含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物及其製備方法
2023-08-09 12:59:46 2
專利名稱：含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物及其製備方法，所述的藥物組合物是由普伐他汀鈉非諾貝特脂質體和至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體是由普伐他汀鈉、非諾貝特、磷脂以及膽固醇組成，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
心血管病已成為我國城市和鄉村人群的第一位死亡原因，我國心血管病的特點是腦卒中高發而冠心病發病率較低，但近20餘年冠心病發病率和死亡率逐步上升；在經濟發展較快的大城市如北京，監測結果顯示，從1984年到1999年出血性腦卒中發病率呈明顯下降趨勢，而缺血性腦卒中發病率卻明顯上升，預示以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性腦卒中)發病率正在升高。我國的隊列研究表明，血清總膽固醇 (TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。 為此，對血脂異常的防治必須及早給予重視(非專利文獻1)。中國人群血脂水平和血脂異常患病率雖然尚低於多數西方國家，但隨著社會經濟的發展，人民生活水平的提高和生活方式的變化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。與此同時，與血脂異常密切相關的糖尿病和代謝症候群在我國也十分常見。調查發現中國人群血清脂質水平和異常率存在明顯的地區差異，血清TC和LDL-C升高率的分布特點是城市顯著高於農村，大城市高於中小城市，富裕農村高於貧窮農村，與社會經濟發展水平密切相關，提示我們在經濟轉型期血脂異常防治工作面臨的挑戰和機遇並存。血脂異常的防治應以城市和富裕農村、中年男性和更年期以後女性為重點。血脂異常作為脂質代謝障礙的表現，也屬於代謝性疾病，但其對健康的損害則主要在心血管系統，導致冠心病及血管疾病。普伐他汀鈉是3-羥基-3-甲基輔酶A (HMG-CoA還原酶)還原酶的競爭性抑制劑， 它是催化膽固醇合成的早期限速酶，主要通過以下兩種途徑達到降脂的目的。首先，它能可逆並特異地競爭性抑制HMG-CoA還原酶，其結果能適度降低細胞內膽固醇的合成。這結果在細胞表面的LDL受體的數量增加和增強的受體介導的循環LDL膽固醇的分解代謝和清除。其結果將導致細胞表面的LDL-受體數量增加，從而使受體調節的分解代謝和循環中的 LDL-膽固醇清除增加。其次，普伐他汀鈉通過抑制肝臟合成LDL膽固醇的前體-VLDL膽固醇合成從而抑制LDL的產生。在正常人與高膽固醇血症患者體內，普伐他汀鈉能降低以下脂質的值總膽固醇、LDL膽固醇、載脂蛋白B、VLDL-膽固醇和甘油三酯；但卻會使HDL膽固醇和載脂蛋白A升高。非諾貝特是一個苯氧芳酸類酸衍生物，據報導其對人體細胞的脂質修飾的作用是通過激活過氧化物酶體增殖物激活型受體α (PPARa)來完成的。對脂蛋白組分研究表明非諾貝特能使LDL和VLDL的膽固醇水平下降，HDL膽固醇的含量增加。LDL和VLDL的甘油三酯降低。總體效果是使得低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白與高密度脂蛋白的比值下降。 非諾貝特在臨床實踐中顯示的降脂作用在轉基因小鼠體內和在人類原代肝細胞研究中已經被研究透徹是激活過氧化物酶體增殖激活型受體α (PPARa)0通過這一機制，通過激活脂蛋白脂肪酶活性及降低載脂蛋白C-III的生成來增加脂解作用及增加血漿中的甘油三酯豐富顆粒的消除。PPARa的激活還能減少載脂蛋白Α-Ι、Α-ΙΙ和高密度脂蛋白-膽固醇的合成增加。高脂血症患者尤其是合併有IV型病的患者血漿尿酸水平能增加約20%，非諾貝特有排尿酸的作用，因此對此類患者將產生更好的效果。普伐他汀鈉和非諾貝特各自的藥理作用能相互補充。普伐他汀鈉在降低LDL-C 和總膽固醇方面更有效，但對TG和HDL-C的影響有限，而非諾貝特降低TG和升高HDL-C 的非常有效的，但對LDL-C水平沒有影響。貝特類和他汀類藥物的組合也表現出協同增加 PPARa受體的轉錄活性的作用。為了提高血脂達標率，同時降低不良反應的發生率，不同類別調脂藥的聯合應用是一條合理的途徑。聯合用藥目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高；也適用於有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其在糖尿病和代謝症候群時伴有的血脂異常；可明顯改善血脂譜(非專利文獻1、2、3、4)。普伐他汀鈉口服吸收良好，因經肝內廣泛首過代謝，絕對生物利用度較低；普伐他汀鈉的穩定還具有依賴於PH值，其在中性或弱鹼性較穩定；此外，普伐他汀鈉受熱易形成內酯。非諾貝特不溶於水，也不溶於弱酸，因此口服吸收不好，絕對生物利用度亦較低。令人驚奇的是，將普伐他汀鈉和非諾貝特製成脂質體，不僅解決了普伐他汀鈉在胃酸中的穩定性問題、生物利用度較低問題以及受熱易形成內酯問題，還解決了非諾貝特生物利用度較低的問題，獲得了意想不到的治療效果。現有技術中普伐他汀鈉和非諾貝特的複方製劑主要是以口服的形式給藥，上市劑型有膠囊劑，所得製劑的穩定性和生物利用度差，不能有效發揮普伐他汀鈉和非諾貝特的藥理學活性。自20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用以來，隨著科學技術的不斷進展，脂質體製備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，脂質體成為當前研究的熱門技術領域。已經證明，脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，更為重要的是脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副作用，由此減少了藥物劑量。由此設想用脂質體包裹普伐他汀鈉和非諾貝特以獲得期望的藥理學活性。脂質體(liposome)是一種人工膜，膽固醇與磷脂是共同構成細胞膜和脂質體的基礎物質。磷脂是構成脂質體雙分子膜的主要成分，磷脂中的親水和疏水兩種基團定向排列成疏水層向內，親水層向外的雙分子層。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂雙分子層中心疏水層中。將普伐他汀鈉和非諾貝特鹽包裹在磷脂中形成脂質體，可以提高普伐他汀鈉和非諾貝特的藥物治療指數和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副作用。膽固醇也是脂質體另一個重要組成成分，它是許多天然生物膜的重要成分，本身並不形成膜結構，但是能夠以1 1甚至2 1的摩爾比插入磷脂膜中。加入膽固醇可以改變脂膜的相變溫度，從而影響膜的通透性和流動性。因此膽固醇具有穩定磷脂雙分子膜的作用，故可稱為脂質體「流動性緩衝劑」。在本發明人通過創造性的研究，發現選用一定含量和成分的賦形劑製成的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體，其主藥含量和包封率遠遠優於現有技術的產品，而且製成藥學上可接受的劑型之後，促進藥物在胃中吸收，延長藥物在血液的循環時間，因而生物利用度也顯
著性提高。本發明的藥物組合物，每天給藥1 3次，優選每天給藥1次，這樣患者服藥非常方便；同時改善了患者服藥的順應性，提高患者的生活質量。中國專利CN101391098A公開了一種蜂毒素脂質體製劑，其特徵是由蜂毒素1份、 磷脂5 40份、膽固醇1. 3 10份、泊洛沙姆10 140份組成。所製得的脂質體輔料含量較高，主藥含量較少；由此脂質體製成的藥物組合物的外形尺寸太大，不適合主藥含量較高的品種。中國專利CN1012^157A公開了一種包含坎地沙坦酯脂質體的藥物組合物，其特徵在於由坎地沙坦酯和0. 5 10倍的磷脂組成，所製得的坎地沙坦酯脂質體包封率較高。 該組合物能夠抑制坎地沙坦酯的分解保持其長期穩定，從而延長坎地沙坦酯製劑的有效期。中國專利CN100336507A公開了一種尼莫地平納米脂質體的製備方法，其特徵是由尼莫地平10mg、氫化蛋黃磷脂150mg、膽固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧膽酸鈉IOmg組成。所製得的脂質體亦是輔料含量較高，主藥含量較少；由此脂質體製成的藥物組合物的外形尺寸太大，也不適合主藥含量較高的品種。非專利文獻1 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南·中華心血管病雜誌，35 (5)，2007年5月，390-419非專利文獻2 中國醫師協會心血管內科醫師分會.膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識.心腦血管病防治，2010年06月，10 (3)，169-170非專利文獻3 陸國平，張敏.調脂治療聯合用藥的現狀與瞻望.中華老年多器官疾病雜誌，2005年06月，4 O)，93-95非專利文獻4 劉捷穎，嚴曉偉.強化他汀降脂治療的發展方向.臨床藥物治療雜誌，2008 年，6 O)，43-46專利文獻1 中國專利CN101391098A專利文獻2 中國專利CN101229157A專利文獻3 中國專利CN100336507A
發明內容
本發明所要解決的問題是克服現有技術之缺陷提供一種包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物及其製備方法，目的是解決普伐他汀鈉在胃酸中的穩定性問題、生物利用度較低問題以及受熱易形成內酯問題，另外還解決了非諾貝特生物利用度較低的問題，提供具有低水平雜質和/或降解產物的穩定組合物，所述的雜質和/或降解可能發生於組合物的製備和/或隨後的貯存期間。本發明的另一個目的還在於提供一種包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物及其製備方法，所述的藥物組合物可以是藥學上可接受的的各種劑型，包括但不限於片劑、膠囊劑、分散片、滴丸劑、顆粒劑或幹混懸劑。本發明解決的技術方案如下本發明所述的一種包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物是由普伐他汀鈉非諾貝特脂質體和至少一種藥學上可接受的載體組成； 其中所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體是由10 40mg的普伐他汀鈉、40 320mg的非諾貝特、一定量的磷脂以及一定量的膽固醇組成；優選為由40mg普伐他汀鈉、160mg非諾貝特、一定量的磷脂以及一定量的膽固醇組成。這裡所述的10 40mg的普伐他汀鈉，優選為10mg、20mg、30mg或40mg ；這裡所述的40 320mg的非諾貝特，優選為40mg、80mg、160mg或320mg。本發明所述的磷脂選自氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂醯絲氨酸、蛋黃磷脂醯肌醇中的一種或多種，優選為氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或氫化蛋黃卵磷脂，最優選為氫化大豆卵磷脂。本發明所述的包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物的藥物劑型為藥學上可接受的各種劑型，選自為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；其中所述的非緩控釋劑型選自片劑、膠囊劑、分散片、顆粒劑、幹混懸劑、雙層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、多層片劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、泡騰片、散劑、口腔崩解片、咀嚼片、 口服混懸劑、口服溶液劑、口服乳劑、含片、舌下片、酊劑、栓劑、軟膏劑、氣霧劑、噴霧劑、膜劑、乳劑、搽劑、凝膠劑或透皮帖劑；優選為片劑、膠囊劑、分散片、顆粒劑、幹混懸劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、微丸劑、丸劑、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、泡騰片或咀嚼片；更優選為片劑、膠囊劑、分散片、顆粒劑或幹混懸劑；其中所述的緩控釋劑型選自緩釋片、緩釋膠囊、控釋片或控釋膠囊；其中所述的注射劑選自小容量注射劑、無菌凍乾粉針、無菌粉末分裝或大容量注射劑。本發明所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體，按重量份數計由普伐他汀鈉1份、非諾貝特1 16份、氫化大豆卵磷脂1 16份、氫化蛋黃卵磷脂1 16份和膽固醇2 32 份組成；優選為普伐他汀鈉1份、非諾貝特1 8份、氫化大豆卵磷脂1 8份、氫化蛋黃卵磷脂1 8份和膽固醇1 16份；更優選為普伐他汀鈉1份、非諾貝特4份、氫化大豆卵磷脂2. 5份、氫化蛋黃卵磷脂2. 5份和膽固醇5份。本發明所述的藥學上可接受的載體是本領域公認的，並指參與運載或轉運任何主題組合物或其組分從一個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分的藥學上可接受的物質、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的並對患者是無害的。可用作藥學上可接受的賦形劑的物質的一些實例包括(a)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)澱粉類， 如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(c)纖維素及其混合物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(d)粉末狀的黃蓍膠；(e)麥芽；(f)明膠；(g)滑石；(h)賦形劑，如可可油和栓劑蠟；(i)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(j) 二醇類，如丙二醇；(k)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)瓊脂；(η)緩衝劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(ο)藻酸；(ρ)無熱原的水；(q) 等滲鹽水；(r)靜脈內用的流體，包括但不限於林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽水；(s)乙醇；(t)磷酸鹽緩衝液；和(ν)其他藥物製劑中所用的無毒的可配伍的物質。本發明所述的藥學上可接受的載體選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、潤溼劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進劑或表面活性劑中的一種或多種；優選為粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、潤溼劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進劑或表面活性劑中的一種或多種；更優選為粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑或助流劑中的一種或多種。藥學可接受的每種載體在藥物組合物中的量可在本領域常規範圍內變化。本發明所述的藥物組合物，可以包括如下重量比的組分普伐他汀鈉非諾貝特脂質體填充劑崩解劑粘合劑潤滑劑助流劑矯味劑芳香劑著色劑溶解度促進劑為1 0.1 沘0.01 10 0.01 5 0.01 5 0.01 5 0 15 0 1 0 1 0 8。合適的粘合劑優選為腸溶性粘合劑或非腸溶性粘合劑；其中所述的腸溶性粘合劑為專利文獻CN1726024A, CN100473378C、CN101480384A 所述的那些，優選為腸溶性聚合物，更優選為羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；其中所述的非腸溶性粘合劑選自合成聚合物如聚乙烯基內醯胺類、改性天然聚合物、天然或主要是天然的聚合物或非聚合粘合劑如多元醇；更優選為聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚維酮K30、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、麥芽糖糊精、糖粉、糖漿、澱粉漿、明膠、甘露聚糖、麥芽糖醇、 甘露醇、山梨醇、乳糖醇或木糖醇。合適的填充劑可以選自微晶纖維素、優化微晶纖維素、粉狀纖維素、預交化澱粉、 乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藻醇、糊精、糖粉、澱粉、糖類、糖混合物、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣鈣或它們的組合。合適的崩解劑可以選自羧甲澱粉鈉、交聯羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、幹澱粉、羥丙基澱粉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合。合適的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽酸鈣、滑石或它們的組合。合適的助流劑可以選自微粉矽膠、滑石粉、三矽酸鎂、粉末纖維素、澱粉或它們的組合。合適的潤溼劑或溶劑可以選自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；優選為水或乙醇水溶液；乙醇水溶液優選為30% 90%的乙醇水溶液。合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜、乳糖或它們的組合。合適的芳香劑選自水質香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合， 其中水質香精選自草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或它們的組合。合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍、亮藍、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或它們的組合。合適的溶解度促進劑或溶出度促進劑可以選自交聯聚維酮、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合。合適的表面活性劑可以選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盤(Span)、 卵磷脂、十二烷基磺酸鈉或它們的組合。
本發明所述的藥物組合物，可以用製藥工業上的常規方法製備；可以採用溼法制粒、幹法制粒、流化床制粒、噴霧乾燥制粒、溼法混合制粒、球晶造粒或固體分散體制粒；可以採用粉末直接壓片法壓片；也可以採用雙層壓片、三層壓片或多層壓片；其中所述的分散片可以任選地進行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是腸溶包衣。本發明還提供了一種製備普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(1)將普伐他汀鈉1份、非諾貝特1 16份和磷脂1 32份以及膽固醇2 32 份溶於5 30份的有機溶劑中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去有機溶劑製得磷脂膜， 乾燥；(2)加入pH值為7. 0 9. 0的緩衝液，浸泡1 2小時，高速攪拌，5 20分鐘後， 向其中緩慢滴加用同樣緩衝液溶解的、濃度為0. 5 1. Omg/ml的聚維酮K3tl溶液，並補足緩衝液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0. 8 μ m的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體。上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體在製備過程所加入的緩衝液，選自磷酸鹽緩衝液、構椽酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液中的一種或多種，優選為磷酸鹽緩衝液；所述的緩衝液PH值為7. O 9. 0，優選為pH值7. 8 8. O。上述製備方法中，有機溶劑選自無水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種；優選為無水乙醇、異丙醇或叔丁醇；最優選為無水乙醇。所用的有機溶劑的量為普伐他汀鈉的5 30倍，優選為20 25倍，最優選為25倍。上述聚維酮K3tl溶液的濃度，優選為0. 5 1. Omg/ml，更優選為0. 75mg/ml。本發明還提供了一種製備普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(1)將普伐他汀鈉1份、非諾貝特4份、氫化大豆卵磷脂2. 5份、氫化蛋黃卵磷脂 2. 5份以及膽固醇5份溶於25份的無水乙醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去無水乙醇製得磷脂膜，乾燥；(2)加入pH值為7. 8的磷酸鹽緩衝液，浸泡1. 5小時，高速攪拌，10 20分鐘後， 向其中緩慢滴加用同樣緩衝液溶解的、濃度為0. 75mg/ml的聚維酮K3tl溶液，並補足緩衝液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0. 8 μ m的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體。本發明還提供了一種製備所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(A)將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體粉碎，過蹄，備用；(B)將藥學上可接受的各種載體過篩粉碎，備用；(C)將已過篩的藥學上可接受的各種載體在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體和已混合均勻的藥學上可接受的各種載體在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將黏合劑用水或乙醇水溶液製成2 15%的黏合溶液，做黏合用；
(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入黏合溶液中制軟材，過篩制粒，烘乾，整粒， 製得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒，備用；(G)測定普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒中的主藥含量，計算片重或粒重；(H)使用壓片機或分裝機將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒製成藥學上可接受的各種藥物劑型。本發明還提供了一種製備所述的膠囊劑的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(A)將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體粉碎，過80目篩；(B)將微晶纖維素、內加羧甲澱粉鈉、外加羧甲澱粉鈉、微粉矽膠和硬脂酸鎂分別於80°C乾燥2 3小時，過80目篩粉碎；(C)將已過篩的微晶纖維素、內加羧甲澱粉鈉和微粉矽膠在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體與已混合均勻的微晶纖維素、內加羧甲澱粉鈉和微粉矽膠在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將聚維酮K30用純化水製成10%的聚維酮K30溶液，做黏合劑用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入聚維酮K30溶液中制軟材，過18目篩制粒， 60°C烘乾，過16目篩整粒，備用；(G)將外加羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂和上述顆粒在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，製得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒，備用；崩解劑或潤滑劑可以外加，再混合均勻；(H)測定普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒中的兩主藥含量，計算粒重；(I)使用膠囊分裝機將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒分裝成膠囊劑，即可。本發明所述的藥物組合物在製備用於治療患者血脂異常的藥物中的應用，優選用於治療患有特點為高甘油三酯及低HDL-膽固醇水平脂代謝紊亂的高冠心病(CHD)風險的成年患者，且患者的LDL-C的水平能通過單獨給予40mg普伐他汀鈉所控制。術語「患者」指動物，優選哺乳動物，最優選人，且包括男性和女性。術語「血脂異常」通常指血漿中膽固醇和(或)甘油甘酯(TG)升高，俗稱高脂血症。實際上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在內的各種血脂異常。將本發明的包含上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的口服固體製劑進行溶出度試驗，溶出度均達到80%以上，說明本發明的包含上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物不僅滿足中國藥典要求，而且具有比普通的普伐他汀鈉非諾貝特藥物組合物溶出更迅速，藥效發揮更快的優點。同時由於對本發明所述的普伐他汀鈉和非諾貝特採用脂質體的形式，以及對製備工藝的研究控制，實現了藥物的靶向傳遞，能夠使藥物快速、準確地到達胃腸道黏膜細胞，從而發揮療效，提高了生物利用度，給臨床用藥帶來了方便，同時提高普伐他汀鈉的穩定性，獲得了意想不到的治療效果。同現有技術相比，本發明提供的包含上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物，具有以下預料不到的技術效果(1)本發明的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體，不包含泊洛沙姆等乳化劑，因而主藥含量較高，其包封率仍超過80% ；
(2)本發明的含有上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物，不僅溶出度、生物利用度和藥物穩定性遠遠高於現有技術產品，而且給臨床用藥帶來了極大方便；(3)本發明的含有普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物避免了釋藥過程中的峰谷現象，具有緩釋長久的作用，可以更充分的發揮藥效作用，而且毒副作用小；(4)由於非諾貝特不溶於水，本發明所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體內部加有溶解度促進劑比如聚維酮K3O,外部亦加有溶解度促進劑比如聚維酮K3tl或交聯聚維酮，因而生物利用度進一步得到提高；(5)採用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產，產品質量穩定，是一種獨特和普遍適用的、低成本的工業化製備方法。將本發明提供的包含上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物進行穩定性試驗考察在高溫為60°C、高溼度(相對溼度90% 士5% )、光照4500LX條件下分別放置10 天，各項檢測指標均無明顯變化；在溫度為40°C、相對溼度75% 士5%條件下進行加速試驗 6個月，各項檢測指標均沒有明顯變化。將本發明提供的包含上述普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物，進行急性毒性試驗和異常毒性試驗檢查，結果均符合規定，安全性得到證明。
具體實施例方式下面結合實施例詳細說明本發明。實施例1 普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的製備
權利要求
1.一種包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物是由普伐他汀鈉非諾貝特脂質體和至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體是由普伐他汀鈉、非諾貝特、磷脂以及膽固醇組成。
2.如權利要求1所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體，其特徵在於，其中所述的磷脂選自氫化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂醯絲氨酸、蛋黃磷脂醯肌醇中的一種或多種。
3.如權利要求1至2任一項所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體，其特徵在於，所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體按重量份數計由普伐他汀鈉1份、非諾貝特1 16份、氫化大豆卵磷脂1 16份、氫化蛋黃卵磷脂1 16份和膽固醇2 32份組成。
4.如權利要求1至3任一項所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體，其特徵在於，所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體按重量份數計由普伐他汀鈉1份、非諾貝特4份、氫化大豆卵磷脂 2. 5份、氫化蛋黃卵磷脂2. 5份和膽固醇5份組成。
5.如權利要求1至4任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥學上可接受的載體選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、潤溼劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進劑或表面活性劑中的一種或多種。
6.一種製備權利要求1至5任一項所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(1)將普伐他汀鈉1份、非諾貝特1 16份和磷脂1 32份以及膽固醇2 32份溶於5 30份的有機溶劑中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去有機溶劑製得磷脂膜，乾燥；(2)加入pH值為7.0 9. 0的緩衝液，浸泡1 2小時，高速攪拌，5 20分鐘後，向其中緩慢滴加用同樣緩衝液溶解的、濃度為0. 5 1. Omg/ml的聚維酮K3tl溶液，並補足緩衝液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8 μ m的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體。
7.一種製備權利要求1至5任一項所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(1)將普伐他汀鈉1份、非諾貝特4份、氫化大豆卵磷脂2.5份、氫化蛋黃卵磷脂2. 5份以及膽固醇5份溶於25份的無水乙醇中，混合均勻，記錄體積，過濾，蒸發除去無水乙醇製得磷脂膜，乾燥；(2)加入pH值為7.8的磷酸鹽緩衝液，浸泡1. 5小時，高速攪拌，10 20分鐘後，向其中緩慢滴加用同樣緩衝液溶解的、濃度為0. 75mg/ml的聚維酮K3tl溶液，並補足緩衝液至原體積；(3)將上述脂質體混懸液用直徑為0.8 μ m的微孔濾膜過濾，將得到的濾液冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體。
8.一種製備如權利要求1至7任一項所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(A)將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體粉碎，過篩，備用；(B)將藥學上可接受的各種載體過篩粉碎，備用；(C)將已過篩的藥學上可接受的各種載體在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體和已混合均勻的藥學上可接受的各種載體在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將黏合劑用水或乙醇水溶液製成2 15%的黏合溶液，做黏合用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入黏合溶液中制軟材，過篩制粒，烘乾，整粒，製得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒，備用；崩解劑或潤滑劑可以外加，再混合均勻；(G)測定普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒中的主藥含量，計算片重或粒重；(H)使用壓片機或分裝機將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒製成藥學上可接受的各種藥物劑型。
9.如權利要求1至8任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物為片劑、膠囊劑、分散片、滴丸劑、顆粒劑或幹混懸劑。
10.一種製備如權利要求1至9所述的膠囊劑的方法，其特徵在於，所述的製備方法包括(A)將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體粉碎，過80目篩；(B)將微晶纖維素、內加羧甲澱粉鈉、外加羧甲澱粉鈉、微粉矽膠和硬脂酸鎂分別於 80°C乾燥2 3小時，過80目篩粉碎；(C)將已過篩的微晶纖維素、內加羧甲澱粉鈉和微粉矽膠在混合器中混合均勻；(D)將已過篩的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體與已混合均勻的微晶纖維素、內加羧甲澱粉鈉和微粉矽膠在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻；(E)將聚維酮K30用純化水製成10%的聚維酮K30溶液，做黏合劑用；(F)將已混合均勻的各種原輔料，加入聚維酮K30溶液中制軟材，過18 M目篩制粒， 60°C烘乾，過16 18目篩整粒，備用；(G)將外加羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂和上述顆粒在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設備中按等量遞加法混合均勻，製得普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒，備用；(H)測定普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒中的兩主藥含量，計算粒重；(I)使用膠囊分裝機將普伐他汀鈉非諾貝特脂質體顆粒分裝成膠囊劑，即可。
全文摘要
本發明涉及一種包含普伐他汀鈉非諾貝特脂質體的藥物組合物及其製備方法，所述的藥物組合物是由普伐他汀鈉非諾貝特脂質體和至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的普伐他汀鈉非諾貝特脂質體是由普伐他汀鈉、非諾貝特、磷脂以及膽固醇組成。由普伐他汀鈉非諾貝特脂質體製備的藥物組合物，不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通的普伐他汀鈉非諾貝特藥物組合物溶出更迅速、藥效發揮更快、生物利用度以及穩定性好的優點，值得大力推廣應用。
文檔編號A61K31/366GK102552143SQ20111045913
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者張麗, 林學良, 鄺少軼 申請人:海口南陸醫藥科技有限公司