17－β－羧基,羰基硫代以及醯胺雄甾烷衍生物的內酯衍生物的製作方法

2023-08-03 02:13:56

專利名稱：17－β－羧基,羰基硫代以及醯胺雄甾烷衍生物的內酯衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗炎、抗變態反應的雄甾烷系列化合物及其製備方法。本發明也涉及含有上述化合物的藥物組成，關於該藥的治療作用，特別是治療炎症和變態反應疾病。
已知具有抗炎性質的糖皮質激素甾類化合物廣泛用於治療有關炎症方面的疾病如哮喘和鼻炎。然而，一般情況下給予糖皮質激素後有引起不需要的全身不良反應的缺點。WO 94/13690、WO94/14834、WO 92/13873和WO 92/13872都公開證實糖皮質激素具有抗炎活性的同時，也降低了全身功能。
本發明提出了一類新的具有抗炎活性並很少有或沒有全身活性的化合物。因此，本發明的化合物代表一種安全替換現有的具有不良付作用的糖皮質激素的產品。
因此，根據本發明的觀點，提出式(I)化合物
和其溶劑化物，其中R1代表O、S或NH；R2獨立代表OC(＝O)C1-6烷基；
R3獨立代表氫、甲基(可能是α或β構象)或亞甲基；或者R2和R3一起代表
其中R6和R7相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，各自代表氫或滷素；
代表單鍵或雙鍵。
在上述定義中，術語「烷基」作為基團或基團的一部分意指具有直鏈，或可利用的支鏈烷基部分。例如，它代表C1-4烷基功能團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
溶劑化物可為水合物。
根據下文，本發明的化合物包括式(I)化合物和其溶劑化物，特別是藥學上接受的溶劑化物。
可認為式(I)化合物所有的立體異構體和其混合物均包括在本發明範圍內。
特別是式(I)化合物在內酯部分連接處包括一個不對稱中心。因此，在不對稱中心的非對映異構體和其混合物包括在本發明範圍內。
當R2和R3一起表示如下結構(R6和R7不同)
在不對稱中心形成的非對映異構體和其混合物包括在本發明範圍內。
R1能結合到內酯基團的α、β或γ碳原子上。
然而，一般優選R1鍵合到α原子的式(I)化合物。
優選的一類本發明化合物為式(I)化合物其中R1代表O或S尤其是S。
進一步優選的一類本發明化合物為式(I)化合物其中R2獨立為OC(＝O)C1-6烷基，更優選為OC(＝O)C1-3烷基，特別是OC(＝O)乙基。該類化合物中，一般優選R3為甲基。
另一類優選的化合物為式(I)化合物其中R2和R3一起代表
其中R6和R7可相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基，尤其是氫和C1-3烷基，特別是氫，甲基或正丙基。
在式(I)化合物中，R4和R5可相同或不同，各自代表氫、氟或氯，尤其優選氫和氟，特別優選其中R4和R5均為氟的化合物。
更優選的一類本發明化合物為式(I)化合物，其中R1為S；R2為OC(＝O)C1-6烷基，尤其為OC(＝O)C1-3烷基，特別是OC(＝O)乙基；R3為甲基；R4和R5可相同或不同，各自代表氫或氟，特別為氟
表示單鍵或雙鍵。
最優選的一類本發明的化合物為式(I)化合物，其中R1為S；R2和R3一起代表
其中R6和R7可相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基，尤其是氫或C1-3烷基，特別是氫，甲基或正丙基；R4和R5可相同或不同，各自代表氫或氟，最優選氟；
表示單鍵或雙鍵。優選其中R6和R7不同的化合物的R-異構體。
可以理解本發明包括所有以上優選的各類化合物及其特殊的結合。
式(I)化合物包括17α-丁醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；17α-乙醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氫呋喃-2-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-4-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)醯胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫呋喃-4-基)醯胺；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氫呋喃-2-基)酯；以及其中的溶劑化物。優選式(I)化合物包括6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；以及其中的溶劑化物。
可認為上述的每個式(I)化合物包括內酯部分連接處的不對稱中心分別為R和S的非對映異構體及其混合物。可進一步認為式(I)化合物包括當R2和R3一起代表下式
時(其中R6和R7不同)在不對稱中心所形成的分別為R和S的非對映異構體及其混合物。
因此，在本發明的範圍內包括分離的每個R和S非對映異構體(例如基本上沒有其它非對映異構體，也就是純的非對映異構體)和它們的混合物。分離的每個R或S非對映異構體(例如基本上沒有其它非對映體，也即是純的非對映異構體)優選分離的其它非對映異構體少於10％，更優選少於1％，最優選少於0.1％。
所述的式(I)化合物具有潛在的抗炎或抗變態反應的功效，例如特別在局部用藥方面已證明它們與糖皮質激素受體接合併通過受體產生不良反應的能力，因此，式(I)化合物用於治療炎症和/或變態反應性疾病。此外，式(I)化合物具有很少或沒有全身活性的優點。因此，本發明所述化合物可表示為安全的、可代替已知具有不良付作用的抗炎糖皮質激素藥物。
例如本發明的化合物在疾病方面應用的實例包括皮膚病如溼疹、牛皮癬、變應性皮炎。神經性皮炎、瘙癢和過敏反應；鼻、喉或肺的炎症性疾病例如哮喘(包括變應原誘導的哮喘反應)，鼻炎(包括枯草熱)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、間質性肺病和肺纖維化；炎性腸道疾病如潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎；以及自身免疫性疾病如類風溼性關節炎。
本發明的化合物也可應用於治療結膜和結膜炎。
具有本領域專業技能的人可認為這裡所提到的治療應延伸到確定病情的預防和治療。
如上所述，式(I)化合物可用於人或獸藥，特別是作為抗炎和抗變態反應製劑。
因此，本發明進一步涉及式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物在人或獸藥特別是在治療患有炎症和/或變態反應疾病的患者中的用途。
根據本發明的另一方面，也涉及到用式(I)化合物或其生理上能接受的溶劑化物製備成治療患有炎症和/或變態反應疾病患者的藥物。
進一步或在另一個方面，本發明提供了治療患有炎症和/或變態反應疾病的人或動物受試者的方法，該方法包括讓人或動物受試者服用有效劑量的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物。
根據本發明的化合物可以任何方便的方式配製給藥，因而，本發明範圍也包括由式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物(如果需要)與一種或多種的生理上可接受的稀釋劑或載體的混合物構成的藥物組成。
另外，本發明提供了一種製備由各種組分混合構成的藥物組分的方法。
根據本發明的化合物可配製成例如口服、含服、舌下含服、注射、局部或直腸給藥，特別是局部給藥的製劑。
這裡所提到的局部給藥包括吹入和吸入給藥。製備各種局部給藥的劑型的例子包括軟膏劑、洗劑、乳膏、凝膠劑、泡沫劑、透皮傳遞的膏貼劑、粉末、噴霧劑、氣霧劑、用於吹入器、吸入器或滴劑(如眼或鼻滴劑)的膠囊或藥筒(cartidges)，用於噴霧劑的溶液或懸浮液、栓劑、陰道栓劑、保留灌腸劑以及咀嚼片、抽吸片、丸劑(如用於治療口瘡潰瘍)或脂質體或微型包囊。
例如軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑可用水溶液或外加適當增稠的油基質和/或膠凝劑和/或溶劑配製。因此，例如此基質可包括水和/或油如液態石蠟或植物油(如花生油或蓖麻籽油)或溶劑如聚乙二醇。根據基質的性質使用的增稠劑或膠凝劑包括石蠟、硬酯酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚乙烯和纖維素衍生物和/或甘油單硬脂酸酯和/或非離子乳化劑。
洗劑可由水或油基質配製，一般來說也含有一種或多種的乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
對於外用粉末可加適宜的粉末基質製備，例如滑石粉、乳糖或澱粉。滴劑也由一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑組成的水或非水基質配製而成。
噴霧劑的組成可以配成水溶液或懸浮液，或配成從壓力包中放出的氣溶膠，如按計量劑量的吸入器及使用適當的液化拋射劑。適於吸入法的噴霧劑組成可以是懸浮液或溶液，一般包含式(I)化合物和適當的拋射劑，如碳氟化合物或含氫的碳氯氟化合物或它們的混合物，優選氫氟烷烴，最優選1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或它們的混合物。氣溶膠組合物可以任選含有另外的賦形劑組分，如本領域熟知的表面活性劑，如油酸或卵磷酯和共溶劑如乙醇。
有利的是通過加入適當的緩衝劑可以緩衝本發明的組分。
可配製用於吸入器或吹入器的膠囊和藥筒例如凝膠體含有為吸入本發明化合物和適當粉基如乳糖或澱粉的粉末混合物。每個膠囊或藥筒一般含有式(I)化合物在20μg-10mg之間。另外沒有賦形劑如乳糖時也可以採用本發明的化合物。
根據本發明的局部組方中活性的式(I)化合物的比例取決於製劑的確切類型，但一般在從0.001-10％(重量)範圍內。然而一般來說，對大多數製劑而言，使用的比例將在從0.005-1％和優選0.01-0.5％的範圍內。可是，在吸入或吹進的粉末中，使用的比例將在從0.1-5％的範圍內。
優選採用氣溶膠配方以使每個計量的劑量或氣溶膠的「泡起(pnff)」含有20μg-200μg，優選約20μg-500μg的式(I)化合物。可以是每日一次給藥或每日幾次，例如2、3、4或8次，每次給藥如1、2或3個劑量。氣溶膠的全天劑量將在100μg-10mg，優選200μg-2000μg範圍內。全天劑量和在吸入器和吹進器中經膠囊和藥筒給藥的計量劑量一般將是氣溶膠配方的雙倍量。
可以每天一次或多次應用局部製劑於受影響的區域；緊貼在皮膚表面的敷料可有利於其發揮作用。通過粘附貯存系統可以獲得連續的或長時間的釋放。
例如，根據本發明化合物的體內給藥可採用通用方法配製為口服、非胃腸道或直腸給藥。對口服給藥的製劑包括糖漿劑、酏劑、粉劑、顆粒劑、片劑和膠囊。一般含有常用的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤溼劑、懸浮劑、乳化劑、護腐劑、緩衝鹽、香味劑、著色劑和/或適當的甜味劑。然而劑量單位形式優選如下所述。
優選體內給藥的製劑形式是劑量單位形式即片劑和膠囊。這樣的劑量單位形式含有從0.1mg-20mg，優選從2.5-10mg的本發明化合物。
在指出是全身性腎上腺皮質的治療時，經體內用藥，一般可以給予根據本發明的化合物。
對一般製劑而言，體內給藥根據涉及的製劑類型可含有活性成分從0.05-10％。日劑量可以從0.1mg-60mg，如5-30mg，這取決於治療的症狀和所需要的療程。
緩釋或腸溶衣的製劑有優點，特別是對炎性腸道疾病的治療。
根據本發明的藥用組合物可以與另一治療活性劑，例如，β2腎上腺受體激動劑、抗組胺或抗變態反應藥聯合使用。這樣，本發明可進一步提供包括式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物與另一種治療活性劑，例如，β2腎上腺受體激動劑，抗組胺藥或抗變態反應藥的組合物。
上述提及的組合物可以方便地用於藥物製劑的形式，因此包括上述定義的結合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體的該藥物製劑代表了本發明的又一個方面。
可以將這樣的結合物的各個化合物分開給藥或組合成藥物製劑先後或同時給藥。通過本領域的技術人員將很容易評價已知治療劑的適當劑量。
通過此後描述的方法可以製備式(I)化合物和其溶劑化物，這構成了本發明的另一個方面。
這樣，根據第一個方面(A)，通過處理式(II)化合物與式III化合物和其鹽可以製備式(I)化合物
其中R2、R3、R4、R5和
為如上述對式(I)化合物的定義並且X代表OH或其活化的衍生物，如三唑或混酐。
其中Z代表OH、NH2或SH。
這樣，用如三唑的活化劑，例如1-羥基-苯並三唑和碳化二亞胺如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽在極性溶劑如二甲基甲醯胺中可以將其中X代表OH的式(II)化合物活化，在升高的溫度如約100℃和內氣壓如為氮氣等，可簡便地形成式(II)化合物的活化衍生物，如三唑衍生物，例如式(IV)的苯並三唑衍生物
(其中R2、R3、R4、R5和
為如上述定義)。
所述的活化衍生物(若需要可以分離)與式(III)化合物(其中Z代表NH2、SH或OH)反應，生成所需的式(I)化合物。
本領域技術人員將理解如果式(III)化合物存在於或在活化反應後加入，可不用分離活化衍生物而一步完成偶合反應。作為替代方法，也可以分離出活化衍生物，然後用式(III)化合物處理，生成所需的式(I)化合物。
兩種方法均包括在本發明的範圍內。
根據上述方法(A)，通過式(II)化合物(其中X代表OH)與式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)的偶合反應，經過中間體混酐，例如，混合磷酸酐，如Kertesz和Marx在Joumal ofOrganic Chemistry，(1986，51，2315-2328)中介紹的式(V)化合物也可以製備式(I)化合物。
這樣用活化劑如二乙基氯磷酸酯在鹼的存在下如叔胺，例如三乙胺和在適當的溶劑中如氯化物溶劑例如二氯甲烷，可以活化X代表OH的式(II)化合物而生成式(II)化合物的活化衍生物，如式(V)的二乙基磷酸酯混酐的衍生物。
(其中R2、R3、R4、R5和
為如上述定義)。
所述活化衍生物(若需要可以分離出)與式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)反應生成所需的式(I)化合物。
本領域技術人員將理解如果式(III)化合物存在於或在活化反應後加入，可不用分離活化衍生物而進行偶合反應。作為選擇，可以分離出活化衍生物，然後用式(III)化合物處理，生成所需的式(I)化合物。
兩種方法均包括在本發明的範圍之內。
根據第二種方法(B)，在一般方法下也可以製備式(I)化合物(其中R1代表O或S)，其中式(II)化合物(其中R2、R3、R4、R5和
如上述定義和X1代表OH或SH或其相應的鹽)用式(VI)或式(VII)化合物處理。
其中Q代表適當的離去基團(如Cl、Br、OSO2A，其中A為如CH3、CF3、P-CH3C6H4)。
上述應用於式(VI)化合物的一般方法(B)可用於製備式(I)化合物，其中R1連接於內酯基團的α、β或γ碳原子上。
根據上述方法(B)，通過式(II)化合物(其中X分別代表OH或SH)與式(VI)化個物(其中Q代表適當的離去基團)的烷基化反應(使用本領域熟知的方法，或這些方法的改進方法)，可以製備R1代表O或S的式(I)化合物。
因此，例如通過式(II)化合物(其中X代表OH)以適當鹽的形式(如象鹼金屬，如鈉或季銨鹽)與式(VI)化合物(其中Q代表適合的離去基團，優選氯、溴或甲磺醯酯)很方便地進行烷基化反應，可以製備R1代表O的式(I)化合物。所述的烷基反應優選在適當的極性溶劑中，在惰性條件下，如氮氣等，在約0℃-100℃之間的溫度很方便地進行。合適的極性溶劑包括丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷或氯仿。
類似地，根據上述方法(B)，通過式(II)化合物(其中X代表SH)與式(VI)化合物(其中Q代表適當的離去基團)的烷基化反應(經Phillipps等(Joumal of Medicinal Chemistry，1994，37，3717-3729)介紹的改進方法)能製備其中R1代表S的式(I)化合物。這樣，通過相應式(II)化合物(其中X代表SH)以適當鹽的形式(如鹼金屬，例如鈉或季銨鹽)與式(VI)化合物(其中Z代表適當的離去基團)按照上述介紹的類似烷基化反應進行烷基化，可以製備R1代表S1的式(I)化合物。
作為選擇，根據上述的方法(B)，通過式(II)化合物(其中X代表OH或SH)與式(VI)化合物(其中Q代表OH)在Mitsunobu條件下使用三苯膦和偶氮二羧酸二烷酯，或使用Barrett和Procopiou在Journal of the Chemical Society，Chemical Communication(1995，1403-1404)中介紹的Vilsmeier方法進行烷基化反應，也可以製備其中R1代表O或S的式(I)化合物。
通過相應的式(II)化合物(其中X代表SH)與式(VII)化合物反應也可以製備其中R1代表S並連接到內酯基團的β碳原子上的式(I)化合物。例如，在鹼的存在下如碳酸鉀和在適當的溶劑，如二甲基甲醯胺中，使式(II)化合物與式(VII)化合物進行Michael加成反應。
應用常規的互變步驟如轉移縮醛化作用、差向異構作用或酯化作用，從式(I)的其它化合物也可以製備式(I)化合物。這樣，通過式(I)的另一種化合物的互變作用(方法C)製備式(I)化合物的方法構成本發明的又一方面。
通過常規方法，對相應1，2雙鍵化合物的部分還原，可以製備具有1，2單鍵的式(I)化合物。這樣，例如，使用鈀催化劑，在適當溶劑中如乙酸乙酯或者優選使用三(三苯膦)銠(1)氯化物(已知的Wilkinson氏催化劑)。在適當溶劑如甲苯、乙酸乙酯或乙醇中氫化相應的式(I)化合物或製備式(I)化合物所使用的中間體。
本領域技術人員希望使用在製備式(I)化合物中所使用的被保護的中間體衍生物。因此，上述方法還需要在中間體或最終一步脫保護，以獲得所需要的化合物。這樣，根據另一方法(D)，將參與反應的受保護的式(I)化合物衍生物脫去保護基或存在的基團，構成本發明的又一個方面。
使用常規方法，可以影響保護和脫保護的官能基團。這樣，使用任何常規羥基保護基團可以保護羥基，例如，Ed.J.F.W.Mc Omie在Protective Groups in Organic Chemistry(Plenum Press，1973)中所介紹的或Theodora W.Green在Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWikey和Sons 1991)中介紹的。
合適的羥基保護基團的實例包括選自烷基(如，叔丁基或甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基)、雜環基團如四氫吡喃基、醯基(如乙醯基或苯甲醯)和甲矽烷基如三烷基甲矽烷基(如叔-丁基二甲基甲矽烷基)基團。通過常規技術可以脫去羥基保護基。這樣，例如，通過溶劑分解，如在酸或鹼條件下的水解可以脫去烷基、甲矽烷基、醯基和雜環基團。通過溶劑分解如在酸條件下水解可類似地脫去三苯基甲基的芳烷基團。在Noble金屬催化劑如鈀碳的存在下，經氫解可以裂解如苄基的芳烷基團。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物或是為普遍已知的化合物或是通過類似於本領域中所描述製備式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的已知化合物的方法來製備，或通過在此介紹的方法來製備。式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的新化合物還形成了本發明的又一方面。
例如通過氧化適當的式(VIII)21-羥基-20-酮基-孕甾烷。
(其中R2、R3、R4、R5和
為如上述定義)使用例如Kertesz和Marx所介紹的方法(Journal of Organic Chemistry，1986，51，2315-2328)，可以製備其中X代表OH的式(II)化合物。
式(VIII)化合物市場有售，例如從Sigma-Aldrich可購得膚輕鬆、丁地去炎松和丙炎松，或例如通過在EP 0262108中介紹的轉移縮醛方法和在此介紹的方法部分還原1，2雙鍵化合物從購得的式(VIII)化合物來製備。作為選擇，從市售的式(VIII)化合物的17α-羥基衍生物，例如，從Sigma-Aldrich購得的培他米松、氟地塞米松、強的松龍、氯地米松和地塞米松，根據Gardi等的方法(TetrahedronLetter，1961，448)，通過17α-羥基酯化作用來製備式(VIII)化合物。新的式(VIII)化合物還形成了本發明的又一方面。
通過應用或改進已知方法，例如，使用Phillipps等介紹的方法(Joumal of Organic Chemistry，1994，37，3717-3729)，可以製備其中X代表SH的式(II)化合物。
式(III)、(VI)和(VII)的化合物從Sigma-Aldrich可購得或通過應用或改進已知方法可容易地製備。例如，通過G.Fuchs在Ark-Kemi(1966，26，111和1968，29，379)中介紹的方法可製備其中Z代表SH的式(III)的化合物；通過G.J.Mc Garvey等在TetrahedronLetters(1983，24，2733)中介紹的方法可以製備其中Z為β-氨基的式(III)化合物；通過Kenne等在J.Chem.Soc.Perkin Trans，(1，1988，1183)中介紹的方法可以製備式(III)的手性α-OH化合物；和通過P Four等在J.Org，Chem.(1981，46，4439)中介紹的方法可製備式(VI)的α-氯化合物。
在內酯部分的連接處式(I)的各個異構體或者可以從具有所要求的立體化學特性的原料來製備，或者使用常規方法在合成所要求式(I)化合物中的適當階段通過差向異構作用、分步結晶或層析(如HPLC分離)來製備。
這樣可以理解，例如，使用式(III)或(VI)化合物的外消旋混合物的合成將提供作為非對映體混合物的式(I)化合物，然後再分離開。也可選擇通過使用純對映體形式的式(III)或(VI)化合物來製備各個非對映異構本。
類似地，R2和R3共同代表
的式(I)化合物(其中R6和R7不同)可以以R和S非對映體形式存在。這樣化合物的合成可以是立體有擇性(stereospecific)的，以獲得各個非對映異構體。這樣，例如，通過相應的16α，17α-異亞丙基二氧衍生物與丁醛在酸催化劑，例如高氯酸的存在下，按EP 0262108所介紹的縮醛轉移化可以方便地製備其中R6代表H和R7代表正-丙基的式I化合物的R-非對映異構體。在引入內酯基後的中間階段可以實施所述的縮醛轉移化反應。
在進行上述方法的每一步驟過程中可以形成式(I)化合物的溶劑化物(如水合物)。這樣，通過從溶劑中結晶或蒸發適當的溶劑可以分離出與溶劑分子相關的式(I)化合物，得到相應的溶劑化物。
下列實施例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例通則經Kofler block測定熔點，未經校正。在250或400MHz記錄1H-nmr譜，以ppm表示相對四甲基矽烷的化學位移。使用下列縮寫描述信號裂峰數目S(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(兩個雙重峰)、dt(兩個三重峰)和b(寬峰)。MS(TSP+ve)和MS(ES+ve)指分別應用熱電流(thermospray)或電子流技術正電荷運行的質譜。HRMS(ES+ve)指以正電荷運行的高分辨電子流質譜。TLC(薄層層析)是在MerckKieselgel 60 F254板上完成，柱層析在Merck Kieselgel 60(Art 7734或9385)上完成。PLC(製備層析)是在Whatman矽膠板上完成。製備HPLC(高效液相層析)是在Gilson Medical Eleetronics系統上使用在實施例中標明的固定相來完成的。DMF作為無水N，N-二甲基甲醯胺的縮寫。有機溶液經無水硫酸鎂乾燥。
已製備內酯中由不對稱中心得到的異構體混合物，這些異構體均可通過常規的矽膠層析分離，並根據從柱上洗脫的順序分別標為異構體A和B。中間體16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸將6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(1.36g，3mmol)加入乙酸乙酯(100ml)的Wikinson氏催化劑(150mg)溶液中，並在氫氣下攪拌所得的溶液，直到氫化完成為止。通過HPLC跟蹤反應進程。然後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×50ml)提取上述溶液，用乙酸乙酯(75ml)洗滌合併的水層，然後用濃鹽酸酸化水層至pH 1。用乙酸乙酯(75ml)提取該溶液並乾燥提取液，蒸發得到固體標題化合物(1.14g，84％) mp.216-218℃.MS(TSP+ve)m/z 455[MH]+；NMRδ(DMSO d6)包括；12.50(1H，bs)，5.80(1H，s)，5.60和5.40(1H，2m)，5.13(1H，m)，3.18(1H，m)，2.34(2H，q，J 8Hz)，1.48(3H，s)，1.00(6H，s和t，J 8Hz)，0.85(3H，d，J 9Hz)中間體26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)將三乙胺(378μl，2.72mmol)在氮氣下加入乾燥的二氯甲烷(12ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(中間體1.825mg，1.81mmol)的懸浮液中。溶液澄清後，一次性加入N，N-二甲基硫代氨基甲醯氯(669mg，5.43mmol)，在室溫下攪拌溶液並用HPLC跟蹤反應進程。用乙酸乙酯(50ml)稀釋完成反應的溶液並用1M鹽酸(30ml)5％碳酸氫鈉溶液(30ml)和鹽水(30ml)依次洗滌，然後乾燥和蒸發得到泡沫狀粗品。經矽膠製備層析純化，二氯甲烷-乙醚(5∶2)洗脫得結晶固體的標題化合物(507mg，58％)mp.189-191℃；IRνmax(KBr)3363，1750，1722，1669，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.20和5.35(1H，2m)，4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，3.08和3.16(6H，2s)，2.42(2H，q，J 7Hz)，1.51(3H，s)，1.14-1.20(6H，s和t，J 7Hz)，0.98(3H，d，J 7Hz).實測值C，59.53；H，7.11；N，2.40；S，5.69.C27H37F2NO6S計算值C，59.87；H，6.89；N，2.59；S，5.92％).中間體36α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸在氮氣下加熱回流6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)(中間體2，490mg，0.905mmol)的二乙胺(5ml)混合物。TLC分析跟蹤反應進程和當完成反應時，將反應混合物傾入3.5M鹽酸(60ml)和乙酸乙酯(40ml)的冰冷混合物中。分離有機相，水(30ml)洗，用5％碳酸鈉溶液(3×20ml)提取。合併鹼性提取液。然後乙酸乙酯(40ml)分層並用6M鹽酸調至pH 1。分離有機相，乾燥、蒸發，得到固體標題化合物(190mg，45％)mp.147-151℃；MS(TSP+ve)m/z 471[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.38和5.19(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.28(1H，m)，2.43(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.17(3H，t，J 7Hz)1.13(3H，s)，0.99(3H，d，J 7Hz).中間體4甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3R-基酯在氮氣下在0℃向攪拌的無水二氯甲烷(15ml)的(R)-3-羥基-2-羰基-四氫-呋喃(400mg，3.92mmol)和三乙胺(601μl，4.31mmol)的溶液中加入甲磺醯氯(334μl，4.31mmol)。在0℃攪拌得到的混合物0.25小時。在21℃攪拌2.5小時。再加入三乙胺(109μl，0.78mmol)和甲磺醯氯(61μl，0.78mmol)並攪拌混合物1.5小時。將反應混合物傾入水(20ml)中並用二氯甲烷(20ml)提取分離出的水層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌合併的有機層，然後無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑獲得黃色殘留物，經快速矽膠柱層析純化，使用乙酸乙酯∶環己烷(3∶2)作為洗脫劑。減壓下經適當的分餾除去溶劑得白色結晶固體標題化合物(214mg，30％) mp 69-72℃；MS(TSP+ve)m/z 198(M+NH4)+；IRνmax(KBr)1774，1363cm-1；NMRδ(CDCl3)5.33(1H，t，J 9Hz)，4.53(1H，dt，J 9和3.5Hz)，4.43-4.28(1H，m)，3.30(3H，s)，2.88-2.72(1H，m)，2.66-2.47(1H，m).(實測值C，33.53；H，4.16；S，17.35.C5H8O5S.0.05H2O計算值C，33.17；H，4.51；S，17.71％).中間體5甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3S-基酯在氮氣下，於-40℃將甲磺醯氯(1.67ml，21.56mmol)加入(S)-3-羥基-2-羰基-四氫呋喃(2g，19.6mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(240mg，1.96mmol)和二異丙基乙胺(3.76ml，21.56mmol)的乾燥二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。攪拌混合物30分鐘，然後溫熱至室溫，然後用2M鹽酸溶液(50ml)洗滌，乾燥，蒸發至固體。用快速矽膠層析純化粗品，用乙酸乙酯-環己烷(1∶1)洗脫。用乙醚研磨並真空乾燥提供結晶性白色固體標題化合物(2.23g，63％) mp.70-75℃；NMRδ(CDCl3)5.33(1H，t，J 8Hz)，4.53(1H，dt，J 9和2Hz)，4.34(1H，dt，J 10和6Hz)，3.28(3H，s)，2.86-2.72(1H，m)，2.65-2.47(1H，m).中間體616α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)在氮氣下，將三乙胺(550μl，3.94mmol)加入16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(1.345g，2.96mmol)的乾燥二氯甲烷(20ml)的懸浮液中。溶液澄清後，一次性加入N，N-二甲基硫代氨基甲醯氯(1.11g，9mmol)在室溫下攪拌該溶液並經HPLC跟蹤反應進程。完成反應後，減壓濃縮反應混合物，將殘留物溶於乙酸乙酯(50ml)中，依次用2M鹽酸(30ml)，5％碳酸氫鈉溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然後乾燥，蒸發得泡沫狀粗品。經矽膠柱層析純化，用丙酮-二氯甲烷(1∶9)洗脫得泡沫狀標題化合物(840mg，52％) MS(ES+ve)m/z 542(MH)+；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.86(1H，d，J 5Hz)，4.78(1H，t，J 4Hz)，4.40(1H，m)，3.14和3.09(6H，2s)，1.52(3H，s)，1.04(3H，s)，0.96(3H，d，J 7Hz).中間體716α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸在氮氣下，加熱回流二乙胺(8ml)中的16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐(中間體6；830mg，1.53mmol)的混合物。經TLC分析跟蹤反應進程。當完成時，減壓濃縮反應混合物並將殘留物溶於乙酸乙酯(50ml)中，用2M鹽酸(40ml)酸化。分離有機相，用水(30ml)洗滌，並用5％碳酸鉀溶液(5×20ml)提取。然後用乙酸乙酯(40ml)使已合併的鹼提取液分層，用6M鹽酸調至pH 1。分離有機相，乾燥，蒸發得泡沫狀標題化合物(103mg，14％) MS(ES-ve)m/z 469[M-H]-；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.9-4.7(2H，m)，4.40(1H，m)，1.52(3H，s)，1.03(3H，s)，0.96(3H，t，J 7Hz).實施例16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯；將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加進6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(258mg，0.55mmol)的乾燥DMF(4ml)的攪拌溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(56μl，0.68mmol)並攪拌混合物，直到TLC檢測反應完成為止。將溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌。乾燥並蒸發至幹。用快速矽膠柱層析純化粗品，開始用醚，後用乙酸乙酯作為洗脫劑，分離出結晶性固體標題化合物異構體A(120mg，39.5％)
mp.237-238℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1768，1739，1671，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.17(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，bs)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.50-4.10(4H，m)，3.31(1H，m)，2.36(2H，q，J 7.5Hz)，1.53(3H，s)，1.15(3H，s)，1.13(3H，t，J7.5Hz)，0.99(3H，d，J 6.25Hz).(實測值C，60.72；H，6.39；S，5.58.C28H34F2O7S計算值C，60.85；H，6.30；S，5.80％)和結晶固體的標題化合物異構體B (116mg，38.2％)mp.220-222℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1769，1740，1678，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.16(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，bs)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.62-4.32(3H，m)，4.06(1H，m)，3.32(1H，m)，1.53(3H，s)，1.12(6H，m)，0.98(3H，d，J 6.25Hz).(實測值C，60.96；H，6.28；S，5.70.C28H34F2O7S計算值C，60.85；H，6.20；S，5.80％).實施例26α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3S-基)酯方法1在氮氣及0℃下，將三苯基膦(168mg，0.64mmol)加進四氫呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二異丙酯(0.126ml，0.64mmol)的攪拌溶液中。形成黃色沉澱後，加入四氫呋喃(3ml)的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(R)-α-羥基-γ-丁內酯(65mg，0.64mmol)的溶液，並經TLC分析跟蹤反應進程。完成後，除去溶劑，將殘留物直接吸附於矽膠，經快速層析純化，用乙醚洗脫。分離出白色結晶固體標題化合物(149mg，63％)mp.236-238℃；分析和光譜數據表明為先前得到的實施例1的異構體A。方法2將甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3R-基酯(中間體4，93mg，0.52mmol)用DMF(3ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸鈉鹽(253mg，0.52mmol)的溶液處理，在氮氣下，於20℃攪拌混合物2.5小時。經TLC分析跟蹤反應進程。反應完成後，用乙醯乙酯稀釋反應混合物並傾入水中。用碳酸氫鈉、2M鹽酸、鹽水洗滌有機溶液，乾燥並蒸發至幹得標題化合物(246mg，86％)mp.237-238℃；光譜數據表示為先前得到的實施例1的異構體A。實施例36α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3R-基)酯在氮氣下，於0℃攪拌中將三苯基膦(168mg，0.64mmol)加進四氫呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二異丙酯(0.126ml，0.64mmol)的溶液中。形成黃色沉澱後，加入6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(S)-α-羥基-γ-丁內酯(65mg，0.64mmol)的四氫呋喃(3ml)的溶液，並經TLC分析跟蹤反應進程。反應完成後，除去溶劑，將殘留物直接吸附於矽膠，經快速層析純化，用乙醚洗脫。分離出白色結晶固體標題化合物(143mg，61％)mp.219-222℃；分析和光譜數據表明為先前得到的實施例1的異構體B。實施例46α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(102mg，0.735mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(中間體3，346mg，0.735mmol)的乾燥DMF(5ml)溶液中。在氮氣下攪拌混合物並於冰水冷卻。然後加入α-溴-γ-丁內酯(70μl，0.85mmol)並攪拌混合物直至TLC檢測反應完成。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機層，用水(2×25ml)洗滌，乾燥並蒸發至固體。經矽膠快速柱層析純化粗品，開始用醚，最後用乙酸乙酯作為洗脫劑，分離出結晶固體的標題化合物異構體A(85mg，20％)mp.244-246℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr)1773，1742cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.52(1H，m)，4.43-4.28(2H，m)，4.18(1H，m)，3.33(1H，m)，2.75(1H，m)，2.40(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.13(3H，t，J 7Hz)，1.12(3H，s)，1.01(3H，d，J 7Hz)(實測值C，60.33；H，6.74；S，5.70，C28H36F2O7S計算值C，60.63；H，6.54；S，5.78％) 和結晶固體的標題化合物異構體B(80mg，20％)mp.195-197℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr)1770，1747cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.07(1H，s)，5.30和5.11(1H，2m)，4.49(1H，m)，4.37-4.24(2H，m)3.96(1H，m)，3.36(1H，m)，2.64(1H，m)，2.34(2H，q，J 7Hz)，1.44(3H，s)，1.08(3H，t，J 7Hz)，1.04(3H，s)，0.93(3H，d，J 7Hz)(實測值C，60.34；H，6.60；S，5.63.C28H36F2O7S計算值C，60.63；H，6.54；S，5.78％).實施例517α-丁醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(59mg，0.43mmol)加入攪拌的17α-丁醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(206mg，0.43mmol)的乾燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(46ml，0.53mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。經製備矽膠層析純化粗品，用氯仿-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得結晶固體的標題化合物異構體A
(30.7mg，13％)mp.143-145℃；MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1741，1669，1629cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.39(2H，m)，4.31(1H，m)，4.13(1H，m)，3.32(1H，m)，2.75(1H，m)，1.54(3H，s)，1.16(3H，s)，1.00(3H，d，J6.25Hz)，0.95(3H，t，J 7.25Hz)；(實測值C，60.87；H，6.40；S，5.42.C29H36FO7S.0.4H2O計算值C，60.70；H，6.46；S，5.59％)和結晶固體的標題化合物異構體B (46mg，19％)mp.164-166℃；MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1771，1743，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，4.55(1H，m)，4.39(2H，m)，4.09(1H，m)，3.31(1H，m)，2.70(1H，m)，1.53(3H，s)，1.14(3H，s)，0.95(6H，d，J 6.25Hz和t，J7.25Hz)；HRMS(ES+ve)實測值567.2200，[MH]+.C29H37F2O7S計算值567.2205.實施例617α-乙醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(55mg，0.40mmol)加入攪拌的17α-丁醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(181mg，0.40mmol)的乾燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-內酯(43μl，0.50mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。經製備矽膠層析純化粗品，用氯仿∶環己烷∶乙醇(10∶10∶1)洗脫，得結晶固體的標題化合物異構體A(74mg，34％) mp.253-255℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1766，1750，1669，1631cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.28(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.37(2H，m)，4.13(1H，m)，3.30(1H，m)，2.74(1H，m)，2.06(3H，s)，1.54(3H，s)，1.18(3H，s)，1.00(3H，d，J7Hz).(實測值C，58.81；H，5.88；S，5.78.C27H32F2O7S.0.7H2O計算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)和結晶固體的標題化合物異構體Bsolid(74mg，34％)mp.258-260℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1752，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，bs)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.56(1H，m)，4.40(2H，m)，4.10(1H，m)，3.70(1H，m)，3.31(1H，m)，2.10(3H，s)，1.55(3H s)，1.15(3H，s)1.00(3H，d，J 7Hz).(實測值C，58.76；H，5.77；S，5.71.C27H32F2O7S0.7H2O計算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)實施例79α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加入攪拌的9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(352mg，0.75mmol)的乾燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(78μl，0.94mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。經矽膠快速柱層析純化粗品，開始用醚，最後用乙酸乙酯洗脫，分離出結晶固體的標題化合物異構體A(124mg，30％)MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)實測值535.2169[MH]+，C29H36FO7S計算值535.2164；IRνmax(nujol)3443，1772，1742，1716，1663，1621，1605cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J 10Hz)，6.36(1H，d，J 10Hz)，6.14(1H，bs)，4.49-4.28(4H，m)，2.80(1H，m)， 2.37(2H，q，J7.5Hz)，1.56(3H，s)，1.42(3H，d，J 6.25Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz)，1.06(3H，s).(實測值C，61.90；H，6.69；S，5.83.C28H35FO7S.0.45H2O計算值C，61.97；H，6.67；S，5.91％)和結晶固體的標題化合物異構體Bsolid(156mg，37％)MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)實測值535.2165[MH]+.C29H36FO7S計算值535.2164；IRνmax(nujol)3461，1771，1743，1707，1658，1614cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J 10Hz)，6.35(1H，d，J 10Hz)，6.13(1H，bs)，4.61(1H，m)，4.42(1H，m)，4.34(1H，m)，3.69(1H，m)，2.82(1H，m)， 2.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.55(3H，s)，1.38(3H，d，J6.25Hz)，1.15(H，t，J 7.5Hz)，1.01(3H，s).(實測值C，61.51；H，6.72；S.5.61.C28H35FO7S.0.6H2O計算值C，61.34；H，6.71；S，5.85％)實施例86α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(258mg，0.55mmol)的乾燥的DMF攪拌的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入γ-氯代-γ-丁內酯(69μl，0.69mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用製備矽膠層析純化粗品，用氯仿-環己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脫，分離出結晶固體的標題化合物異構體A(50mg，16％)mp.152℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1791，1742，1704，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，6.28(1H，m)，5.48 and 5.28(1H，2m)，4.41(1H，m)，3.41(1H，m)，2.38(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.14(3H，t，J 7Hz)，1.14(3H，s)，1.01(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實測值553.6446[MH]+，C28H35F2O7S計算值553.6445，和結晶固體的標題化合物異構體B(34mg.10％)mp 210-213℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1787，1743，1669，1632cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，d，J 10Hz)，6.38(1H，s)，6.24(1H，m)5.48和5.28(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.32(1H，m)，2.36(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.16(3H，m)，1.12(3H，t，J 7Hz)，1.02(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實測值553.6445[MH]+，C28H35F2O7S計算值553.6445.實施例96α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-4-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(69mg，0.5mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(234mg，0.5mmol)的乾燥的DMF(2.5ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物並在冰中冷卻。然後加入2(5H)-呋喃酮(Furanone)(400μl，5.63mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用製備矽膠層析純化粗品，用乙酸乙酯作為洗脫劑，分離出結晶固體的標題化合物異構體A(9mg，3％)MS(FAB+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3474，1784，1745，1667，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.45(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.80-4.67(1H，m)，4.41(1H，m)，4.35-4.2(2H，m)，3.29(1H，m)，3.05(0.5H，dd，J 9和4Hz)，2.98(0.5H，dd，J 9和4Hz)，2.59(0.5H，t，J 5Hz)，2.52(0.5H，t，J 5Hz)，2.47(3H，q，J 8Hz)，1.54(3H，s)，1.05-1.27(6H，m)，0.97和0.98(3H，2d，J 8Hz)；HRMS(ES+ve)實測值553.2083[MH]+，C28H35F2O7S計算值553.2072；實施例106α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(103mg，0.75mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(340mg，0.75mmol)的乾燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(78μl，0.94mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。經矽膠製備層析純化粗品，用氯仿-環己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脫，得到結晶固體的標題化合物異構體A(43mg，11％)mp.205-206℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3443，1786，1747，1669，1632，1612cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.27(1H，d，J10Hz)，6.29(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.68(1H，m)，5.70和5.55(1H，2m)，4.33-4.22(2H，m)，4.16(1H，m)，3.21(1H，m)，2.35(2H，q，J 7Hz)，1.48(3H，s)，1.04(3H，s)，1.00(3H，t，J 7Hz)，0.86(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實測值537.2295[MH]+，C28H35F2O8計算值537.2294，和結晶固體的標題化合物異構體B (43mg，11％)mp.231-233℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3482，1789，1747，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.41(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.51和5.20(1H，2m)，5.10(1H，m)，4.58(1H，m)，4.46-4.32(2H，m)，3.30(1H，m)，2.40(2H，q，J 7Hz)，1.72(3H，s)，1.55(3H，s)，1.00(3H，t，J 7Hz)，0.96(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)實測值537.2299[MH]+，C28H35F2O8計算值537.2297.實施例116α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(76mg，0.55mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(249mg，0.55mmol)的乾燥DMF(5ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入γ-氯代-γ-丁內酯(83μl，0.69mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用矽膠製備層析純化粗品，用氯仿-環己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脫，分離出結晶固體的標題化合物異構體A(62mg，21％)mp.263-266℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)實測值537.5780[MH]+，C28H35F2O8計算值537.5779；IRνmax(KBr)3459，1789，1733，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J 10Hz)，6.69(1H，m)，6.44(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，2.37(2H，q，J 7Hz)，1.53(3H，s)，1.13(3H，t，J 7Hz)，1.08(3H，s)，0.93(3H，d，J 7Hz).(實測值C，61.77；H，6.15.C28H34F2O70.3H2O計算值C，62.05；H，6.43％)和結晶固體的標題化合物異構體B(48mg，16％)mp.241-243℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)實測值537.5788[MH]+，C28H35F2O8計算值537.5779；IRνmax(KBr)3480，1789，1747，1668，1628cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.12(1H，d，J 10Hz)，6.58(1H，m)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.39(1H，m)，3.22(1H，m)，2.36(2H，q，J 7Hz)，1.53(3H，s)，1.11(3H，t，J 7Hz)，1.10(3H，s)，0.95(3H，d，J 7Hz).(實測值C，61.69；H，6.05.C28H34F2O80.4H2O計算值C，61.85；H，6.45％)實施例126α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(44mg，0.32mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(130mg，0.286mmol)的乾燥的DMF(1.4ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(30μl，0.36mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用製備正相HPLC(Dynamax 60A CIB，25cm×41mmi.d.)純化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷的45ml/min洗脫，於270nm檢測，得結晶固體的標題化合物異構體A(29mg，20％)mp.308-312℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3310，1778，1694，1668，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.24(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.12(1H，s)，5.73和5.52(1H，2m)，5.58(1H，bs)，4.88(1H，m)，4.47-4.15(4H，m)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.20(3H，s)，0.90(3H，s).(實測值C，59.77；H，6.01.C27H32F2O7S.0.3H2O計算值C，59.61；H，6.04％)和結晶固體的標題化合物異構體B(43mg，29％)mp.275-278℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3415，2928，1779，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.57(1H，m)，4.89(1H，m)，4.48-4.16 4H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.20(3H，s)，0.88(3H，s).(實測值C，59.35；H，6.05.C27H32F2O7S.0.4H2O計算值C，59.42；H，6.06％).實施例136α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(61mg，0.44mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.44mmol)的乾燥DMF(5ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，並在冰中冷卻。然後加入γ-氯代-γ-丁內酯(64mg，0.53mmol)的乾燥DMF(1ml)溶液並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。經快速矽膠柱層析純化粗品，用環己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到結晶固體的標題化合物異構體A(67mg，28％)mp.304-307℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1784，1697，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，6.31(1H，m)，5.50和5.30(1H，2m)，5.00(1H，m)，4.42(1H，m)，1.65(3H，s)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.00(3H，s).(實測值C，59.76；H，6.13；S，5.80.C27H32F2O7S.0.2H2O計算值.C，59.81；H，6.02；S，5.91％) 和結晶固體的標題化合物異構體B (67mg，28％)mp.270-273℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1792，1700，1666，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.26(1H，d，J 10Hz)，6.31(1H，d，J 10Hz)，6.15(2H，m)，5.74和5.54(1H，2m)，5.56(1H，s)，4.93(1H，m)，4.20(1H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.14(3H，s)，0.90(3H，s).(實測值C，59.16；H，6.01；S，5.54.C27H32F2O7S.0.5H2O計算值C，59.22；H，6.07；S，5.86％).實施例146α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯向攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(448mg，1.02mmol)的二氯甲烷(8ml)的懸浮液中加入三乙胺(160μl，1.15mmol)，隨後再加入二乙基氯磷酸鹽(160μl，1.11mmol)並攪拌該混合物使其形成混酐中間體。加入α-硫基-γ-丁內酯的鈉鹽溶液[由氫化鈉(70mg的60％分散液，1.75mmol)加入到α-硫基-γ-丁內酯(170mg，1.44mmol)的DMF(4ml)溶液中製得]用TLC分析跟蹤反應。反應完成後，用乙酸乙酯(50ml)稀釋並用1M HCl(2×50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)、水(50ml)、和飽和鹽水溶液洗滌。乾燥有機層並濃縮得到膠樣粗品。經快速矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯-環己烷(1∶1)洗脫。分離出結晶固體的標題化合物異構體A(60mg，11％)mp.169-173℃；MS(TSP+ve)m/z 541[MH]+；IRνmax(KBr)3397，2959，1780，1690，1657cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.05(1H，d，J 5Hz)，4.49(1H，t，J 4Hz)，4.44-4.34(3H，m)，1.55(3H，s)，1.51(3H，s)，1.29(3H，s)，1.03(3H，s).(實測值C，58.92；H，6.03；S，6.25.C27H34F2O7S0.4H2O計算值C，59.20；H，6.40；S，5.85％)和泡沫狀的標題化合物異構體B (79mg，14％)MS(TSP+ve)m/z541[MH]+；IRνmax(KBr)3379，1780，1691，1658cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.02(1H，d，J 5Hz)4.59(1H，t，J 4.5Hz)，4.46-4.25(2H，m)，3.98(1H，t，J 10Hz)，154(3H，s)，1.51(3H，s)，1.32(3H，s)，0.98(3H，s).(實測值C，59.32；H 6.43；S，5.96.C27H34F2O7S.0.3H2O計算值C，59.39；H，6.39；S，5.87％)實施例156α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3S-基)醯胺攪拌在DMF(5ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.228mmol)，(S)-α-氨基-γ丁內酯鹽酸鹽(46mg，0.202mmol)，1-羥基苯並三唑(31mg，0.228mmol)，鄰-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-tetramethyluronium四氟硼酸鹽(81mg，0.251mmol)和二異丙基乙胺(0.04ml，0.228mmol)的混合物並在氮氣下在100℃加熱直到反應完成為止(用TLC分析檢測)。在冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(20ml)和鹽酸(2M，15ml)分出水層，用乙酸乙酯(20ml)提取。合併有機層，用水(15ml)和飽和鹽水(15ml)洗滌，無水MgSO4乾燥並濃縮得膠樣的粗品。經快速矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫得結晶固體的標題化合物(60mg，57％)mp.181-184℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3320，1774，1669，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.18(1H，d，J 10Hz)，6.93(1H，bs)，6.42(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.50和5.30(1H，2m)，5.08(1H，bs)，4.91(1H，m)，4.51(1H，m)，4.33(2H，m)，2.72(1H，m)，1.79(3H，s)，1.35(3H，s)，1.22(3H，s)，1.04(3H，s).(實測值C，60.63；H，6.59；N，2.44.C27H33F2NO7.0.7H2O計算值C，60.71；H，6.49；N，2.62％).實施例166α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)醯胺攪拌在二甲基甲醯胺(20ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(259mg，0.591mmol)，(±)-α-氨基-γ-丁內酯鹽酸鹽(108mg，0.591mmol)，1-羥基-苯並三唑(80mg，0.591mmol)，1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(113mg，0.591mmol)和二異丙基乙胺(0.11ml，0.650mmol)的混合物並在氮氣下在100℃加熱直到反應完成為止(用TLC分析檢測)。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(20ml)和鹽酸(2M，5ml)。分出水層，用乙酸乙酯(20ml)提取。合併有機層，用水(15ml)和飽和鹽水溶液(15ml)洗滌，經無水MgSO4乾燥並濃縮即得膠樣的粗品。用製備矽膠層析純化，用5∶2的乙酸乙酯∶環己烷洗脫，得標題化合物S-異構體A，如同上述得到的結晶固體和結晶固體的標題化合物R-異構體，異構體B(40mg，13％)mp.333-336℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1775，1668，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.32(1H，s)，7.24(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.10(1H，s)，5.72和5.52(1H，2m)，5.52(1H，bs)，4.95(1H，m)，4.57(1H，m)，4.34(1H，m)，4.20(1H，m)，2.00(3H，s)，1.34，(3H，s)1.17(3H，s)，0.91(3H，s).(實測值C，62.51；H，6.61；N，2.33％，C27H33F2NO7計算值C.62.18；H，6.38；N，2.69％).實施例176α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(65mg，0.47mmol)加入攪拌的在乾燥的DMF(4ml)中的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(205mg，0.47mmol)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後在冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(50μl，0.58mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用製備矽膠層析純化粗品，用氯仿-環己烷-乙醇(10∶10∶1)洗脫，得到結晶固體的標題化合物異構體A(65mg，27％)mp.253-255℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1785，1732，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.20(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J10Hz)，5.68(1H，m)，5.49和5.30(1H，2m)，5.18(1H，m)，4.52(1H，m)，4.37(2H，m)，2.71(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.21(3H，s)，1.08(3H，s).(實測值C，61.43；H，6.07.C27H32F2O80.3H2O計算值C，61.43；H，6.22％)和結晶固體的標題化合物異構體B (53.2mg，22％)mp.300-304℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1793，1743，1666，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，5.38(1H，m)，5.15(1H，m)，4.46(1H，m)，4.39(2H，m)，2.70(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.25(3H，s)，1.06(3H，s).(實測值C，61.76；H，6.11.C28H32F2O8計算值C，62.06；H，6.17％).實施例1816α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(24mg，0.175mmol)加入攪拌的16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(69mg，0.16mmol)的乾燥DMF(1.5ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後在冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(16.5μl，0.20mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用製備正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)純化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷，以45ml/min洗脫，於270nm檢測，得結晶固體的標題化合物非對映體混合物A(23mg，28％)
mp.129-132℃；MS(TSP+ve)m/z 517[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1775，1693，1653，1618cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.18(1H，d，J 10Hz)，5.91(1H，s)，4.87(1H，m)，4.65(2H，m)，4.30(4H，m)，1.38(3H，s)，0.97(6H，m).(實測值C，64.34；H，7.24；S，5.39.C28H36O7S0.5H2O計算值C，64.26；H，7.19；S，5.72％)和結晶固體的標題化合物非對映體混合物B (29mg，35％)mp.149-154℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3468，1775，1688，1654，1617cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.16(1H，d，J 10Hz)，5.90(1H，s)，4.86(1H，m)，4.68(2H，m)，4.30(4H，m)，1.37(3H，s)，0.90(6H，m)(實測值C，64.43；H，7.12；S，5.78.C28H36O7S.0.3H2O計算值C，64.42；H，7.07；S，6.14％).實施例1916α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫呋喃-3-基)酯向攪拌的16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(200mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)的懸浮液中加入三乙胺(61μl，0.44mmol)，隨後再加入二乙基氯磷酸鹽(64μl，0.44mmol)並攪拌混合物使其形成混酐中間體。加入α-巰基-γ-丁內酯的鈉鹽溶液[由氫化鈉(24mg的60％分散物，0.6mmol)加到α-巰基-γ-丁內酯(72mg，0.6mmol)的DMF(1.5ml)溶液中製得]並用TLC分析跟蹤反應。反應完成後，用乙酸乙酯(50ml)稀釋並用1M鹽酸(2×50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)、水(50ml)、和飽和鹽水(50ml)洗滌。然後乾燥有機層並濃縮即得膠樣的粗品。經製備矽膠層析純化，乙酸乙酯-40-60石油醚(1∶1)洗脫。用乙醚研磨後分離出泡沫狀的標題化合物異構體A(84.5mg，35％)MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3480，1777cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.85(1H，d，J 5Hz)，4.74(1H，t，J 4Hz)，4.40(1H，m)，4.54-4.22(3H，m)，1.53(3H，s)，1.02(3H，s)，0.96(3H，t，J 7.5Hz).實測值C，60.91；H，7.05；S，5.48.C28H36F2O7S0.55Et2O計算值C，60.92；H，7.03；S，5.39％)和分離出泡沫狀的標題化合物異構體B (68mg，31％)MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3466，1771cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.36和5.18(1H，2m)，4.82(1H，d，J 5Hz)，4.77(1H，t，J 4.5Hz)，4.35(4H，m)，1.52(3H，s)，0.96(6H，t，s，J 7.5Hz).(實測值C，61.22；H 7.06；S，5.39.C28H36F2O7S0.2C5H12計算值C，61.37；H，6.88；S，5.59％).實施例2016α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氫呋喃-3-基)酯在室溫下向庚烷(12.5ml)的砂(10g)懸浮液中加入6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丁基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氫呋喃-3-基)酯(實施例12，0.5g，0.93mmol)並劇烈攪拌。向該懸浮液中加入丁醛(0.123ml，1.39mmol)，隨後加高氯酸(0.320ml，3.71mmol)並在室溫下攪拌該懸浮液直到TLC分析證實反應完全為止。在冰中冷卻反應，加入10％K2CO3水溶液(8ml)，並確保內部溫度不上升至25℃以上。通過過濾收集砂子，用庚烷(4×20ml)、水(6×20ml)洗滌，然後用乙酸乙酯(4×40ml)洗滌並用鹽水(20ml)洗滌合併的乙酸乙酯層，乾燥，濃縮即得固體粗品。經快速矽膠柱層析純化粗品，用乙酸乙酯-環己烷(3∶2)洗脫。分離出結晶固體的標題化合物異構體A(74mg，15％)mp.260-264℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3341，1774，1698，1668，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(2H，m)，4.50-4.15(4H，m)，1.48(3H，s)，0.95(3H，s)，0.86(3H，t，J 7Hz).(實測值C，60.72；H，6.01；S，5.51.C28H34F2O7S計算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％)和也為結晶固體的標題化合物異構體B(53mg，10％)mp.254-257℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3376，1776，1893，1667，1623cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.25(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(1H，m)，4.50-4.15(4H，m)，1.47(3H，s)，0.86(6H，m).(實測值C，60.91；H，6.09；S，5.62.C28H34F2O7S計算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％).實施例2116α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(37mg，0.264mmol)加入攪拌的16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.24 mmol)的乾燥DMF(1.3ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，然後在冰中冷卻。然後加入α-溴代-γ-丁內酯(25μl，0.30mmol)並攪拌混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥和蒸發至固體。用製備正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)純化粗品，用70-90％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，於230nm檢測，並分離出結晶固體的標題化合物非對映體混合物A(41mg，34％)mp.177-180℃；MS(TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3515，1789，1738，1653，1616cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.18(1H，d，J 10Hz)，5.91(1H，s)，5.65(1H，m)，5.18(1H，m)，4.86(2H，m)，4.38(3H，m)，1.38(3H，s)，0.93(3H，s)，0.85(3H，t，J 7Hz).(實測值C，66.31；H，7.30.C28H35O8.0.4H2O計算值C，66.23；H，7.30％) 和結晶固體的標題化合物非對映體混合物B (38mg，31％)mp.128-133℃；MS(TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3490，1789，1738，1653，1614cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.17(1H，d，J 10Hz)，5.92(1H，s)，5.60(1H，m)，4.77(3H，m)，4.32(3H，m)，1.38(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(3H，t，J 7Hz)，(實測值C，65.73；H，7.23.C28H36O8.0.6H2O計算值C，65.76；H，7.33％).實施例2216α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)醯胺向攪拌16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(0.98g，2.16mmol)，(±)-α-氨基-γ丁內酯氫溴酸鹽(393mg，2.16mmol)，1-羥基-苯並三唑(292mg，2.16mmol)，鄰-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N，N』-tetramethyluronium四氟硼酸鹽(692mg，2.16mmol)和二異丙基乙胺(1.13ml，6.48mmol)的DMF(25ml)的混合物並在氮氣中，於100℃下加熱直到反應完成為止(用TLC分析檢測)。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)。分離出有機層，依次用水(100ml)、1M氫氧化鈉水溶液(100ml)、水(100ml)和飽和鹽水提取。用無水MgSO4乾燥有機層並濃縮即得膠樣的粗品。經快速矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶環己烷(1∶1)洗脫，隨後再用乙酸乙酯洗脫，得兩組流份。經逆相製備HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)進一步純化，用47％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，於230nm檢測，兩者均相同。極性較弱的流份提供白色固體的標題化合物異構體A(30mg，3％)mp.165℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax(KBr)3468，3407，3351，1778，1663，1520cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.72(1H，d，J 8Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.98(1H，d，J 5Hz)，4.82(1H，m)，4.67(1H，t，J 4Hz)，4.50(1H，t，J 9Hz)，4.37(2H，m)，1.05(3H，s)，0.95(3H，t，J 7Hz).(實測值C，63.00；H，6.75；N，2.13.C28H37F2NO7計算值C，62.51；H，6.88；N，2.60％)極性較強的流份經製備TLC進行純化，用乙酸乙酯∶環己烷(3∶1)多次洗脫，提供白色固體的標題化合物異構體B(25mg，2％)
mp.155-160℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax(KBr)3382，1779，1668，1516cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.98(1H，d，J 6Hz)，6.13(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.94(1H，d，J 5Hz)，4.54(1H，t，J 4Hz)，4.53(1H，t，J 9Hz)，4.48-4.24(3H，m)，1.02(3H，s)，0.94(3H，t，J 7Hz).(實測值C，60.94；H，7.15；N，2.21.C28H37F2NO70.8H2O計算值C，60.92；H，7.05；N，2.54％).實施例236α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-4S-基)醯胺攪拌6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4S-氨基-γ-丁內酯氫溴酸鹽(207mg，1.14mmol)，1-羥基-苯並三唑(154mg，1.14mmol)，鄰-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-tetram ethyluronium四氟硼酸鹽(365mg，1.14mmol)和二異丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物並在氮氣中於100℃下加熱直到反應完成為止(用TLC分析檢測)。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)。分離出有機層，依次用1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4乾燥有機層並濃縮即得膠樣粗品。經逆相製備HPLC(Dynamax60A C18，25cm×41mmi.d.)純化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，於230nm檢測，提供白色固體的標題化合物(129mg，22％)mp.204-206℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3325，1778，1667，1631，1527cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.44(1H，d，J 6Hz)，7.26(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.74和5.55(1H，2m)，5.46(1H，s)，4.95(1H，d，J 2Hz)，4.57(1H，m)，4.48(1H，dd，J 8和8Hz)，4.17(1H，bd)，4.08(1H，dd，J 9和2Hz)，2.83(1H，dd，J 17和8Hz)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.12(3H，s)，0.88(3H，s).(實測值C，61.17；H，6.55；N，3.35.C27H33F2NO7.0.3CH3CN.0.4H2O計算值C，61.27；H，6.46；N，3.37％).實施例246α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-4R-基)醯胺攪拌6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4R-氨基-γ丁內酯氫溴酸鹽(207mg，1.14mmol)，1-羥基-苯並三唑(154mg，1.14mmol)，鄰-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-tetram ethyluronium四氟硼酸鹽(365mg，1.14mmol)和二異丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物並在氮氣中於100℃下加熱直到反應完成為止(用TLC分析檢測)。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)。分離出有機層，依次用1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4乾燥有機層並濃縮即得膠樣的粗品。經快速矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶環己烷(4∶1)洗脫，並用逆相製備HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)進一步純化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脫，於230nm檢測，提供白色固體的標題化合物(99mg，17％)mp.322℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3360，1780，1768，1666，1627，1534cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.50(1H，d，J 7Hz)，7.26(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，dd，J 10和1Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.43(1H，bd，J 1Hz)，4.95(1H，d，J 4Hz)，4.58(1H，m)，4.43(1H，dd，J 8和8Hz)，4.37(1H，bd)，4.03(1H，dd，J 9和4Hz)，2.83(1H，dd，J 18和9Hz)，1.50(3H，s)，1.34(3H，s)，1.13(3H，s)，0.88(3H，s).(實測值C，61.46；H，6.48；N，2.76.C27H33F2NO7.0.3H2O計算值C，61.54；H，6.43；N，2.66％)實施例256α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3S-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(34mg，0.32mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(250mg，0.55mmol)在乾燥的DMF(10ml)溶液中。在氮氣下攪拌混合物15分鐘，然後加入甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3R-基酯(中間體4，99mg，0.55mmol)並攪拌混合物10分鐘。將該溶液分配於飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，用2M鹽酸(50ml)洗滌，乾燥並蒸發至固體。經快速矽膠層析純化粗品，用乙酸乙酯-環己烷(1∶1)洗脫，隨後用乙酸乙酯-環己烷(3∶1)洗脫，提供白色固體的標題化合物(148mg，50％) mp.310-314℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，dd，J 10和1Hz)，6.44(1H，s)，6.38(1H，dd，J 10和1Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，5.01(1H，d，J 4Hz)，4.58-4.30(4H，m)，1.53(3H，s)，1.44(3H，s)，1.25(3H，s)，1.02(3H，s)所述化合物與實施例12的異構體A一致。實施例266α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3R-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(34mg，0.32mmol)加入攪拌的6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(250mg，0.55mmol)在乾燥的DMF(10ml)溶液中。在氮氣下攪拌混合物30分鐘，然後加入甲磺酸2-羰基-四氫-呋喃-3S-基酯(中間體5，99mg，0.55mmol)並攪拌混合物15分鐘。將該溶液分配於飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間，用2M鹽酸溶液(50ml)洗滌，乾燥並蒸發至固體。經快速矽膠層析純化粗品，用乙酸乙酯-環己烷(1∶1)洗脫，隨後用乙酸乙酯-環己烷(3∶1)洗脫，提供白色固體的標題化合物(120mg，41％) mp.284-287℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，dd，J 10和1Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，dd，J 10和1Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.97(1H，d，J 4Hz)，4.60(1H，dt，J 9和3Hz)，4.45-4.3(2H，m)，3.91(1H，t，J 10Hz)，1.53(3H，s)，1.45(3H，s)，1.27(3H，s)，0.96(3H，s).
所述的化合物與實施例12的異構體B一致。實施例2716α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯將粉末狀的無水碳酸鉀(29mg，0.21mmol)加入攪拌的16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(中間體7，100mg，0.21mmol)的乾燥DMF(2ml)的溶液中。在氮氣下攪拌混合物，加入γ-氯代-γ-丁內酯(42mg，0.35mmol)並攪拌該混合物直到TLC檢測反應完成為止。將該溶液分配於水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。分離出有機相，用水(2×25ml)洗滌，乾燥並蒸發至膠樣。用製備矽膠層析純化粗品，用乙醚洗脫，得泡沫狀的標題化合物(24mg，21％)MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1790，1700，1665cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.24(0.5H，dd，J 8和6Hz)，6.15和6.14(1H，2s)，5.86(0.5H，dd J 5和1Hz)，5.33 和5.21(1H，2m)，4.84(0.5H，d，J 5.5Hz)，4.80(0.5H，t，J 4.5Hz)，4.78(0.5H，d，J 5.5Hz)，4.71(0.5H，t，J 4.5Hz)，4.44和4.38(1H，2m)，1.53和1.52(3H，2s)，1.00-0.92(6H，m).
用進一步的製備矽膠層析分離各個非對映異構體，用乙醚(X3)洗脫，得泡沫狀的標題化合物異構體A(8mg，7％)MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括6.24(1H，t，J 7Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.28(1H，2m)，4.84(1H，d，J 5Hz)，4.71(1H，t，J 4.5Hz)，4.38(1H，m)，1.52(3H，s)，0.97(6H，m)，和泡沫狀的標題化合物異構體B (5mg，4％)IRνmax(KBr)3448，1790，1713，1681，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.87(1H，dd，J 4和1Hz)，5.38和5.18(1H，2m)，4.79(2H，m)，4.44(1H，m)，1.53(3H，s)，0.98(6H，m).藥理活性體外體外作用的藥理活性研究測定試圖證實糖皮質激素在體內抗炎症或抗變態反應活性的一般性預測。
所使用的作用分析是T.S.Berger等介紹方法的改進(J of SteriodBzochem.Molec.Biol.1992，41(3-8)，733-738，「糖皮質激素類似物與人糖皮質激素受體的相互作用」)。
這樣，在糖皮質激素應答啟動因子(小鼠乳腺腫瘤病毒，MMTV的LTR)的控制下，用可檢測的受體基團(分泌胎盤鹼性磷酸酯酶，sPAP)穩定轉感染海拉細胞。
各種濃度的標準品(地塞米松)或本發明的化合物與轉感染的海拉細胞培養72小時。在培養結束時，加入sPAP底物(乙酸對硝基苯酯)並通過分光光度計方法測定產物。吸收增加反映sPAP轉錄增加，構成濃度-應答曲線以致能評價EC50值。
在該試驗中，實施例1、4、5、6、7、8、12、15、16、19、22、23和24的異構體及實施例9的化合物具有低於400nM的EC50值。血液水解實施例的所有異構體/化合物在人體血漿中的不穩定，表明這些物質在體內具有付作用少的優點。實施例15、16、22和23的化合物的半衰期小於3小時，而其它實施例中所有異構體的半衰期小於60分鐘。體內(i)抗炎活性-抑制鼠耳水腫將試驗化合物溶解於丙酮中並將40μl 5％的巴豆油塗於60-80g雄性大鼠的每隻耳的內表面。6小時後處死大鼠並取出鼠耳。穿孔取出標準規格(0.5cm直徑)的圓片並稱重。計算鼠耳圓片的平均重量，並計算單獨使用巴豆油處理對鼠耳炎症抑制的百分率。化合物劑量抑制率％實施例2 100μg42實施例19異構體A 100μg54實施例19異構體B 100μg43實施例16異構體B 10μg 42(ii)全身反應-切除腎上腺大鼠的ACTH的抑制作用在異氟烷麻醉下，切除雄性CD大鼠(90-120g)的腎上腺，並補充0.9％生理鹽水。四天後，這些大鼠接受單一氣管內劑量(在異氟烷麻醉下)的懸浮在生理鹽水(含有0.2％吐溫-80，0.2ml)中的化合物at 10am。四小時後，通過給藥Euthetal處死動物，通過心內穿刺術取血樣並收集於肝素化的試管中。離心樣品(在1000RPM，在4degC離心20分鐘)，收集血漿並通過放射免疫側定法(RIA)測定，使用DPC雙倍抗體RIA試劑盒分析促腎上腺皮質激素(ACTH)，在每個實驗中包括完整的對照組和溶媒對照組以便計算ACTN的全天變化量和溶媒的效應。用RIA的標準曲線計算結果，並用血漿的ACTHpg/ml表示，可計算ACTH中還原百分率。
化合物劑量ACTH還原率％膚輕鬆 1μg 49膚輕鬆 5μg 84實施例2500μg 0
該結果表明最小全身活性與血漿不穩定衍生物有關。藥物配方下面是本發明化合物的適宜配方的實例。在此使用的術語「活性成份」代表本發明化合物例如可以是實施例1、12或19的異構體(或其混合物)。1.吸入劑藥筒活性成份微粒1.6％重量/重量乳糖BP 98.4％重量/重量用常規方法將活性成份微粒化以達到讓全部藥物完全吸進肺部給藥的細粒規格範圍內，在此之前應在高能混合器中與常規片劑級的乳糖混合。在合適的裝膠囊機上將混合粉末裝入明膠膠囊中。使用像ROTAHALERTM吸入器的粉末吸入器將藥筒中的內含物吸入給藥。另外，可以將混合粉末裝入氣泡包裝(blisterpack)或條片的氣泡眼中。使用像DISKHALERTM或DISKUSTM吸入器的粉末吸入器將氣泡包裝或條片的氣泡的內含物吸入給藥。[ROTAHALER、DISKHALER和DISKUS是Glaxo Wellcome集團公司的商標]。2.氣溶膠配方(i)懸浮液mg/actuation每罐活性成份微粒 0.25 40mg1，1，1，2-四氟乙烷 74.75 11.96g將活性成份直接稱重於開口的鋁罐內，然後將計量閥開啟在適當位置。然後在壓力作用下通過閥門將1，1，1，2-四氟乙烷加進罐內並振搖罐以使藥物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份。(ii)溶液mg/actuation每罐活性成份微粒 0.25 40mg乙醇(無水) 7.5 1.2g1，1，1，2-四氟乙烷 67.2510.76g將活性成份溶解於乙醇中。將得到的活性成份的乙醇溶液計量裝入開口鋁罐內並將計量閥開啟在適當的位置。然後在壓力下，通過閥門裝入1，1，1，2-四氟乙烷，並震搖鋁罐以使藥物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份和10％(重量/重量)的乙醇。3.乳膏劑％(重量/重量)活性成份微粒0.2液體石蠟40十八、十六醇混合物 5聚乙二醇1000單鯨蠟基醚 1Isopropylmyristate 5丙二醇 10苯甲酸 0.2磷酸鈉 0.05檸檬酸/一水合物 0.05純水至100將微粒化活性成份分散於含有部分聚乙二醇1000單鯨蠟基醚的部分水中。將液體石蠟，十八、十六醇混合物和isopropylmyristate一起熔融冷卻至50-60℃，加入含有丙二醇、苯甲酸(防腐劑)及磷酸鈉和檸檬酸(緩衝劑)的剩餘的水。將得到的油相加入活性成份懸浮液中並攪拌至冷。
在此介紹的任何主題均應求得保護。因此，在此介紹的化合物(包括中間體)、組合物、方法和應用均應求得保護。
權利要求
1.式(I)化合物
和其溶劑化物，其中R1代表O、S或NH；R2獨立代表OC(＝O)C1-6烷基；R3獨立代表氫、甲基(可以是α或β位構象)或亞甲基；或者R2和R3共同代表
其中R6和R7可以相同或不同，且各自代表氫或C1-6烷基；R4和R6可相同或不同且各自代表氫或滷素；和
代表單鍵或雙鍵。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1代表O或S。
3.根據權利要求2的化合物，其中R1代表S。
4.根據權利要求1-3的任何一項的化合物，其中R1是連接於內酯部分的α碳原子。
5.根據權利要求1-4的任一項的化合物，其中R2獨立代表OC(＝O)C1-6烷基。
6.根據權利要求5的化合物，其中R2代表OC(＝O)C1-3烷基。
7.根據權利要求5或權利要求6的化合物，其中R2代表OC(＝O)乙基。
8.根據權利要求5-7的任一項的化合物，其中R3是甲基。
9.根據權利要求1-4的任何一項的化合物，其中R2和R3共同代表
其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫或C1-6烷基。
10.根據權利要求9的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫或C1-3烷基。
11.根據權利要求9或權利要求10的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫、甲基或正-丙基。
12.根據權利要求9-11的任一項的化合物，其中R6和R7均為甲基。
13.根據權利要求9-11的任一項的化合物，其中R6和R7是不同的且各自代表氫或正-丙基。
14.根據權利要求1-13的任何一項的化合物，其中R4和R5可相同或不同且各自代表氫、氟或氯。
15.根據權利要求1-14中的任何一項的化合物，其中R4和R5可相同或不同且各自代表氫或氟。
16.根據權利要求1-15的任何一項的化合物，其中R6和R7均為氟。
17.根據權利要求1的化合物，其中R1是S；R2是OC(＝O)C1-6烷基；R3是甲基；R4和R5可相同或不同且各自代表氫或氟；和
代表單或雙鍵。
18.根據權利要求17的化合物，其中R2是OC(＝O)乙基和R4和R5各是氟。
19.根據權利要求1的化合物，其中R1是S；R2和R3共同代表
其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫或C1-6烷基；R4和R5可相同或不同且各自代表氫或氟；和
代表單或雙鍵。
20.根據權利要求16的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氫、甲基或正丙基；和R4和R5各是氟。
21. 17α-丁醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；17α-乙醯氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-4-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)醯胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-亞丁基二氧基-11β-羥基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)醯胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氫-呋喃-4-基)醯胺；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氫-呋喃-2-基)酯；和其溶劑化物。
22. 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；和其溶劑化物。
23. 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α，17α-異亞丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；和其溶劑化物。
24. 16α，17α-(R-亞丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氫-呋喃-3-基)酯；和其溶劑化物。
25.用於獸醫或人類醫學上的權利要求1-24中的任何一項所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物。
26.權利要求1-24中的任一項所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物在生產治療炎症和/或變態反應的藥物中的用途。
27.包括權利要求1-24中的任一項所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物一起(若需要)，與一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體混合的藥物組合物。
28.包括權利要求1-24中任何一項所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物，和作為拋射劑的氟碳化合物或含氫的氯氟碳化合物，任選與表面活性劑和/或共溶劑組合的藥物氣溶膠配方。
29.包括權利要求1-24中的任一項所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物與一種治療活性劑的組合物。
30.根據權利要求29的組合物，其中所述的另一種治療活性劑是β2腎上腺受體激動劑。
31.治療人或動物的抗炎和/或變態反應症狀的方法，該方法包括給予所述的人或動物有效劑量的權利要求1-24中的任一項所定義的式(I)化合物或其生理上可接受的溶劑化物。
32.製備權利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其中包括A)用式(III)化合物及其鹽處理式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5和
如上述式(I)化合物中所定義和X代表OH或其活性衍生物。所述(III)化合物如下
其中Z代表OH、NH2或SH；B)為獲得其中R1代表O或S的式(I)化合物，使式(VI)或式(VII)的化合物
其中Q代表適當的離去基團(例如Cl、Br、OSO2A，其中A是例如CH3、CF3、P-CH3C6H4)處理式(II)化合物，其中R2、R3、R4、R5和
如上述式(I)化合物所定義和X代表OH或SH或其相應的鹽；C)使式(I)化合物轉化為不同的式(I)化合物；或D)使式(I)化合物的被保護衍生物脫保護，若必要或需要，隨後(i)形成溶劑化物或(ii)製備式(I)化合物的各異構體。
33.式(I)化合物基本如本文所述。
34.包括式(I)化合物的化合物，所述的組合物基本如本文所述。
35.製備式(I)化合物的方法，所述的方法基本如本文所述。
全文摘要
本發明描述了具有通式(Ⅰ)的雄甾烷系列化合物及其溶劑化物,其中R
文檔編號C07J3/00GK1209135SQ9618010
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月19日 優先權日1995年12月29日
發明者K·比加迪克, P·A·普羅克皮奧 申請人:葛蘭素集團有限公司