通過經陰道的nirs監測排尿動力學的製作方法

2023-08-02 22:07:16 1

專利名稱：通過經陰道的nirs監測排尿動力學的製作方法
技術領域：
本發明涉及生理學近紅外光譜術(NIRS)領域。本發明更特別地涉及NIRS在泌尿 科診斷應用中的用途。
背景技術：
尿失禁或不自主漏尿是一種影響大部分人群的病症，但尤其在女性中普遍存在 (Melville等人2005)。尿失禁可以以不同形式存在，例如應激性尿失禁和急迫性尿失禁， 或兩種形式的混合。尿節制依賴於很多因素，包括膀胱壁周圍的逼尿肌鬆弛和尿道周圍的 尿道括約肌及其結構(包括血管)的正確活性(Smith等人2006)。膀胱或尿道括約肌中肌 肉活性的異常還可能引起其他問題，例如膀胱過於活躍或排尿不淨。導致膀胱功能異常(例如膀胱過於活躍或尿失禁)的膀胱逼尿肌的異常可能由例 如逼尿肌活性受損或逼尿肌的神經連接受損所引起(Semins和Chancellor，2004)。監測逼 尿肌的活性為泌尿科醫師診斷或監測患有例如尿失禁或膀胱過於活躍之病人的膀胱功能 提供有用的信息。傳統的尿動力學檢測不能直接測定膀胱肌肉的活性。為此，已經應用了其 他的成像技術，但也不能提供膀胱肌肉活性的詳細信息。例如，已經在膀胱充盈及排空實驗 中應用超聲波造影術(ultrasonography)來測定脊髓受損的動物的膀胱容量(Keirstead 等人2005)。在另一項研究中，使用多層平面回波成像術(multi-slice echo-planar imaging)來估測膀胱容量和其形態。導致尿失禁的尿道括約肌的缺陷或異常可由很多不同的因素引起，例如骨盆手 術、分娩以及骨盆損傷後尿道壓迫和支託能力的喪失、腰骶神經病變以及由衰老引起的肌 肉強度的喪失(Macura等人2006)。可以利用大量的已有技術對尿道括約肌和其他結構例 如血管進行評估，例如尿動力學測定、膀胱尿道鏡檢查、膀胱尿道照相術、超聲波造影術和 磁共振成像術(Macura等人2006)。仍需要改進設備和方法，以便對尿道括約肌及其結構的 活性和狀態進行精確監測和/或成像。尿失禁通常可能與骨盆底肌強度弱和/或尿道括約肌強度弱有關，所述強度弱可 能是或不是由妊娠期間陰道分娩所引起。普遍認為強化骨盆底肌和/或尿道括約肌可能是 有益的，在妊娠中有助於妊娠期分娩和防止隨後尿失禁的發生，或在非妊娠相關的情況下 例如改善或降低尿失禁的發生(Vasconcelos等人2006 ;de Oliveira等人2007)。在骨盆 底肌或尿道括約肌強化鍛鍊中利用生物反饋是一種提高這些練習的效果的方法。文獻中 描述了幾種在這些鍛鍊過程中進行生物反饋監測的方法，包括肌電圖(electromyography， EMG)、陰道壓力儀、超聲波或測定陰道內壓力(Peschers等人2001)。近紅外光譜術(NIRS)是一種已經用於多種不同的生物醫學用途的技術，例如監 測血液的氧合作用和血紅蛋白含量、測定腦活性和評估不同的組織。在近紅外光譜(特別 是700至llOOnm之間)中，身體中光的主要吸收者是存在於血紅蛋白、氧基血紅素、水和 脂質中的生色團。在實踐中，NIR光穿透例如皮膚、骨、肌肉和軟組織等組織時，被生色團吸 收。這些生色團對NIRS光的吸收能力不同，這取決於氧合的改變。由於可見光譜中(例如450-700nm)的光通常被不同的組織成分削弱，所以其只能穿透組織較短的距離。在近紅外 光譜中，組織的穿透高得多，高至幾釐米，從而允許對不同組織的性質進行非侵入性監測。 例如，美國專利公開2006/0276712公開了利用近紅外光經皮膚監測膀胱逼尿肌的方法和設備。組織對近紅外光的透明度與單個生色團的特定吸收光譜之間的獨特關係是臨床 近紅外光譜學的基礎。在利用NIRS的研究中，主要的目標生色團是血紅蛋白，其在氧合狀 態(02Hb)和脫氧狀態(HHb)下對NIR光譜的消光係數(吸收的特徵)不同。線粒體呼吸 鏈的終端酶細胞色素c氧化酶(CCO)也根據其氧化還原狀態而對NIR光譜的吸光度不同， 儘管CCO對整體吸收的貢獻比血紅蛋白要少很多(大約十分之一)。臨床上使用的大部分OTRS設備是連續性波長的裝置，其具有發射多個波長的光 脈衝至組織中的雷射器和檢測未吸收的返回光子的傳感器。非連續性波長下光吸收的變化 產生原始的光學數據，所述數據可以利用修正後的Lambert-Beer定律而經軟體算法轉換 成每個生色團的濃度變化。臨床上應用的NIRS數據處理中的相關算法和軟體也解決了由 人體組織的性質所帶來的諸多局限性，包括NIR光的路徑長度和因分散於視野之外而不能 被檢測到的光子損失。體內光分散的完整區域範圍通常是未知的，使得每個生色團的起始濃度也通常是 未知的。因此，臨床上NIRS通常測定濃度相對於起始基線的濃度絕對變化。隨著實時採樣 和數據的圖形轉換，可以獲得生色團濃度的變化模式及變化量，並用於推斷被測組織中正 在發生的生理變化。這些變化包括02Hb增多或減少(一種對氧含量的間接測定)；總血紅 蛋白增多或減少(血容量的變化)；02Hb突然減少，並同時伴有HHb增多(缺血)；和02Hb 逐漸減少而HHb增多(缺氧)。由於在線粒體中，細胞色素c氧化酶驅動> 95%的氧消耗 和腺苷三磷酸(ATP)合成，CCO氧化還原狀態的變化可以提供細胞水平上有關電子傳遞和 氧化磷酸化的信息。闡明包括02Hb、HHb和CCO信號變化的NIRS數據可以深入了解氧的利 用、能量動力學和細胞運行是否良好。連續性波長的NIRS設備典型地包括以下元件a)用於每種被測生色團的至少一 個脈衝雷射二極體。典型地，雷射器發射1、2或4種波長介於729至920nm的近紅外波長 範圍之間的光，光譜寬度為5nm，脈衝以2kHz的循環頻率持續100納秒；b)光纖束，用於將 光從發射源傳遞至組織界面(探頭或貼片)並回傳至設備；c)光極，位於組織界面上，向 組織發射光並接收返回光子；d)光子計數的硬體(光電倍增器或光電二極體)；d)裝有軟 件的計算機，所述軟體包含可以將原始光學數據轉換成生色團濃度並儲存和顯示數據的算 法·』e) 一種視覺顯示，其中NIRS數據典型地隨時間以圖形顯示。一些設備提供了多波長的 選擇，可以選擇使用多於一個的數據通道對不同位點進行對比；幾種設備還引入了額外的 空間分辨力，用以測定氧合的血紅蛋白佔組織全血紅蛋白的比率，作為測定組織氧合作用 的指標顯示；也可以利用發射器和接收器陣列以區域圖的形式進行監測。

發明內容
本發明的多個方面涉及本文的如下示例可以經陰道的NIRS探頭來探測功能性 泌尿組織，例如尿道括約肌、膀胱逼尿肌和骨盆底肌肉組織，以獲得臨床相關信息。本發明 相應提供利用NIRS對泌尿組織如尿道括約肌和/或膀胱和/或骨盆底肌肉組織進行經陰
5道監測或成像的方法和設備。在一個方面中，本發明提供一種近紅外光譜分析系統，其適於經陰道監測靶組織 活性，例如為診斷目的對人患者進行非侵入性監測。靶組織可以為例如泌尿生殖肌肉，或與 尿動力學相關的其他組織，例如尿道括約肌和/或膀胱逼尿肌。該系統可以包括探頭本體，其可以是例如長的和基本上管狀的，具有基本上光滑 的外表面，其成形為插入由陰道壁限定的陰道腔中。探頭本體可設置外部柄，有助於放置探 頭，以恰當地定位光極。近紅外光發射器可以容納在探頭本體中，例如其位置允許由發射器發射的近紅外 光通過探頭本體的發射器埠部分傳至探頭本體外。近紅外光收集器也可以容納在探頭本 體中，與發射器間隔開，其位置允許由發射器發射的近紅外光穿過陰道壁，與泌尿生殖肌肉 相互作用，並通過例如探頭本體的收集器埠部分返回至探頭本體，然後被收集器收集以 作為收集的光信號。探頭本體的發射器和收集器埠部分可以為例如基本可透過近紅外 光，或者可適於包括濾光器。近紅外光信號源可設置為與發射器聯通，以控制發射器的近紅外光發射。近紅外 光檢測器可設置為與收集器聯通，以檢測所述收集的光信號。外部接口可以連接至探頭，用 於與光信號源和光檢測器聯通，以例如允許操作人員在體外操作光信號源和監測所收集的 光信號。在一些實施方案中，近紅外光發射器和收集器(光極)可以在探頭本體內相隔光 極間距(interoptode distance)，所述光極間距能夠產生光子通道，以最大程度地探測目 標組織，而不是目標組織表面或更深處的組織。因此，可以結合探頭定位和光極間距來選擇 靶組織，由此避開非靶組織例如陰道壁或骨盆內組織或膀胱內容物。可以選擇探頭和光極 的構造，例如使得能夠對如下組織中的生色團濃度變化進行NIRS監測a)骨盆底的泌尿生 殖肌肉，b)膀胱後壁的逼尿肌，c)中段尿道的尿道括約肌和/或括約肌周圍的脈管叢，和/ 或其他在解剖學上與陰道相關的生理學靶組織。外部接口可以設置為包括輸出設備，並且所述接口可以設置為將指示泌尿生殖肌 肉活性的信息顯示在所述輸出設備上。在選定的實施方案中，第二紅外光收集器容納在探頭本體中，與發射器間隔開。第 二紅外光收集器的可以定位為允許發射器所發射的近紅外光穿過陰道壁的第二部分，與第 二泌尿生殖肌肉相互作用，並通過例如探頭本體的收集器埠部分返回至探頭本體，然後 被收集器收集以作為收集的光信號。根據本發明的一個替代方面，提供了一種對靶組織進行經陰道的NIRS監測的方 法，例如非侵入性監測人患者。為了記錄周期性或連續性監測信號，本發明的探頭可以插入 由陰道壁限定的陰道腔中。可以操作與發射器聯通的近紅外光信號源，以控制發射器的近 紅外光發射。還可以操作與收集器聯通的近紅外光檢測器，以檢測收集的光信號。還可以 操作輸出設備，以顯示指示靶組織例如泌尿生殖肌肉活性的信息。在一個替代方面中，本發明提供一種對靶組織例如泌尿肌肉活性進行非侵入性經 陰道監測的設備。該設備可以包括如上所述的探頭本體和設置為與該探頭本體聯通的裝 置，其包括用於向發射器傳送近紅外光信號的裝置；和用於向體外傳送收集的光信號的裝 置。與探頭本體聯通的裝置可以包括例如近紅外光信號源，其與發射器聯通以控制發射器的近紅外光發射；和近紅外檢測器，其與收集器聯通以檢測收集器收集的近紅外光。與探頭 本體聯通的裝置還可以包括外部接口，其與光信號源和光檢測器聯通，以使操作人員操作 光信號源和在體外監測光檢測器。本發明還提供對靶組織進行經陰道監測的方法，例如對泌尿肌肉活性進行非侵入 性監測。該方法可以包括將近紅外光發射器置於陰道前穹窿(anterior vaginal roof)附 近的陰道腔中，使得該發射器發射的近紅外光穿過陰道穹窿並與靶組織例如泌尿生殖肌肉 相互作用。可以將近紅外光收集器設置在陰道前穹窿附近的陰道腔中，並與發射器間隔開， 以收集與泌尿生殖肌肉相互作用的光以作為收集的光信號。可以操作與發射器聯通的近紅 外光信號源，以控制發射器的近紅外光發射。可以操作與收集器聯通的近紅外檢測器，以監 測收集的光信號，其中所述收集的光信號提供有關泌尿肌肉活性的信息。探頭可以例如成 形為使陰道壁與探頭接合以向發射器埠和收集器埠加偏壓，從而與陰道前穹窿並置。根據本發明的另一方面，提供一種對患者中的靶組織進行監測或成像以提供受試 者中組織的生物反饋監測的方法。該方法包括1)在患者體內或其上放置一個或更多個NIRS發射器和/或一個或更多個NIRS檢 測器，使得所述NIRS發射器和/或收集器緊靠靶組織；2)從發射器發射NIR光至靶組織上或穿過靶組織，同時利用收集器收集從靶組織 反射的或穿過靶組織的NIR光；3)利用一個或更多個光檢測器檢測收集器所收集的NIR光；4)將NIRS數據傳送至可以被感知的輸出設備，以提供生物反饋監測。根據本發明的一些方面，靶組織可以是一個或更多個尿道括約肌、膀胱或骨盆底 肌組織。根據本發明的另一方面，NIR發射器和/或收集器可以是內部NIRS探頭的組件。 根據本發明的另一方面，NIR發射器和/或收集器可以通過陰道插入體內並定位至靶組織 附近。發射器和/或收集器可以是陰道NIRS探頭的組件。根據本發明的另一方面，NIRS 射器和/或收集器可以通過尿道插入體內並定位至靶組織附近。NIR發射器和/或收集器 可以是尿道NIRS探頭的組件。根據本發明的另一方面，NIRS發射器和/或收集器可以通 過直腸插入體內並定位至靶組織附近。NIRS發射器和/或收集器可以是直腸NIRS探頭的 組件。根據本發明的某些方面，可以提供生物反饋，以幫助進行為強化尿道括約肌和/或骨 盆底肌而設計的鍛鍊。該鍛鍊可以是Kegel鍛鍊。


圖1示出利用本發明的經陰道OTRS探頭收集的數據所進行的生物反饋監測，所述 探頭包括光纖發射器和接收器。該圖顯示4個對尿道括約肌收縮(尿道括約肌)的NIRS 掃描。圖2示出根據本發明收集的OTRS數據，其顯示所有3個參數均表現穩定的基線 期，隨後4次重複的骨盆底肌自主性收縮短暫保持，然後鬆弛(顯示了每次收縮、鬆弛或靜 止指令的時間)。圖3示出利用本發明的經陰道NIRS監測系統在逼尿肌後壁(穿過前陰道壁)中 測量的自然排空時的生色團變化。圖4示出利用本發明的經陰道NIRS監測系統收集的數據，其包括所有4個參數均表現穩定的基線期，隨後4次重複的骨盆底肌自主性短暫保持並隨後鬆弛。圖5 利用圖4中氧合血紅蛋白的數據表明，在重複性肌肉收縮過程中測定NIRS 參數的情況下，Hb02變化率的斜率可用於量化骨盆底肌的生理反應/重新氧合。Hb02參數 代表耗氧量，藉此可以對肌肉的「健康」或其生理效力進行定量。在該實施例中通過陰道探 頭獲得的數據與文獻中一致，其證明在鍛鍊過程中通過NIRS測定的肌肉氧合血紅蛋白的 濃度變化反映了鍛鍊強度和代謝率(Boushel等人，1998)。圖6 是陰道腔中放置有本發明NIRS探頭的女性泌尿生殖道的示意圖，其示出的 探頭上的柄用於輔助光極的正確取向和放置。所示探頭在其中線有一個發射器和兩個傳感 器。如圖所示，位於探頭末端的遠端發射器和傳感器的組合可以根據解剖位置定位且具有 光極間距，以允許穿過陰道前壁對膀胱逼尿肌進行NIRS監測。更近端的發射器和傳感器組 合(更靠近探頭柄)可以根據解剖位置定位且具有最佳的光極間距。圖7 是成人Hb的消光係數和在NIR光譜內氧合血紅蛋白(Hb02)、脫氧血紅蛋白 (Hb)和細胞色素c氧化酶(CtOx)的吸光度變化的圖示，其反映出如下事實本發明的替代 實施方案可以使用從約700nm至約1300nm的多種波長的近紅外光(Delpy和Cope，1997)。圖8 是本發明中用於經陰道探測膀胱逼尿肌的NIRS系統的構造的圖示；其示出 在光極發射器和接收器之間穿過組織的「香蕉」狀光子路徑(圖6中也有體內的圖示)，以 及NIRS穿透的有效深度一大約為本發明探頭的發射器和接收器之間間距的一半。圖9 示出本發明的探頭，其包括由配置為監測膀胱逼尿肌和中段尿道的一次性 透明塑料的陰道窺鏡製成的本體。所示發射器和傳感器(小的銀色方塊)顯示為通過泡沫 嵌件固定。近端(括約肌)和遠端(膀胱)的傳感器和發射器與三根細纖維光纜連接。這 些元件通過光纖維接口(具有固定螺絲的黑塊)從NIRS設備連接至標準直徑的光纜(未 顯示)。帶殼窺鏡的柄有助於在監測過程進行正確的定位和保持穩定。發明詳述定義本文所用的「受試者」是指動物，例如鳥類或哺乳動物。具體的動物包括大鼠、小 鼠、狗、貓、牛、羊、馬、豬或靈長類動物。所述受試者還可以是人，或者稱為患者。所述受試 者還可以是轉基因動物。所述受試者可以還是齧齒動物，例如小鼠或大鼠。術語「靶組織」是指受試者內可以用本發明的方法和設備分析的任何組織。所述 組織可以包括但不限於泌尿系統、生殖系統或消化系統的組織。靶組織還可以包括泌尿系 統、生殖系統或消化系統周圍的或與之相連的組織。根據本發明的某些實施方案，靶組織可 以是膀胱組織。根據本發明的一些實施方案，靶組織可以是尿道括約肌組織。「尿道括約肌(urethral sphincter)」也可被稱為「尿道括約肌(sphincter urethrae) 尿道括約肌是用於控制尿從膀胱中流出的肌肉的總稱。這些肌肉包圍在尿道 周圍，尿道是將膀胱與體外相連並允許尿從膀胱流至體外的管道。當尿道括約肌收縮時，尿 道關閉。有兩個不同的肌肉區域位於膀胱頸的內括約肌，和外括約肌或遠側括約肌。男性 的括約肌一般比女性強很多。「尿膀胱」，或本文中所稱的「膀胱」，是一種中空的、可擴張的(或有彈性的)肌肉 型器官，在哺乳動物中位於骨盆底。其負責在排尿前將腎排出的尿收集起來。尿通過輸尿 管進入膀胱並通過尿道排出。逼尿肌是一層由以螺旋束、經線束和環形束排列的平滑肌纖
8維構成的尿膀胱壁。當膀胱擴張時，信號傳至副交感神經，使逼尿肌收縮。這促使膀胱通過 尿道排尿。為了使尿排出膀胱，自動控制的內括約肌和自主控制的外括約肌必須是鬆弛的。 這些肌肉出現問題會導致尿失禁。術語「骨盆底肌」是指肛提肌纖維、尾骨肌以及擴展骨骨盆底部區域的相關結締組 織。骨盆底肌很重要，可以為骨盆臟器(器官)例如膀胱、腸、子宮(女性中)提供支撐，並 作為尿道括約肌和肛門括約肌的一部分保持尿節制。為強化骨盆底肌而設計的鍛鍊通常被 稱為「Kegel鍛鍊」。「近紅外」 (「NIR」 )是指700nm至2500nm之間範圍的任何光。「近紅外光 譜」(「NIRS」)是指利用光譜學設備分析NIR。「NIRS設備」，或本文中所稱的「NIRS儀器」 或「NIRS系統」，一般包括以下某些或所有組件NIR光源、NIR光傳感器、用於分析數據或分 析傳感器所收集或產生的信號和/或控制光源的計算機系統、用於在系統的不同元件之間 傳遞光的光導器和用於在系統的不同元件之間傳遞電信號的電連接器。NIRS設備還可以 包括一個或更多個以下元件光發射器和光傳感器。NIRS設備的實例是Artinis Medical Systems (荷蘭)的OxymonMklll連續波長性近紅外儀。適用於本發明的其他MRS儀器可 以是本領域技術人員已知的。「光發射器」或本文中所稱的「發射器」、「NIR發射器」或「NIR光發射器」，是適於引 導或投射NIR光使其到達、進入或穿過靶組織的任何設備。光發射器典型地包括或連接至 「光源」或本文中所稱的「NIR光源」。光源是能夠產生NIR光的設備，其可以包括但不局限 於雷射、雷射燈、LED等。根據本發明的說明書，適宜光源的選擇是本領域的常規技術。在 本發明的上下文中，光源本身可以是光發射器，因而直接提供NIR光至靶組織。或者，光源 可以在物理上與實際上提供NIR光至靶組織的光發射器不同。在這種情況下，光源發出的 光可以通過光導器傳遞至光發射器，使NIR光通過光導器從光源運行至光發射器，並隨後 於發射器中被引導或投射以到達、進入或穿過靶組織。適於本發明目的的光導器實例是纖 維光纜。光源可以通過用於控制電源脈衝時機的外部系統軟體控制。「光收集器」或本文中所稱的「收集器」或「NIR光收集器」，是能夠接收或收集由 靶組織反射的或穿過靶組織的光的設備。收集的光可以隨後傳遞至另一設備進行分析，例 如光檢測器。「光檢測器」或本文中所稱的「檢測器」或「NIR光檢測器」，能夠將由靶組織 反射的或穿過靶組織的光分成目標波長區域，並提供與每個目標區域的光發射成比例的信 號。本文中所述方法、儀器和系統可以包括一個或更多個檢測器。在本發明的某些實施方 案中，光檢測器本身可以作為光收集器。在這種情況下，靶組織發出的NIR光可以被光檢測 器收集和探測。在本發明的其他實施方案中，光收集器可以在物理上與光檢測器不同。在 這種情況下，收集器所收集的由靶組織反射的或穿過靶組織的NIR光可以通過光導器從光 收集器傳導至光檢測器，因而將收集的光從光收集器傳遞至光檢測器。光檢測器可以通過 例如系統軟體控制，並且開始採集和積分的時間可以與光源的開關和脈衝以及生理活動同 步化。如作為本發明的一部分描述的，光檢測器可與NIRS儀器相連，或者如前所述可以是 NIRS儀器中的集成組件。在另一些方面中，本發明提供監測泌尿動力學的方法和設備，包括對泌尿組織例 如膀胱和尿道括約肌進行鑑定、定位、監測、診斷和成像。在選定的實施方案中，可以獲得尿 道括約肌、膀胱逼尿肌後壁和骨盆底肌之生色團濃度的重複性變化。將本發明的經陰道系統應用於膀胱逼尿肌後壁與臨床特別相關，因為在可能不能施行恥骨弓NIRS的肥胖病人 中，陰道方法提供了 一種獲得逼尿肌數據的替代方法。在本發明的一個方面中，通過NIRS 檢測到的尿道括約肌和周圍血管叢的生理變化增加了額外的、與排尿障礙(包括尿失禁) 分類相關的生理信息。本發明的一個附屬方面是認識到提肌中存在自主性尿道括約肌的分支，其促進尿 道括約肌和肛門括約肌。這是相關的，原因是常常存在涉及整個提肌的共同的鬆弛程度，特 別是在女性中。本發明提供了能夠監測這些靶組織的系統。本發明的NIRS探頭可以整合有其他治療或診斷組件，例如用於其他成像過程如 超聲波、MRI或都卜勒的元件，和/或例如可包括EMG或電刺激的壓力探頭。這樣，本發明 的NIRS數據可與其他診斷或治療方法進行關聯。在本發明的一些實施方案中，OTRS設備 可與其他醫療設備結合使用，所述醫療設備例如一種成像設備如超聲波設備，或一種外科 手術設備。這樣，NIRS探頭系統可用於引導或指導外科手術設備，或可用於在外科手術過 程中監測靶組織的其他特徵，從而改進外科手術治療。在一個方面中，本發明提供一種獨立無線設備。患者可以例如在家使用這樣的設 備，例如測定其骨盆底鍛鍊時的一致性和順應性。這樣可以收集到數據，使得能夠量化骨盆 底肌訓練的效率。在本發明的某些實施方案中，用於監測靶組織的NIRS設備可以是可攜式 的。設備中的多種元件可與設備中的其他組件在物理上分離。NIRS探頭可以例如包括NIR 光發射器和檢測器/收集器，然後由檢測器/收集器所輸出的信號可被無線地傳遞至遠端 以做進一步處理，並隨後顯示輸出信號。輸出顯示設備可以是計算機屏幕或者視覺輸出的 顯示器。或者，輸出可以是聽覺的或觸覺的。設備的遠端組件可以通過多種模式進行聯通， 所述模式包括但不限於藍牙、Wi-Fi、光學、無線電信號等。在替代的實施方案中，用於信號傳輸的探頭連接物可以例如是光纜，其可以例如 與NIRS監測設備聯通，所述NIRS監測設備例如是二通道NIRS監測器。額外的發射器和傳 感器對可以添加至探頭中，並且額外的通道可用於多通道設備上。發光二極體(LED)可以 用於設備中，取代所使用的雷射器和無線技術，以便例如製成能夠實時傳遞數據和圖像至 膝上型電腦或類似監測儀器的手持式無線設備。單個發射器(LED或雷射器)和位置與發 射器有固定間距的一系列傳感器在空間上分離的構造也可與相關軟體一起使用，以對不同 深度的組織進行最佳監測。本發明系統已用於在一系列的研究中獲得數據，其表明，利用本發明的系統所檢 測到的生色團濃度的變化模式在自主性骨盆底收縮過程中在患者內是可再現的。隨著內腹 壓的增加，由咳嗽或自主性瓦耳薩耳瓦動作(Valsalva maneuver)產生的變化模式產生獨 特的和可再現性的特徵。在自然排尿過程中，其變化模式可與進行經皮NIRS時在逼尿肌前 壁中觀察到的變化模式相當。本發明的一個方面涉及靶組織的NIRS生物反饋監測。可以利用NIRS儀器檢測靶 組織中與尿流動和尿功能相關的生理變化，並且這些變化可用於生物反饋目的。發明人還 已證實，靶組織中的這種生理變化可以利用NIRS橫過或穿過介入組織例如女性患者中陰 道和尿道之間的組織來檢測。關於本發明中與生物反饋相關的方面，本發明的NIRS數據可以例如用於量化骨 盆底鍛鍊的效率，並為病人優化再鍛鍊提供目標。也可以使用已有的方法對骨盆底NIRS數據進行分析，使得氧合血紅蛋白的變化率尤其提供與疲勞度相關的信息，由此提供由生物 反饋鍛鍊技術產生的肌肉功能改善。由於骨盆底功能障礙繼發尿失禁的高發率，所以需要 一種技術來量化生物反饋鍛鍊的效率。在一些實施方案中，本發明提供利用NIRS設備對靶組織進行生物反饋監測的方 法。在本發明的某些實施方案中，本發明的NIRS設備可以以探頭設備的遠端緊靠靶組織的 方式使用。這樣，光發射器可以發射NIR光至靶組織，並且可以通過緊靠靶組織的收集器或 檢測器收集和檢測被反射或透射的光。NIRS設備可以是陰道NIRS探頭。在選定的實施方 案中，內部NIRS設備的發射器和/或收集器可設置為緊靠靶組織，例如尿道括約肌組織。通 過這樣使用NIRS設備，可以將設備的輸出信號提供給患者以用於生物反饋監測，使得患者 可以感知輸出信號並由此調節其活動。生物反饋可用於強化骨盆底肌或尿道括約肌的活動 中。強化運動可以是Kegel鍛鍊。生物反饋可用於監測和評價治療性鍛鍊。生物反饋也可 用於測定或量化鍛鍊對括約肌功能的影響，或確定例如鍛鍊中括約肌的疲勞度。輸出可以 是視覺的、聽覺的、觸覺的，等等。本發明的多個方面中，OTRS生色團濃度的變化排尿期間明顯，其在健康和疾病狀 態下各不相同。根據本發明所收集的數據可以例如表明影響逼尿肌生理功能的膀胱病理。 例如，可以觀察到肌肉厚度、收縮性、氧合作用和血液動力學的變化。根據本發明所收集的 數據表明，在膀胱排尿周期中，經NIRS監測的生色團濃度變化與經尿動力學測定的壓力之 間存在同步性。這證明了本發明的一個方面，其涉及可以通過檢測氧合作用和尿動力學的 變化來監測壓力對膀胱功能的影響。本發明的一些方面涉及對一系列生理特徵或病理進行監測或診斷。例如，正確表 徵女性排尿障礙的性質可涉及記錄逼肌尿和括約肌的信息兩者。由骨盆底肌無力引起的尿 失禁可能需要評估所有的這三種組織。生物反饋和骨盆底鍛鍊主要需要監測自主收縮後骨 盆底肌的能力和恢復情況，但在一些階段也可能需要評定一些括約肌的信息。可以選擇探頭的構造，以使其能夠對位於可檢測的病理位置處的組織進行最佳監 測。這些位置可以包括例如膀胱後壁、尿道括約肌和周圍的血管叢，以及骨盆底肌。進行最 佳監測需要NIRS發射器和傳感器光極在解剖學上靠近目標組織，而電極之間的間隔固定， 以獲得對靶組織的最佳光子監測。光極間距(I0D)有效地聚焦NIRS監測，以從靶組織獲得 最大量的信息。相應地，基於光子在光極之下大約半光極間距的深度時透過度最佳的原理 (如圖8示出的)，可以對替代過程優化光級間距。在一些實施方案中，可以選擇大約2cm 的光極間距，以使光子良好地透過1cm，例如以穿過陰道壁。可以選擇較短的I0D作為探測 更為表面的層的手段，且選擇更寬的I0D來監測更深處組織。相應地，調節I0D來獲得選定 靶組織的最佳組織透過性和監測。其範圍可以為例如1至3cm。在一種替代方法中，NIRS 可以以空間分離的構造來使用，其中具有一個發射器和幾個收集器，例如3個收集器，收集 器與發射器間隔固定距離-例如1、1. 5和2cm。這種構造可用於進行微細的監測，從而提供 收集器信號，該信號可單獨進行分析以提供來自替代組織深度的信息。儘管本文公開了本發明的多個實施方案，但是在本發明的範圍內可以根據本領域 技術人員的公知常識做出許多變化方案和修改方案。這些修改方案包括用已知等同物替換 本發明的任意方面，從而以基本上相同的方式獲得相同的效果。數值範圍包括定義範圍的 數值。術語「包括」在本文中是開放式術語，其基本等同於詞組「包括但不局限於」，並且其變化形式也有相應含義。本文中所用的單數形式也包括複數個指代物，除非文中另有清楚 的相反說明。因此，例如，「物體」的指代包括多於一個這樣的物體。本文中所引用的參考文 獻並非承認這些參考文獻均是本發明的現有技術。說明書中引用的任何優先權文件和出版 物，包括但不局限於專利和專利申請，通過引用併入本文，如同表明每個出版物具體和單獨 通過引用併入本文一樣，並且如同在本文中全文陳述一樣。本發明包括基本上前文所述和 參照實施例和附圖所述的所有實施方案和變化方案。
實施例利用NIRS設備經陰道對尿道括約肌進行生物反饋監測利用經陰道的NIRS設備(圖1)監測女性患者體內的尿道括約肌組織。該設備包 括探頭殼中的NIRS發射器和NIRS收集器/檢測器，其探頭殼設計為插入女性陰道。NIRS 發射器和NIRS收集器/檢測器通過纖維光纜連接至NIRS設備。用於控制NIRS發射器和 收集器/檢測器的NIRS設備是Artinis Medical Systems (荷蘭)的Oxymon MK III。利 用該系統檢測了尿道括約肌鍛鍊過程中尿道括約肌的4次收縮。對於每個下一次收縮，觀 察到了恢復速度延長，其可能是由於肌肉疲勞所致。發射器和收集器光極的尺寸如下3mm寬，8mm長，4mm深，並且細玻璃纖維光纜小 至足以裝入外直徑為2mm的探頭中。每根光纜的1. 5mm固體尖端經定製接口與商業NIRS 設備中標準的、直徑較大的纖維光纜連接，所述定製接口由帶有螺紋固定件的塑料塊組成。 Oxymon III產生4種波長(764、855、904和975nm)的NIR光，具有抵消環境光幹擾的日光 濾光器，並且具有將原始光數據轉換成生色團濃度數據的商用軟體和圖形顯示器。自然排尿過程中產生的生色團濃度(02Hb、HHb和tHb)變化產生了可再現的軌跡。 每次試驗過程中的重複性生理活動，例如自主性咳嗽、瓦耳薩耳瓦動作和一系列自主性骨 盆底收縮，每種都具有特徵的變化模式。在對中段尿道進行通道檢測的過程中，在連續的自 主性骨盆底收縮過程中產生的變化模式和變化幅度方面具有良好的可再現性，並且沒有明 顯的移動假象。配置了數對NIRS傳感器，使得當探頭就位時它們穿過陰道前壁而分別置於膀胱 逼尿肌和中段尿道附近。發射器放置於傳感器之間的中間位置。進行了一系列調整；所選 定的最終距離是傳感器距探頭末端1至5cm，發射器距探頭末端3cm。光極間距為2cm，上述 距離提供了良好的採樣靈敏度。傳感器置於高密度塑料泡沫上，所述塑料泡沫成形為在插 入探頭殼體中時提供良好的推入配合。為了進行監測，泌尿科醫師優化了探頭位置，從而確保其位於中線上、完全插入並 進行定向以引導傳感器到達陰道前穹窿。傳感器的定向和正確的插入在探頭近端上的可見 垂直標記的輔助下實現。利用泡沫插入切口來將傳感器直接貼靠在殼體前壁上，當插入窺 鏡且將手柄保持在患者中線上時，將正確地對準光極。在膀胱排空過程中從逼尿肌後壁收集的經陰道OTRS數據與在大量患者中通過恥 骨弓傳感器在經皮監測膀胱逼尿肌前壁過程中觀察到的生色團變化模式直接相當。此外， 骨盆底收縮過程中觀察到的NIRS參數變化與其他自主性肌肉收縮研究的測量標準特別一 致。這些模式與排尿或由咳嗽或瓦耳薩耳瓦動作產生的各個事件中觀察到的那些模式之間 存在明顯的差異。此外，分別對逼尿肌和括約肌收集的數據也是不同的，並且只是檢測了其與排尿或由自主性生理活動產生的事件的時間關係。參考文獻下列文獻通過引用併入本文，而不是承認這些文獻構成本發明的現有技術，其包 括優先權文件美國專利申請Nos 60/996，167和61/064，235 1. 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20
權利要求
一種適於對體內泌尿肌肉活性進行非侵入性經陰道監測的近紅外光譜分析系統，其包括基本為管狀的長形探頭本體，其具有基本上光滑的外表面，且成形為用於插入由陰道壁限定的陰道腔中；容納在所述探頭本體內的近紅外光發射器，其位置允許由所述發射器發射的近紅外光通過所述探頭本體的發射器埠部分傳至所述探頭本體外；容納在所述探頭本體內的近紅外光收集器，其與所述發射器間隔開，其位置允許由所述發射器發射的近紅外光穿過陰道壁，與泌尿生殖肌肉相互作用，並通過所述探頭本體的收集器埠部分返回至所述探頭本體，然後被所述收集器收集以作為收集的光信號；近紅外光信號源，其與所述發射器聯通以用於控制所述發射器的近紅外光發射。近紅外光檢測器，其與所述收集器聯通以用於檢測所收集的光信號；和外部接口，其與所述光信號源和所述光檢測器聯通，以允許操作者在體外操作所述光信號源並監測所收集的光信號。
2.權利要求1所述的近紅外光譜分析系統，其中所述外部接口包括輸出設備，並且所 述接口設置成在所述輸出設備上顯示指示泌尿生殖肌肉活性的信息。
3.權利要求1或2所述的近紅外光譜分析系統，其還包括容納在所述探頭本體內的與 所述發射器間隔開的第二紅外光收集器，其中所述第二收集器的位置允許由所述發射器發 射的近紅外光穿過陰道壁的第二部分，與第二泌尿生殖肌肉相互作用，並通過所述探頭本 體的第二收集器埠部分返回至所述探頭本體中，然後被所述第二收集器收集；並且其中 所述檢測器還與所述第二收集器聯通。
4.權利要求1、2或3所述的近紅外光譜分析系統，其中所述探頭本體的發射器埠部 分對近紅外光而言一般是透明的，並且其中所述探頭本體的收集器埠部分對近紅外光而 言一般是透明的。
5.權利要求1、2、3或4所述的近紅外光譜分析系統，其中所述泌尿生殖肌肉是尿道括 約肌。
6.權利要求1-6任一項所述的近紅外光譜分析系統，其還包括固定於所述探頭本體以 對所述探頭本體進行定位的外部柄。
7.一種用於對受試者體內尿道肌肉的活性進行非侵入性經陰道監測的方法，其中將探 頭本體插入由陰道壁限定的陰道腔中，其中所述探頭本體包括容納於所述探頭本體內的近紅外光發射器，其位置允許由所述發射器所發射的近紅外 光通過所述探頭本體的發射器埠部分傳至所述探頭本體外；容納於所述探頭本體內的近紅外光收集器，其與所述發射器間隔開，其位置允許由所 述發射器發射的近紅外光穿過陰道壁，與泌尿生殖肌肉相互作用，並通過所述探頭本體的 收集器埠部分返回至所述探頭本體，然後被所述收集器收集以作為收集的光信號； 所述方法包括操作與所述發射器聯通的近紅外光信號源以控制所述發射器的近紅外光發射；和 操作與所述收集器聯通的近紅外光檢測器以監測所述收集的光信號。
8.權利要求8所述的方法，其還包括操作輸出設備以顯示指示泌尿生殖肌肉活性的信息.
9.一種用於對體內泌尿肌肉的活性進行非侵入性經陰道監測的設備，其包括基本為管狀的長形探頭本體，其具有基本上光滑的外表面，且成形為用於插入由陰道 壁限定的陰道腔中；容納在所述探頭本體內的近紅外光發射器，其位置允許由所述發射器發射的近紅外光 通過所述探頭本體的發射器埠部分傳至所述探頭本體外；容納在所述探頭本體內的近紅外光收集器，其與所述發射器間隔開，其位置允許由所 述發射器發射的近紅外光穿過陰道壁，與泌尿生殖肌肉相互作用，並通過所述探頭本體的 收集器埠部分返回至所述探頭本體，然後被所述收集器收集以作為收集的光信號；與所述探頭本體聯通的裝置，其包括將近紅外光信號傳送至所述發射器的裝置；和用 於將所述收集的光信號傳送至體外的裝置。
10.權利要求9所述的設備，其中所述與所述探頭本體聯通的裝置包括 近紅外光信號源，其與所述發射器聯通以用於控制所述發射器的近紅外光發射；和 近紅外光檢測器，其與所述收集器聯通以用於檢測所述收集器對近紅外光的收集。
11.權利要求9所述的設備，其中所述與所述探頭本體聯通的裝置還包括外部接口，其與所述光信號源和所述光檢測器聯通，以允許操作者在體外操作所述光 信號源並監測所述收集的光信號。
12.一種對受試者體內泌尿肌肉的活性進行非侵入性經陰道監測的方法，所述患者具 有由陰道壁限定的陰道腔，所述陰道壁的背面形成陰道前穹窿，其中所述方法包括將近紅外光發射器置於所述陰道前穹窿附近的所述陰道腔中，使得由所述發射器發射 的近紅外光穿過所述陰道穹窿並與泌尿生殖肌肉相互作用；將近紅外光收集器置於所述陰道前穹窿附近的所述陰道腔內並與所述發射器間隔開， 以收集與所述泌尿生殖肌肉發生相互作用的光作為收集的光信號；操作與所述發射器聯通的近紅外光信號源，以控制所述發射器的近紅外光發射；和 操作與所述收集器聯通的近紅外檢測器，以監測所述收集的光信號，其中所述收集的 光信號提供關於泌尿肌肉的活性信息。
13.權利要求12的方法，其中所述陰道壁的背面形成陰道前穹窿，並且所述探頭成形 為使所述陰道壁與所述探頭配合以向所述發射器埠和所述收集器埠施加偏壓，從而與 所述陰道前穹窿並置。
14.一種生物反饋法，其包括通過權利要求12或13的方法監測泌尿肌肉的活性，和鍛 煉所述泌尿肌肉。
全文摘要
本發明涉及在本文中證明可以利用經陰道的NIRS探頭對泌尿組織例如尿道括約肌、膀胱逼尿肌和骨盆底肌肉組織的功能進行監測，以獲得臨床上相關的信息。相應地，本發明提供了利用NIRS對泌尿組織例如尿道括約肌和/或膀胱和/或骨盆底肌肉組織進行經陰道監測和成像的方法和設備。
文檔編號A61B6/00GK101888808SQ200880119781
公開日2010年11月17日 申請日期2008年11月5日 優先權日2007年11月5日
發明者安德魯·J·麥克納布, 巴巴克·沙德甘, 林恩·斯託瑟斯 申請人:不列顛哥倫比亞大學