.73-2.83(m，2H)，2.61-2.69(m，2H)，1.81-1.91(m，6H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-氰基-5-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.32(m，3H)，7.11-7.19(m，5H)，3.21-3.24(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，2.99(s，3H)，2.92-2.97(m，4H)，2.81(s，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.84(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)452.3。
(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺MS(M+1)441.3；[α]D+3.91°(c 1.04，MeOH)。
(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺MS(M+1)441.3；[α]D-5.04°(c 1.07，MeOH)。
(+/-)-外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-羥基-3-(2-羥基-茚滿-2-基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.08-7.22(m，6H)，7.01-7.03(m，2H)，4.08-4.13(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.06-3.10(m，5H)，2.96-2.98(m，2H)，2.94(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，1.74-1.89(m，6H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)471.2。
外型-3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.78-7.79(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.09-7.17(m，4H)，3.23-3.29(m，2H)，3.12(d，J＝16.2Hz，2H)，2.99-3.02(m，2H)，2.89(d，J＝16.2Hz，2H)，2.75(s，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.21-1.29(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.24(m，8H)，3.19-3.22(m，2H)，3.03-3.14(m，2H)，2.98(s，4H)，2.96(s，3H)，2.83(s，2H)，1.79-1.83(m，4H)，1.19-1.26(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.22(m，8H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.19-3.22(m，4H)，3.02-3.07(m，2H)，2.98(s，4H)，2.81(s，2H)，1.80-1.84(s，4H)，1.21-1.27(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)485.3。
外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.01-7.22(m，8H)，3.13-3.20(m，4H)，2.93-2.99(m，7H)，2.85(s，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.89(s，2H)，0.84(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)441.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.03-7.21(m，8H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.13-3.38(m，6H)，2.99(s，4H)，2.85(s，2H)，2.08-2.18(m，1H)，1.90(s，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)485.3。
外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.04-7.28(m，8H)，4.16-421(m，2H)，3.54(s，2H)，3.02-3.20(m，8H)，2.66(s，3H)，2.32(m，2H)，1.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85(t，J＝7.5，3H)；MS(M+1)441.6。
實施例9製備式(XXIII)的化合物的可選擇的一般方法室溫下往攪拌的在無水THF(0.1M)中的1.0當量的式(XVIII)化合物的溶液加入Et3N(5.0當量)或吡啶(5.0當量)和適宜取代的式(XXIV)的醯基氯(2.0當量)。攪拌至多24小時後，通過加入飽和NaHCO3終止反應，並用二氯甲烷稀釋。進行分層，用二氯甲烷萃取水層，用無水MgSO4乾燥合併的有機層，並濃縮。將所得的粗物質不經純化用於下一步。
室溫下往攪拌的在THF(0.2M)中的1.0當量的以上製備的醯胺的溶液中加入氫化鋰鋁(4.0當量)。將所得的混合物加熱至70℃至多5小時，然後冷卻至室溫。通過緩慢加入1∶1 Na2SO4·10H2O/硅藻土混合物而小心地終止反應。將所得的漿液於室溫下攪拌至多16小時。用THF稀釋漿液，用硅藻土濾墊過濾，並用9∶1 CH2Cl2/MeOH溶液將濾墊洗滌數次。將所得的溶液濃縮得到粗物質，用快速色譜法將其純化得到產率為40-80％的式(XXIII)的目標叔胺。
使用以上實施例9的方法製備以下的化合物，以適宜的式(XVIII)的原料胺和適宜的式(XXIV)的醯基氯試劑為原料。
而且，可以如下製備下列化合物的藥學上可接受的鹽。室溫下往攪拌的在適宜的溶劑如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXIII)的化合物(如上述實施例9所述製備，1.0當量)的溶液一次性加入適宜的酸，如檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當量)。將所得的混合物於室溫下攪拌至多18小時，在此期間形成沉澱。將固體過濾並在減壓下乾燥得到目標鹽。
外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.11-7.22(m，7H)，7.01-7.10(m，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.39(s，3H)，3.19-3.22(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，2.50-2.79(m，7H)，1.97-2.02(m，2H，1.75(m，2H)，0.840(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)455.1外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)苯甲醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.77-7.78(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.03-7.06(m，2H)，2.97-3.08(m，4H)，2.84-2.87(m，2H)，2.56-2.66(m，2H，2.49-2.50(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.83-1.84(m，2H)，0.80-0.87(m，3H)；MS(m+1)361.2外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯基]-醯胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.03-7.15(m，5H)，6.97-6.80(m，1H)，6.92-6.94(m，2H)，3.65(s，3H)，2.95-3.18(m，4H)，2.82-2.84(m，2H)，2.52-2.65(m，3H)，2.47-2.49(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.70-1.71(m，2H)，0.72(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)477.1。
外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基)-苯酚400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，2H)，7.07-7.15(m，3H)，6.78-6.80(m，1H)，6.72-6.72(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，2.87-2.95(m，4H)，2.59-2.75(m，3H)，2.51-2.58(m，2H)，1.91-2.03(m，2H)，1.75-11.79(m，2H)，0.83(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)334.2。
外型-3-[6-乙基-3-(2-茚滿-2-基-乙基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.08-7.16(m，4H)，6.14(brs，1H)，5.79(brs，1H)，3.02-3.05(m，4H)，2.90-3.00(m，2H)，2.55-2.61(m，4H)，2.42-2.48(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.83(s，2H)，1.67(q，J＝7.5Hz，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)375.2。
權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為H、滷素、-OH、-CN、被1至3個滷原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任選被1至3個滷原子取代；Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以與和它所結合的碳原子相鄰的任一碳原子形成5或6元環烷基或雜環烷基環，從而與它所結合的苯基形成二環稠合的環系統，其中該雜環烷基包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；R1和R2與它們所結合的碳連接形成C3-C7環烷基或包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分的4-7元雜環烷基；且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；且其中該環烷基或雜環烷基任選稠合到C6-C14芳基或5-14元雜芳基上；其中由R1和R2形成的該C3-C7環烷基或4-7元雜環烷基可以各自任選被1-3個R12基團取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨立地被1-6個R12基團取代，其中R12基團選自R13、R16、含有1或2個不飽和鍵的-C1-C4烷基、滷素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選包含1或2個不飽和鍵；R4為-C1-C4烷基，所述基團可以任選包含1或2個不飽和鍵；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自獨立地為H或甲基；R6、R7、R9和R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、-(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各個R13、R14和R15獨立地選自H、R16、C1-C4烷基、滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任選連接形成4-6元雜環烷基或雜芳基，所述雜芳基任選包含1-3個選自N、S、O和-C(＝O)的其它雜部分；各個R16和R17獨立地選自C6-C14芳基和5-14元雜芳基，其中該雜芳基包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該芳基和雜芳基任選被1-3個選自以下的取代基取代任選包含1或2個不飽和鍵的C1-C4烷基、滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n為選自0、1、2、3、4和5的整數。
2.根據權利要求1的式II的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X為H、滷素、-OH、-CN、被1至3個滷原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任選被1至3個滷原子取代；Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11；或者Q可以與和它所結合的碳原子相鄰的任一碳原子形成5或6元環烷基或雜環烷基環，從而與它所結合的苯基形成二環稠合的環系統，其中該雜環烷基包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；R1和R2與它們所結合的碳連接形成C3-C7環烷基或包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分的4-7元雜環烷基；且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；且其中該環烷基或雜環烷基任選稠合到C6-C14芳基或5-14元雜芳基上；其中由R1和R2形成的該C3-C7環烷基或4-7元雜環烷基可以各自任選被1-3個R12基團取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨立地被1-6個R12基團取代，其中R12基團選自R13、R16、含有1或2個不飽和鍵的-C1-C4烷基、滷素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選包含1或2個不飽和鍵；R4為可以任選含有1或2個不飽和鍵的-C1-C4烷基、-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自獨立地為H或甲基；R6、R、R9和R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、-(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各個R13、R14和R15獨立地選自H、R16、C1-C4烷基、滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任選連接形成4至6元雜環烷基或雜芳基，所述雜芳基任選包含1-3個選自N、S、O和-C(＝O)的其它雜部分；各個R16和R17獨立地選自C6-C14芳基和5-14元雜芳基，其中該雜芳基包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該芳基和雜芳基任選被1-3個選自以下的取代基取代任選包含1或2個不飽和鍵的C1-C4烷基、滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n為選自0、1、2、3、4和5的整數。
3.根據權利要求1的化合物，其中R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。
4.根據權利要求1或2的化合物，其中R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。
5.根據權利要求1或2的化合物，其中Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
6.根據權利要求1或2的化合物，其中X為H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。
7.根據權利要求1或2的化合物，其中Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
8.根據權利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各基團任選被1或2個R12基團取代。
9.根據權利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成環戊基或環己基，所述環戊基或環己基稠合到苯環上，其中該環戊基或環己基和/或苯環各自任選被1或2個R12基團取代。
10.根據權利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成環丁基，所述環丁基任選被選自F、-CN或任選取代的苯基的R12取代。
11.根據權利要求1的化合物，所述化合物選自外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環戊基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺醯胺苯磺酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲醯胺甲苯磺酸鹽；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺甲磺酸鹽；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺檸檬酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺；(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯甲醯胺；外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺醯胺；外型-3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環丁基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯甲醯胺；外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基]-苯基}-醯胺；和外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環己基)-丙基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基}-苯基)-醯胺；和以上非鹽形式的化合物的藥學上可接受的鹽。
12.一種治療有這種需要的哺乳動物的以下疾病的方法a)由類阿片受體介導的疾病或病症；或者b)選自以下的疾病或病症腸易激症候群；便秘；噁心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過敏性皮炎；進食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑鬱；吸菸成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、古柯鹼成癮和對阿片劑如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽萎；中風；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏病；阿爾茨海默氏病；與年齡有關的認知衰退；和注意渙散多動症；所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的有效治療該疾病或病症的權利要求1的化合物。
13.一種治療有這種需要的哺乳動物的由類阿片受體介導的疾病或病症的藥物組合物，所述組合物包含一定量的有效治療該疾病或病症的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
14.下式的化合物 其中R1和R2與它們所結合的碳連接形成C5-C7環烷基或包含1-3個選自O、S、-C(＝O)和N的雜原子的C5-C7雜環烷基；且其中該環烷基或雜環烷基任選包含1或2個雙鍵；且其中該環烷基或雜環烷基任選稠合到C6-C14芳基或C5-C14雜芳基上；其中由R1和R2形成的該C5-C7環烷基或C5-C7雜環烷基可以各自任選被1-3個R12基團取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨立地被1-6個R12基團取代，其中所述的R12基團選自R13、滷素、-OR3、-NO2、-CN、-C3-C6環烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；各個R13、R14和R15獨立地選自H和C1-C4烷基，其中各個C1-C4烷基任選被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和R18為-O-或-NH-。
15.下式的化合物 其中X為H、滷素、-OH、-CN、被1至3個滷原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任選被1至3個滷原子取代；和Q為滷素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
全文摘要
本發明提供一種式(I)的化合物，其中X、Q、n、R
文檔編號C07D209/52GK1610664SQ02820885
公開日2005年4月27日 申請日期2002年9月9日 優先權日2001年10月22日
發明者S·F·麥克哈迪, S·利拉斯, S·D·赫克 申請人:輝瑞產品公司