對映體選擇性製備喹啉衍生物的方法
2023-08-08 23:26:11 1
專利名稱：對映體選擇性製備喹啉衍生物的方法
技術領域：
本發明提供一種大規模生產具有高對映體純度的8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的實用且產率高的方法，該8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮是可用於製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的中間體。
5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽是具有潛在支氣管擴張藥活性的β-選擇性腎上腺素受體激動劑。例如，5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮馬來酸鹽可尤其用於治療哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在第一個方面，本發明提供一種製備8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法，其包括使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-(取代氧基)-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，所述手性試劑具有下式I或II 其中M是Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L是C6-C24芳基或C6-C24芳基-C1-C10脂族殘基，前述基團在任一情況下任選與聚合物連接；X是氫或滷代；R1是C1-C10脂族殘基、C3-C10環脂族殘基、C3-C10環脂族-C1-C10脂族殘基、C6-C24芳基、C6-C24芳基-C1-C10脂族殘基或4-12元雜環基團，前述基團在每種情況下任選與聚合物連接；以及R2和R3是苯基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環己烷或環戊烷環。
這種方法提供一種大規模生產具有高對映體純度和產率的8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、尤其是8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的有效方法。
說明書中使用的各術語具有下列含義其中使用的「滷代」或「滷素」表示屬於元素周期表第17族(以前的第VII族)的元素，其可以例如為氟、氯、溴或碘。優選滷代或滷素是氯、溴或碘。
其中使用的「C1-C10脂族殘基或基團」表示具有至多10個碳原子的非環、飽和或不飽和的非芳族烴基，例如C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。優選C1-C18脂族殘基或基團是C1-C4脂族殘基或基團，尤其是乙基、丙基或丁基。
其中使用的「C3-C10環脂族殘基或基團」表示具有3-10個碳原子的環狀、飽和或不飽和的非芳族基團，例如C3-C10環烷基或C3-C10環烯基。該C3-C10環脂族殘基或基團優選是C3-C8環脂族殘基或基團，尤其是C3-C10環烷基或C3-C10環烯基。
其中使用的「C3-C10環脂族-C1-C10脂族殘基或基團」表示被如前所定義的C3-C10環脂族殘基或基團取代的如前所定義的C1-C10脂族殘基或基團，例如C3-C10環烷基-C1-C10烷基、C3-C10環烷基-C2-C10烯基、C3-C10環烷基-C2-C10炔基、C3-C10環烯基-C1-C10烷基、C3-C10環烯基-C2-C10烯基、C3-C10環烯基-C2-C10炔基、C3-C10環炔基-C1-C10烷基、C3-C10環炔基-C2-C10烯基或C3-C10環炔基-C2-C10炔基。該C3-C10環脂族-C1-C10脂族殘基或基團優選是C3-C8環脂族-C1-C4脂族殘基或基團，尤其是環丙基甲基。
其中使用的「C6-C24芳基殘基或基團」表示具有6-24個碳原子的芳基。該C6-C24芳基殘基優選是未取代的，然而，它可以被例如一個或多個例如2個或3個殘基，例如選自滷代、C1-C10烷基、滷代-C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、羥基-CHO、C1-C10取代氧基、C2-C10鏈烷醯氧基、苯基、苯氧基、滷代-取代的苯氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、硝基、氰基和CF3的基團取代。該C6-C24芳基殘基或基團優選是C6-C20芳基殘基或基團，尤其是苯基、異丙基甲基苯基(枯烯基)、苯基、六甲基苯基、均三甲苯基、4-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-二乙基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-聯苯基、9-蒽基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、甲苯基、菲基、二甲基-(萘-1-基)-胺、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基或苝基。
其中使用的「C6-C24芳基-C1-C10脂族殘基或基團」表示被如前所定義的C6-C24芳基殘基或基團取代的如前所定義的C1-C10脂族殘基或基團。該C6-C24芳基-C1-C10脂族殘基或基團優選是C6-C20芳基-C1-C4脂族殘基或基團，尤其是苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4烯基或苯基-C2-C4炔基。
其中使用的「C1-C10烷基」表示具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選C1-C10烷基是C1-C4烷基。
其中使用的「C2-C10烯基」表示具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烯基。優選C2-C10烯基是C2-C4烯基。
其中使用的「C2-C10炔基」表示具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈炔基。優選C2-C10炔基是C2-C4炔基。
其中使用的「C3-C10環烷基」表示具有3-10個環碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，這些基團中的任一個都可以被一個、二個或更多個C1-C4烷基、特別是甲基取代。C3-C10環烷基優選是C3-C8環烷基，尤其是C3-C6環烷基。
其中使用的「C3-C10環烯基」表示具有3-10個環碳原子的環烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基，這些基團中的任一個都可以被一個、二個或更多個C1-C4烷基、特別是甲基取代。C3-C10環烯基優選是C3-C8環烯基，尤其是C3-C6環烯基，特別是環戊-2-烯-基、環戊-3-烯-基、環己-2-烯-基或環己-3-烯-基。
其中使用的「苯並-C3-C10環烷基」表示在兩個相鄰碳原子處與苯環連接的如前所定義的C3-C10環烷基。苯並-C3-C10環烷基優選是苯並-C3-C8環烷基，尤其是苯並環己基(四氫化萘基)。
其中使用的「C3-C10環烷基-C1-C10烷基」表示被如前所定義的C3-C10環烷基取代的如前所定義的C1-C10烷基。C3-C10環烷基-C1-C10烷基優選是C3-C8環烷基-C1-C4烷基。
其中使用的「C7-C34芳烷基」表示直鏈或支鏈C6-C24芳基-C1-C10烷基，並且可以例如是被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的前面提及的C1-C10烷基之一，該C1-C10烷基之一又特別是前面提及的C1-C4烷基之一。C7-C34芳烷基優選是C7-C14芳烷基，尤其是苯基-C1-C4烷基，特別是苄基或2-苯基乙基。
其中使用的「C1-C10烷氧基」表示具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。C1-C10烷氧基優選是C1-C4烷氧基。
其中使用的「4-12元雜環基團」表示具有4-12個碳原子且具有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子的一價雜環基團。該4-12元雜環基團可以例如是具有一個氮、氧或硫原子的單環，例如氮雜環丁烷基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基或噻吩基；具有兩個選自氮、氧和硫的雜原子的單環，例如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、嗎啉基或硫代嗎啉基；或者雙環，例如氮茚、吲哚、苯並咪唑、吲唑、苯並噻吩、苯並噻唑或苯並間二氧雜環戊烯。該4-12元雜環基團可以是未取代的或取代的。該雜環上的優選取代基包括滷代、氰基、羥基、羧基、氨基羰基、硝基、C1-C10烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環烷基、C1-C4烷基羰基和苯基-C1-C4烷基。該4-12元雜環基團優選是5-8元雜環基團，尤其是在環中具有1或2個氮或氧原子且任選在環氮原子上被C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基-C1-C4烷基取代的的單環，例如吡喃基或2-、3-或4-吡啶基；或者是在環中具有一個氮原子和一個氧原子且任選在環氮原子上被C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基-C1-C4烷基取代的單環；或者雙環，例如苯並[1，3]-間二氧雜環戊烯。
其中使用的「滷代-C1-C10烷基」表示被一個或多個，例如1、2或3個如前所定義的滷原子取代的如前所定義的直鏈或支鏈烷基。滷代-C1-C10烷基優選是滷代-C1-C4烷基，尤其當滷代是氟或氯時。
其中使用的「取代的甲矽烷基」優選是被如前所定義的至少一個C1-C10烷基取代的甲矽烷基。
在本申請說明書和後面的權利要求書的通篇中，除非另有說明，否則單詞「包含」應該理解為暗示包括所述整數或步驟或者包括所述一組整數或步驟，而不應該理解為排除任何其它整數或步驟或者排除任何其它一組整數或步驟。
在製備8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法的優選實施方案中，手性試劑具有如前所定義的式I或II，其中M是釕；L是異丙基甲基苯、苯、六甲基苯或均三甲苯基團；X是氫或滷代，優選氯代；R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4′-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-聯苯基、9-蒽基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、甲苯基、菲基、苯並[1，3]-間二氧雜環戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺基、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基、苝基或吡喃基；以及R2和R3均為苯基。
在製備8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法的特別優選實施方案中，手性試劑是基於釕的手性試劑，尤其是RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)。
在第二個方面，本發明提供一種製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的方法，該方法包括(i)使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性試劑具有如前所定義的式I或II；(ii)將8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用鹼在溶劑存在下處理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保護基團；(iii)使其中R如前所定義的式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反應混合物， 其中R為保護基團；(iv)將步驟(iii)中製備的反應混合物用酸在溶劑存在下處理，生成相應的鹽；(v)分離並結晶具有下式VII的鹽，
其中R為保護基團和A-是陰離子；(vi)在溶劑存在下從具有式VII的鹽中除去保護基團，生成具有下式VIII的鹽， 其中A-是陰離子；以及(vii)將具有式VIII的鹽用酸在溶劑存在下處理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽， 其中X-是陰離子。
在第三個方面，本發明提供一種製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的方法，該方法包括(a)(i)使8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與醯化試劑和路易斯酸反應，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(ii)使8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與醯化試劑反應，生成8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮，並且將該8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮用路易斯酸就地處理，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(iii)使8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮與路易斯酸反應，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮；(b)使步驟(a)中製備的5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與具有式R-Q的化合物在鹼和溶劑存在下反應，生成5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保護基團和Q是離去基團；(c)使5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與滷化試劑在溶劑存在下反應，生成5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮；(d)使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性試劑具有如前所定義的式I或II；(e)將8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用鹼在溶劑存在下處理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保護基團；(f)使其中R如前所定義的式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反應混合物， 其中R是保護基團；(g)將步驟(f)中製備的反應混合物用酸在溶劑存在下處理，生成相應的鹽；(h)分離並結晶具有下式VII的鹽，
其中R為保護基團和A-是陰離子；(i)在溶劑存在下從具有式VII的鹽中除去保護基團，生成具有下式VIII的鹽， 其中A-是陰離子；以及(j)將具有式VIII的鹽用酸在溶劑存在下處理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽， 其中X-是陰離子。
在第一個方面，本發明提供一種製備8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法，其包括使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在式I或II的手性試劑和鹼存在下反應，生成8-(取代氧基)-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式X，
其中R是保護基團；並且X是滷素。該滷素選自溴、氯、氟和碘。優選該滷素是氯。
8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XI， 其中R是保護基團；並且X是滷素。該滷素選自溴、氯、氟和碘。優選該滷素是氯。
手性試劑是如前所定義的式I或II的化合物。
M是釕、銠、銥、鐵、鈷或鎳，但是優選釕。
L優選是異丙基甲基苯、苯、六甲基苯或均三甲苯基團，但是尤其是異丙基甲基苯。L任選與聚合物連接。合適的聚合物包括聚苯乙烯(PS)、交聯PS(J)、聚乙二醇(PEG)或矽膠殘餘物(Si)。實例是NH-R4，其中R4是C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；以及-O-Si(R5)2(CH2)nR6，其中n是1-7，R5是C1-C6烷基，例如乙基，以及R6是聚苯乙烯、交聯聚苯乙烯、聚乙二醇或矽膠殘餘物。
X是氫或滷代。它優選是滷代，尤其是氯代。
R1優選是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4′-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-聯苯基、9-蒽基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、甲苯基、菲基、苯並[1，3]-間二氧雜環戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺基、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基、苝基或芘基。
R1任選與聚合物連接。合適的聚合物包括聚苯乙烯(PS)、交聯PS(J)、聚乙二醇(PEG)或矽膠殘餘物(Si)。實例是NH-R4，其中R4是C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；以及-O-Si(R5)2(CH2)nR6，其中n是1-7，R5是C1-C6烷基，例如乙基，以及R6是聚苯乙烯、交聯聚苯乙烯、聚乙二醇或矽膠殘餘物。
R2和R3優選均為苯基。
式I的手性試劑和它們在醇或或甲酸與酮之間的不對稱氫轉移反應中的用途描述在K.Haack等人，Agnew.Chem.(應用化學)Int.Ed.Engl.1997，第36卷，第3期，第285-288頁中，該文獻的內容併入此處作為參考。
式I的手性試劑與鹼如氫氧化鉀或三乙胺在溶劑如CH2Cl2、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺或甲醇與二甲基甲醯胺的混合物或甲醇與二甲基乙醯胺的混合物中反應，並且當消去滷化氫時，生成下式XIII化合物， 其中M、L、R1、R2和R3如前所定義。式XIII化合物與還原試劑反應，生成其中X是氫的式I化合物。
本發明方法優選通過將其中X為滷代的如前所定義的式I手性試劑加入到5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和還原試劑中、在鹼如氫氧化鉀或三乙胺存在下、在溶劑如甲醇與二甲基甲醯胺的混合物或甲醇與二甲基乙醯胺的混合物中進行。該鹼將其中X為滷代的式I手性試劑轉化成式XIII化合物，該化合物本身又與還原試劑反應，生成其中X為氫的式I手性試劑。或者，通過分開加入金屬滷化物二聚體如[RuCl2(對異丙基苯甲烷)]2和手性配體如(1S，2S)-(+)-N-對甲苯基-1，2-二苯基乙二胺，就地生成其中X為滷代的式I化合物。
本發明方法還可以通過在鹼存在下將式II手性試劑加入到5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和還原試劑中而進行。
式II的手性試劑包括描述於Puentener等人，Tetrahedron Letters(四面體快報)，1996，第37卷，第45期，第8165-8168頁中的那些，該文獻的內容也併入此處作為參考。式II的手性試劑與鹼如氫氧化鉀或三乙胺在溶劑如CH2Cl2、甲醇、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺或甲醇與二甲基甲醯胺的混合物或甲醇與二甲基乙醯胺的混合物中反應，並且當消去滷化氫時，生成式XV化合物， 其中M、L、R1、R2和R3如前所定義。式XV化合物與還原試劑反應，生成其中X為氫的如前所定義的式II手性試劑。
本發明方法可以通過在鹼存在下將先前製備的式II手性試劑加入到5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和還原試劑中而進行。例如，在鹼和氫氧化鉀在溶劑中的溶液存在下，將其中X是滷代的式II手性試劑加入到5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和還原試劑中。該鹼將其中X為滷代的式II手性試劑轉化為式XV化合物，該化合物本身又與還原試劑反應，生成其中X為氫的式I手性試劑。或者，通過分開加入金屬滷化物二聚體和手性配體，就地生成其中X為滷代的式II化合物。
手性試劑優選是先前製備的式I化合物，尤其是下式XVI化合物， 其中X為氫或滷代。優選手性試劑是RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)。
或者，手性試劑是其中X為滷代的式I化合物，該化合物通過分開加入金屬滷化物二聚體和手性配體而就地生成。例如，RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)可以通過使用描述於K.Haack等人，Agnew.Chem.Int.Ed.Engl 1997，第36卷，第3期，第285-288頁中的程序使RuCl2二聚體[Ru(η6-對異丙基苯甲烷)Cl2]2與手性配體S，S-TsDPEN((1S，2S)-p-TsNH-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2)一起反應就地得到具有下式XVII的RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)而生成 合適的還原試劑包括甲酸、伯醇和仲醇。優選的還原試劑包括甲酸、2-丙醇和3-戊醇。
當手性試劑是基於釕的試劑時，還原試劑優選是2-丙醇、3-戊醇或甲酸。更優選的是，甲酸在有胺、最優選叔胺如三乙胺、三丁胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、1，2，2，6，6-五甲基哌啶和N，N-二異丙基乙基胺存在的情況下使用。還原試劑還可以用作溶劑，尤其是2-丙醇，最優選甲酸。
手性試劑的量相對於式X化合物優選為約0.1-約10摩爾％，尤其為約0.8-1摩爾％。
該反應在鹼存在下進行。使用的溫度優選為約-10℃至約80℃，尤其為約0℃至約50℃。
當還原試劑是甲酸時，鹼優選是叔胺，例如三乙胺。三乙胺相對於甲酸優選摩爾過量使用，因為這將顯著加速反應。這允許反應在較低溫度例如在約25℃-約50℃、優選約30℃的溫度下進行。這還提供更好的對映體選擇性，即，產生較多的式X化合物的R異構體，和產生較少的式X化合物的S異構體。優選的是，三乙胺對甲酸的摩爾比為1∶1至2∶5，尤其約1∶2。當還原試劑是醇時，鹼優選是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
優選使用溶劑。溶劑優選是乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；低級烷基醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或戊醇；脂族C1-C12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；芳族烴，例如甲苯或苯；乙腈；雜環，例如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚或二乙基醚；水性溶劑，例如水；離子液體；或者氯化溶劑，例如二氯甲烷。還可以使用溶劑的組合。當手性試劑是基於釕的試劑時，溶劑優選是甲醇、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。然而，尤其優選甲醇與二甲基甲醯胺的組合或者甲醇與二甲基乙醯胺的組合，例如使用90體積的甲醇與10體積的二甲基甲醯胺/二甲基乙醯胺。
優選5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與甲酸在手性釕試劑和叔胺存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。式XI的8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮優選是8-苯基-甲氧基-5-((R)-2氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
該8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮產物任選通過本領域已知的各種技術中的任一種例如通過結晶並任選在木炭存在下進行提純。
如上所提及，根據本發明的第一個方面由5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮製備的8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮可以用於製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽。本發明的第二個方面涉及使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮(步驟i)，和將其進行隨後的反應，得到5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽(步驟ii-vii)。
步驟(i)按照上面關於本發明第一個方面所述進行。
在步驟(ii)中，使步驟(i)中生成的8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮轉化成8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
在本發明的優選實施方案中，使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下在一個步驟中反應，生成8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，也就是說，步驟(i)和(ii)合併。該鹼優選是叔丁醇鉀、氫氧化鉀或異丙醇鉀。
或者，手性試劑例如通過將[Ru(η6-對異丙基苯甲烷)Cl2]2與手性配體如S，S-TsDPEN((1S，2S)-p-TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)-NH2)一起加入得到RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)而就地製備，所得化合物當添加鹼如氫氧化鉀或三乙胺時轉化得到RuH[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)。
步驟(ii)中使用的鹼優選是乙醇化物、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，尤其是碳酸鉀。還可以使用各鹼的組合。
步驟(ii)中使用的溶劑優選是乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；低級烷基醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或戊醇；脂族C1-C12-烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲醯胺；芳族烴，例如甲苯或苯；二烷基酮，如丙酮、乙基.甲基酮(2-丁酮)或甲基.異丁基酮；乙腈；雜環，例如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚或二乙基醚；水性溶劑，例如水；離子液體；或者氯化溶劑，例如二氯甲烷。還可以使用各溶劑的組合。用於步驟(ii)的優選溶劑是丙酮與水的組合，尤其優選2-丁酮與水的組合。
步驟(ii)中使用的溫度優選為約10℃-約160℃。更優選溫度為約30℃-約90℃，尤其是約50℃-約80℃。
8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮優選是8-苯基甲氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮產物任選通過現有技術已知的各種技術中的任一種例如通過結晶而提純。
從甲苯或丙酮中的結晶是尤其優選的，並且任選在木炭存在下進行。
在步驟(iii)中，使具有式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 其中R是保護基團，與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應，形成包含具有式IV、V和VI的化合物的反應混合物； 其中R是保護基團。
優選的保護基團是本領域技術人員已知的酚類保護基團。更優選的是，該保護基團選自由下列基團組成的組烷基、芳基、烷氧基、烯基、環烷基、苯並環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜環基、雜芳烷基、滷代烷基和取代的甲矽烷基。最優選的是，該保護基團是苄基或叔丁基二甲基甲矽烷基。
優選步驟(iii)在溶劑存在下進行。優選的溶劑包括醇，例如C1-6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；芳族烴，例如甲苯和苯；乙腈；雜環，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；二甲基亞碸；四氫噻吩1，1-二氧化物(亦稱作四亞甲基碸或四亞甲基環丁碸)；碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯；水性溶劑，例如水；離子液體；以及氯化溶劑，例如二氯甲烷。也可以使用各溶劑的組合。更優選的是，溶劑是2-甲氧基乙基醚或丁醇。
步驟(iii)中使用的溫度優選為約10℃-約160℃。更優選溫度為約30℃-約120℃，最優選為約90℃-約120℃。
步驟(iii)優選在2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿相對於8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮呈摩爾過量的情況下進行。優選的是，相對於8取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，使用1.05摩爾當量至3摩爾當量2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿。更優選的是，相對於8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，使用1.1摩爾當量至1.5摩爾當量的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿。
8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮優選是8-苯基甲氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮優選是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
在步驟(iv)中，將步驟(iii)中製備的反應混合物用酸在溶劑存在下處理，生成相應的鹽。
用於步驟(iv)的優選溶劑包括醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-C12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；芳族烴，例如甲苯和苯；乙腈；雜環，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；二甲基亞碸；四氫噻吩1，1-二氧化物(亦稱作四亞甲基碸或四亞甲基環丁碸)；碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯；水性溶劑，例如水；離子液體；以及氯化溶劑，例如二氯甲烷。也可以使用各溶劑的組合。更優選的是，溶劑是乙醇。
步驟(iv)中使用的溫度優選為約-10℃至約160℃。更優選的是，該溫度為約0℃-約120℃；最優選為約0℃-約75℃。
在步驟(v)中，分離並結晶具有VII的鹽， 其中R是保護基團；並且A-是陰離子。該陰離子對應於步驟(iv)中使用的酸。步驟(iv)中使用的酸優選是羧酸，例如苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸或酒石酸；或者無機酸，例如鹽酸。最優選的是，步驟(iv)中使用的酸是苯甲酸。
具有式VII的鹽優選是具有下式XIX的苯甲酸鹽，
其中R是保護基團。
更優選的是，式XIX苯甲酸鹽是具有式XX的苯甲酸鹽。
在步驟(vi)中，從具有式VII的鹽上除去保護基團在溶劑存在下進行，生成具有下式VIII的鹽， 其中A-是陰離子。
具有式VIII的鹽優選是具有下式XXI的苯甲酸鹽。
除去保護基團對於本領域中的技術人員而言是已知的，並且取決於保護基團的類型。在其中保護基團是苄基的一個實施方案中，從具有式VII的鹽上除去苄基的優選方法是將該鹽用氫氣在催化劑存在下處理。優選的催化劑包括鈀、氫氧化鈀、載於活性炭上的鈀、載於氧化鋁上的鈀、載於碳粉上的鈀、鉑、載於活性炭上的鉑和RaneyTM鎳。也可以使用各催化劑的組合。最優選的是，該催化劑是載於活性炭上的鈀。
在其中保護基團是叔丁基二甲基甲矽烷基的一個實施方案中，從具有式VII的鹽上除去該叔丁基二甲基甲矽烷基的優選方法是將該鹽用叔丁基氟化銨或氟化鉀處理。
步驟(vi)中使用的溶劑優選選自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；低級烷基的烷基胺，例如C1-C6烷基胺；醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-C12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；芳族烴，例如甲苯和苯；乙腈；雜環，例如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；酸，例如乙酸、三氟乙酸和丙酸；水性溶劑，例如水；離子液體；以及氯化溶劑，例如二氯甲烷。還可以使用溶劑的組合。更優選的是，溶劑是乙酸或2-丙醇。
步驟(vi)中使用的溫度優選為約0℃-約70℃。更優選該溫度為約10℃-約50℃，最優選為約10℃-約30℃。
具有式VIII的鹽優選是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸鹽。
在步驟(vii)中，將具有式VIII的鹽用酸在溶劑存在下處理，生成具有下式IX的鹽， 其中X-是陰離子。該陰離子對應於步驟(vii)中使用的酸。步驟(vii)中使用的酸優選是羧酸，例如苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸或酒石酸。最優選的是，步驟(vii)中使用的酸是馬來酸。
具有IX的鹽優選是具有下式XXII的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮馬來酸鹽。
步驟(vii)中使用的溶劑優選選自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊醇；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；芳族烴，例如甲苯和苯；二烷基酮，如丙酮和甲基.異丁基酮；乙腈；雜環，例如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；酸，例如乙酸和丙酸；水性溶劑，例如水；離子液體；以及氯化溶劑，例如二氯甲烷。還可以使用溶劑的組合。更優選的是，溶劑是乙醇。
步驟(vii)中使用的溫度優選為約0℃-約70℃。更優選該溫度為約10℃-約60℃，最優選為約20℃-約50℃。
如上所提及，5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮鹽可以由8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮或8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮製備。本發明的第三個方面涉及製備5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮(步驟a-c)，它們與還原試劑在手性試劑存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮(步驟d)，以及它們隨後轉化成5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮鹽(步驟e-j)。
在步驟(a)中，8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮或8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮轉化生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮。對於該步驟存在三個工藝變型，即步驟(a)(i)、步驟(a)(ii)和步驟(a)(iii)。
在步驟(a)(i)中，使8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與醯化試劑和路易斯酸反應，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮。
在步驟(a)(ii)中，使8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與醯化試劑反應，生成8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮，然後將所得產物用路易斯酸就地處理，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮。
在步驟(a)(iii)中，使8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮與路易斯酸反應，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮。
該8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XXIII 該5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XXIV
在步驟(a)中，當使用醯化試劑時，醯化試劑優選為乙酸酐或乙醯氯。基於8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮的摩爾當量，醯化試劑的存在量優選為約1摩爾當量至約1.5摩爾當量，更優選約1.05摩爾當量。
路易斯酸優選選自三氟化硼(BF3)、氯化鋁(AlCl3)和四氯化鈦(TiCl4)。更優選的是，路易斯酸是氯化鋁。還可以使用各路易斯酸的組合。
基於8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮的摩爾當量或者8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮的摩爾當量，路易斯酸的存在量多2摩爾當量。優選的是，路易斯酸的存在量為約3摩爾當量至約5摩爾當量，更優選為約3.2摩爾當量至約4摩爾當量。
在本發明的一個實施方案中，步驟(a)在溶劑存在下進行。在本發明的另一實施方案中，步驟(a)在無溶劑存在下且在有離子化合物存在下進行。該離子化合物是離子液體或鹼性滷化物。
優選在步驟(a)中使用溶劑。該溶劑優選是與Friedel-Craft條件相容的溶劑。這類溶劑對於本領域技術人員而言是已知的，包括氯苯、鄰二氯苯、1，2-二氯乙烷、脂族C6-C12烴(例如異辛烷、庚烷)以及它們的組合。也可以使用各溶劑的組合。用於步驟(a)的優選溶劑是鄰二氯苯。
步驟(a)可以在無溶劑存在下且在有選自鹼性滷化物和離子液體的離子化合物存在下進行。該鹼性滷化物優選選自氯化鈉、溴化鈉、氯化鋰和溴化鋰。更優選的是，該鹼性滷化物是氯化鈉。也可以使用各鹼性滷化物的組合。
離子液體的特徵在於帶正電荷的陽離子和帶負電荷的陰離子。通常而言，任何熔融鹽或熔融鹽的混合物都認為是離子液體。離子液體通常基本上不具有蒸氣壓，在寬溫度範圍內具有穩定的良好傳熱特性，並且能夠以高濃度溶解寬範圍的物質。這裡所使用的「基本不具有蒸氣壓」指的是，離子液體於25℃下顯示出低於約1mm/Hg、優選低於約0.1mm/Hg的蒸氣壓。
關於離子液體的類型，存在各種可能性。然而，優選的離子液體是在較低溫度下為液體的離子液體。優選的是，離子液體的熔點低於250℃，更優選低於100℃。最優選的是，離子液體的熔點低於30℃，並且在室溫下為液體。優選的是，離子液體於25℃下測定的粘度低於500釐泊(cP)，更優選低於300cP，最優選低於100cP。
離子液體中存在的陽離子可以是單一種或者是不同的多種。除非另有說明，否這這兩個實施方案都意欲包含使用單數形式的「陽離子」。離子液體的陽離子包括有機和無機陽離子。陽離子的實例包括含氮的季銨陽離子、陽離子和鋶陽離子。
含氮的季銨陽離子無特別限制，包括環狀、脂族和芳族的含氮季銨陽離子。優選的是，含氮的季銨陽離子是N-烷基吡啶、二烷基咪唑或式R′4-xNHx的烷基銨，其中x是0-3，並且每個R′獨立地為具有1-8個碳原子的烷基。據信，不對稱陽離子可以提供較低的熔融溫度。陽離子無特別限制，包括環狀、脂族和芳族陽離子。優選的是，陽離子包括式R″4-xPHx的那些，其中x是0-3，並且每個R″是烷基或芳基，例如具有1-18個碳原子的烷基或苯基。鋶陽離子無特別限制，包括環狀、脂族和芳族鋶陽離子。優選的是，鋶陽離子包括式R3-xSHx的那些，其中x為0-2，並且每個R是烷基或芳基，例如具有1-18個碳原子的烷基或苯基。優選的陽離子包括1-己基吡啶、銨、咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑、和N-丁基吡啶。
用於離子液體的陰離子無特別限制，包括有機和無機陰離子。通常而言，陰離子衍生自酸，尤其衍生自路易斯酸。陰離子通常為下面詳細描述的金屬滷化物離子氟化硼或氟化磷離子，包括氟化烷基磺酸根在內的烷基磺酸根，例如九氟丁烷磺酸根；以及羧酸根陰離子，例如三氟乙酸根和七氟丁酸根。
陰離子優選為Cl-、Br-、NO2-、NO3-、AlCl4-、BF4-、PF6-、CF3COO-、CF3SO3-、(CF3SO2)2N-、OAc-、CuCl3-、GaBR4-、GaCl4-和SbF6-。
離子液體的實例包括但不限於咪唑鹽、吡啶鹽、銨鹽、鹽和鋶鹽。優選的咪唑鹽具有下式XXV 其中Ra和Rb獨立地選自由下列組成的組C1-C18脂族基團和C4-C18芳族基團；並且A-是陰離子。
優選的銨鹽具有下式XXVI， 其中Rc、Rd、Re和Rf獨立地選自由下列組成的組C1-C18脂族基團和C4-C18芳族基團；並且A-是陰離子。優選的是，Rc、Rd、Re和Rf獨立地選自由下列組成的組乙基、丙基和丁基。
優選的鹽具有下式XXVII， 其中Rg、Rh、Ri和Rj獨立地選自由下列組成的組C1-C18脂族基團和C4-C18芳族基團；並且A-是陰離子。優選的是，Rg、Rh、Ri和Rj獨立地選自由下列組成的組乙基和丁基。
優選的吡啶鹽具有下式XXVIII， 其中Rk選自由下列組成的組C1-C18脂族基團和C4-C18芳族基團；並且A-是陰離子。優選的是，Rk為乙基或丁基。
離子液體的具體實例包括但不限於六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鹽、六氟磷酸1-己基-3-甲基咪唑鹽、六氟磷酸1-辛基-3-甲基咪唑鹽、六氟磷酸1-癸基-3-甲基咪唑鹽、六氟磷酸1-十二烷基-3-甲基咪唑鹽、雙((三氟甲基)磺醯基)-亞胺酸(imidate)1-乙基-3-甲基咪唑鹽、雙((三氟甲基)磺醯基)醯胺1-己基-3-甲基咪唑鹽、四氟硼酸1-己基吡啶鹽、四氟硼酸1-辛基吡啶鹽、四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-乙基咪唑鹽、氯化1-乙基-3-丁基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-丁基咪唑鹽、溴化1-甲基-3-丁基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-丙基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-己基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-辛基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-癸基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-十二烷基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-十六烷基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-十八烷基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-十八烷基咪唑鹽、溴化乙基吡啶鹽、氯化乙基吡啶鹽、二溴化亞乙基吡啶鹽、二氯化亞乙基吡啶鹽、氯化丁基吡啶鹽和溴化苄基吡啶鹽。
優選的離子液體是三氟乙酸1-乙基-3-甲基-咪唑鹽、三氟乙酸1-丁基-3-甲基-咪唑鹽、三氟乙酸1-乙基-3-甲基-咪唑鹽、六氟磷酸1-丁基-3-甲基-咪唑鹽、六氟磷酸1-辛基-3-甲基-咪唑鹽、六氟磷酸1-己基-3-甲基-咪唑鹽、六氟磷酸1-丁基-3-甲基-咪唑鹽、四氟硼酸1-丁基-3-甲基-咪唑鹽、四氟硼酸1-乙基-3-甲基-咪唑鹽、溴化1-辛基-3-甲基-咪唑鹽、三氟磺酸1-乙基-3-甲基-咪唑鹽、三氟磺酸1-丁基-3-甲基-咪唑鹽、三氟甲磺酸1-丁基-3-甲基-咪唑鹽、三氟甲磺酸1-乙基-3-甲基-咪唑鹽和雙-(三氟甲磺醯基)-亞胺酸(imidate)1-乙基-3-甲基-咪唑鹽。最優選的是，離子液體選自三氟磺酸1-乙基-3-甲基-咪唑鹽、氯化1-丁基-3-甲基咪唑、六氟磷酸1-辛基1-3-甲基-咪唑鹽和六氟磷酸1-己基-3-甲基-咪唑鹽。還可以使用各離子液體的組合。
離子液體與路易斯酸的混合物可以在低溫下形成反應性液體(參見Wasserscheid等人，Angew.Chem.Int.Ed.，第39卷，第3772-3789頁(2000))。
優選的是，路易斯酸與離子化合物的重量比分別為約10-約0.1。更優選的是，路易斯酸與離子化合物的重量比分別為約3-約1。
步驟(a)中使用的溫度優選為約0℃-約160℃。更優選的是，該溫度為約10℃-約120℃，最優選的是為約15℃-約110℃。
步驟(a)中製備的5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮產物還可以與具有下式XXIX的7-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮存在
7-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮的溶解性驚奇地比5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮的溶解性要好。該5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮可以從反應混合物中回收並且通過本領域已知的各種技術中的任何一種例如通過結晶或在溶劑中形成漿體而提純。用於形成漿體的優選溶劑是乙酸。
在第二步驟中，即在步驟(b)中，使在步驟(a)中製備的5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與具有式R-Q的化合物在鹼和溶劑存在下反應，生成5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保護基團，並且Q是離去基團。
5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XXX， 其中R是保護基團。
當這裡涉及被保護的官能團或保護基團時，該保護基團可以根據保護基團的性質進行選擇，例如如Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護性基團)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley SonsInc，第三版，1999所描述，該參考文獻還描述了適於將保護基團置換為氫的程序。
優選的保護基團是對於本領域技術人員已知的酚類保護基團。更優選的是，保護基團選自烷基、烯基、芳基、(環烷基)烷基、芳烷基、環烷基和取代的甲矽烷基。該烷基或芳基具有1-24個碳原子，更優選6-12個碳原子。取代的甲矽烷基優選被至少一個烷基取代。更優選的是，保護基團是苄基或叔丁基二甲基甲矽烷基。
優選的是，具有式R-Q的化合物是烷基滷化物和取代的烷基滷化物，例如α-甲基苄基溴、甲基氯、苄基氯和苄基溴。優選的鹼包括乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、吡啶以及三烷基胺，如三乙胺、三丁基胺和N，N-二異丙基乙基胺。還可以使用各鹼的組合。優選的鹼是氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。最優選的是，該鹼是N，N-二異丙基乙基胺。
步驟(b)中的溶劑優選選自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；低級烷基醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；二烷基酮，如丙酮和甲基.異丁基酮；乙腈；雜環，例如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；水性溶劑，例如水；離子液體；以及氯化溶劑，例如二氯甲烷。還可以使用各溶劑的組合。
用於步驟(b)的優選溶劑是丙酮/水混合物。丙酮與水的優選體積比分別為10∶90至90∶10。更優選的是，丙酮與水的體積比分別為20∶80至80∶20。最優選的是，丙酮與水的體積比為約75∶25。
用於步驟(b)的溫度優選為約20℃-約90℃。更優選的是，該溫度為約30℃-約80℃；最優選為約50℃-約70℃。
5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮優選是5-乙醯基-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
任選的是，5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮產物可以通過本領域已知的各種技術中的任一種例如通過結晶而提純。
在第三步驟中，即在步驟c)中，使在步驟(b)中製備的5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與滷化劑在溶劑存在下反應，生成5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮具有如前所定義的式X，其中R是保護基團；並且X是滷素。
滷化試劑可以是就地提供滷原子的任何化合物或者這類化合物的組合。優選的滷化劑包括溴酸鈉和氫溴酸、溴、N-溴代琥珀醯亞胺、N-氯代琥珀醯亞胺、碘、氯、硫醯氯、二氯碘化苄基三甲基銨(benzyltrimethylammonium dichloroiodate)、氯化銅、三溴化吡啶鹽、三溴化四烷基銨、氯化碘、鹽酸和氧化劑，例如過硫酸氫鉀製劑、過氧化氫和單過氧鄰苯二甲酸。也可以使用各滷化劑的組合。最優選的是，滷化劑是二氯碘化苄基三甲基銨。在本發明範圍內可以使用硫醯氯和甲醇。
步驟(c)中使用的溶劑選自酸例如羧酸，如乙酸、三氟乙酸和丙酸；乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；二甲基甲醯胺；二甲基乙醯胺；芳族烴，如甲苯和苯；乙腈；雜環，例如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；離子液體；以及氯化溶劑，例如二氯甲烷。還可以使用各溶劑的組合。步驟(c)中使用的優選溶劑是乙酸。
用於步驟(c)的溫度優選為約10℃-約160℃。更優選的是，該溫度為約約20℃-約120℃；最優選為約60℃-約75℃。
5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮產物優選是5-(α-氯乙醯基)-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
任選的是，5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮產物可以通過本領域已知的各種技術中的任一種例如通過結晶而提純。
在提供一種製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮鹽的本發明第二個方面中，使用步驟(d)和(e)，將8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮轉化為8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。這些步驟對應於上述已經詳細描述的製備8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法的步驟(i)和(ii)。
步驟(d)根據本發明方法的第一個方面的描述進行。它也對應於本發明方法的第二個方面的步驟(i)。
步驟(e)-(j)根據本發明方法的第二個方面的步驟(ii)-(vii)進行。
下列非限制性實施例進一步說明本發明的各方面。
實施例實施例1製備5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮將氯化鋁(93.3g，700mmol，3.5當量)懸浮於1，2-二氯苯(320mL)中。將該懸浮液保持在20-25℃下，並將8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮(32.24g，200mmol，1.0當量)分5份加入(40分鐘，IT最高25℃)。緩慢(30分鐘，IT最高20℃)加入乙酸酐(21.4g，210mmol，1.05當量)，並將加料漏鬥用少量1，2-二氯苯衝洗。將懸浮液於20-25℃下攪拌30分鐘。HPLC對照顯示完全轉化為8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮。將混合物加熱至IT＝80℃，同時用氮氣流衝洗頭部空間。當達到IT＝40℃時，注意到有HCl選出。將反應混合物於IT＝80℃下攪拌1小時。HPLC對照顯示幾乎完全轉化為5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮(3.1％O-乙醯基中間體，10.8％鄰位異構體)。將反應混合物趁熱(80℃)傾倒在水(800mL)上。將水(100mL)加入反應容器中，並使其達到回流溫度。於回流溫度下15分鐘後，將懸浮液加入到前面的淬滅懸浮液中。將混合物於IT＝80℃下保持15分鐘，並然後熱過濾。將黃色產物用水衝洗(2×200mL，50℃)，用丙酮衝洗(50mL)，然後於70℃真空乾燥過夜。產率33.32g(82.0％)。純度95-97％。
實施例2製備和提純5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮將8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮(32.24g，200mmol，1.0當量)懸浮於1，2-二氯苯(300mL)中。將該懸浮液保持於20-25℃下並且分批(30分鐘，IT最高25℃)加入氯化鋁(93.3g，700mmol，3.5當量)。緩慢(30分鐘，IT最高20℃)加入乙酸酐(21.4g，210mmol，1.05當量)，並將加料漏鬥用少量1，2-二氯苯衝洗。將懸浮液於20-25℃下攪拌30分鐘。HPLC對照顯示完全轉化為8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮。將混合物加熱至IT＝80℃，同時用氮氣流衝洗頭部空間。當達到IT＝40℃時，注意到有HCl選出。將反應混合物於IT＝80℃下攪拌1小時。HPLC對照顯示幾乎完全轉化為5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮(1.8％O-乙醯基中間體，7.2％鄰位異構體)。將反應混合物加熱至IT＝90℃，並趁熱(90℃)傾倒在水(645mL)上。將水(100mL)加入反應容器中，並使其達到回流溫度。於回流溫度下15分鐘後，將懸浮液加入到前面的淬滅懸浮液中。將混合物於IT＝80℃下保持15分鐘，並然後熱過濾。將黃色產物用水衝洗(2×200mL，50℃)。將粗產物(70.1g)懸浮於乙酸(495mL)中，並將懸浮液加熱至回流溫度達30分鐘。將懸浮液冷卻至IT＝20℃並然後過濾。將產物用乙酸/水1/1(60mL)洗滌，並用水洗滌(5×100mL)，然後於70℃下真空乾燥，得到標題化合物。產率75％(31.48g)，純度99.9％。
實施例3製備5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮根據實施例1中所述的程序製備5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮，不同的是使用3當量氯化鋁代替3.5當量氯化鋁。標題化合物的產率為約84％。
實施例4由8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮製備5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮將8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮(6.1g，30mmol，1.0當量)懸浮於1，2-二氯苯(80mL)中。將該懸浮液加熱至80℃，並且分批加入氯化鋁(12.0g，90mmol，3.0當量)。將反應於IT＝80℃下攪拌1小時。HPLC對照顯示幾乎完全轉化為5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮。將反應混合物趁熱(80℃)傾倒在水(100mL)上。將水(30mL)加入反應容器中，並使其達到回流溫度。於回流溫度下15分鐘後，將懸浮液加入到前面的淬滅懸浮液中。將混合物於IT＝80℃下保持15分鐘，並然後熱過濾。將黃色產物用水衝洗(2×50mL，50℃)，然後於80℃真空乾燥過夜。產率4.32g(79.0％)。純度95％。
實施例5製備5-乙醯基-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮將粗5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮(8.13g，40mmol，1.0當量)加入到N，N-二異丙基乙基胺(6.46g，50mmol，1.25當量)和丙酮(64mL)中。將懸浮液加熱至回流溫度，並加入水(8.2mL)。滴加入苄基溴(7.52g，44mmol，1.10當量)，並將反應於回流溫度下保持6-7小時，直到所有原料都已經反應為止。於IT＝58℃下加入水(20mL)，將混合物冷卻至20-25℃。將產物過濾、用丙酮/水(1/1，2×8.5mL)洗滌，然後用水(4×8mL)洗滌。將粗產物真空乾燥過夜(60℃)。產率10.77g(91.7％)。粗產物的純度99.5％。該產物可以從丙酮/水中重結晶。
實施例6製備5-(α-氯乙醯基)-8-(苯基甲氧基)-(1H)-喹啉-2-酮在氮氣氛下向裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和回流冷凝器的3L四頸燒瓶中，加入40g 8-(苯基甲氧基)-5-乙醯基-(1H)-喹啉-2-酮和400mL乙酸。向該黃色溶液中加入94.93g二氯碘化苄基三甲基銨和200mL乙酸。將所得懸浮液在攪拌下加熱至內部溫度為65-70℃。將該混合物於該溫度下攪拌，直到在線工藝控制顯示完全轉化為5-氯乙醯基-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮。然後，將該混合物冷卻至40-45℃的溫度。在30-60分鐘內加入400mL水。將所得懸浮液於20-25℃下攪拌30-60分鐘，然後在30-60分鐘內於15-20℃的溫度下加入300g 5％(w/w)的NaHSO3水溶液。在添加完畢時，用於檢驗是否存在I2的試驗的結果呈陰性。通過過濾分離粗5-(α-氯乙醯基)-8-(苯基甲氧基)-(1H)-喹啉-2-酮，並且通過從乙酸中結晶提純。於50℃下在真空箱中乾燥，得到39.3g純5-(α-氯乙醯基)-8-(苯基甲氧基)-(1H)-喹啉-2-酮。
實施例7製備8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮在三頸燒瓶中，將11mg(1S，2S)-(+)-N-對甲苯磺醯基-1，2-二苯基乙二胺和9mg[RuCl2(對異丙基苯甲烷)]2溶解在10mL甲醇/二甲基甲醯胺(95/5v/v)中。向所得橙色溶液中，加入9μL三乙胺，並將混合物加熱至回流達1小時30分鐘。在冷卻至30℃以後，先加入1g 8-苄氧基-5-(2-氯乙醯基)-1H-喹啉-2-酮，然後加入10mL甲醇/二甲基甲醯胺(95/5v/v)。加入0.69mL甲酸和5.1mL三乙胺的混合物，並將所得懸浮液攪拌，直到在線工藝控制顯示完全轉化為8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。然後將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮，將殘餘物溶解在2.5mL的四氫呋喃∶甲醇的9∶1混合物中，通過添加7.2mL 0.5N HCl分離產物。在真空乾燥箱中過夜乾燥，得到993mg 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
作為選擇，在三頸燒瓶中在氮氣氛下，放入5g 8-(苯基甲氧基)-5-氯乙醯基-(1H)-喹啉-2-酮、97mgRuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)和100mL的甲醇∶二甲基甲醯胺的95∶5混合物。將4.21g甲酸和18.52g三乙胺的預先形成的混合物於30-34℃下在攪拌下加入。將反應混合物於30℃的內部溫度下攪拌，直到在線工藝控制顯示完全轉化為8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。然後，將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮，將殘餘物溶解在25mL的四氫呋喃∶甲醇的9∶1混合物中，並通過加入72mL 0.5N HCl分離產物。在真空乾燥箱中過夜乾燥，得到4.76g 8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
作為另外的選擇，在三頸燒瓶中在氮氣氛下，放入40g 8-(苯基甲氧基)-5-氯乙醯基-(1H)-喹啉-2-酮、776mgRuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)和800mL的甲醇∶二甲基甲醯胺的9∶1混合物。將9.2mL甲酸和68mL三乙胺的預先形成的混合物於10-30℃下在攪拌下加入。將反應混合物於30℃的內部溫度下攪拌，直到在線工藝控制顯示完全轉化為8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。為了消耗掉任何殘餘的甲酸，加入180mL丙酮，並將內部溫度升至40℃。將混合物於40℃下攪拌，直到在線工藝控制顯示存在＜0.01％(w/w)的甲酸。然後加入31.4mL乙酸，並將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮至體積為300mL，將殘餘物溶解在250mL四氫呋喃中，並通過加入720mL水分離產物。在真空乾燥箱中過夜乾燥，得到37g 8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
作為再一種選擇，在三頸燒瓶中在氮氣氛下，放入10g 8-(苯基甲氧基)-5-氯乙醯基-(1H)-喹啉-2-酮、194.2mgRuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)和200mL的甲醇∶二甲基乙醯胺的9∶1混合物。將2.3mL甲酸和17mL三乙胺的預先形成的混合物於10-30℃下在攪拌下加入。將反應混合物於30℃的內部溫度下攪拌，直到在線工藝控制顯示完全轉化為8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。然後，加入45mL丙酮，將內部溫度升至40℃。將混合物於40℃下攪拌，直到在線工藝控制顯示存在＜0.01％(w/w)的甲酸。然後加入7.9mL乙酸，並將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮至體積為75mL，將殘餘物溶解在62.5mL四氫呋喃中，並通過加入150mL水和過濾分離產物。在真空乾燥箱中過夜乾燥，得到9.34g 8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
實施例8製備8-(苯基甲氧基)-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮在氮氣氛下向裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和回流冷凝器的四頸燒瓶中，加入15g 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、15.72g碳酸鉀、375mL 2-丁酮和3.75mL水。將所得混合物在攪拌下加熱至回流。保持回流，直到在線工藝控制顯示8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮完全轉化為8-苯基甲氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。當反應完全時，過濾熱的反應混合物，除去無機鹽。將殘餘物用幾份2-丁酮洗滌，將合併的母液和2-丁酮洗滌液濃縮至體積為約180mL。向所得懸浮液中加入210mL甲苯。將該懸浮液再次加熱至IT＝70-80℃。通過將粗產物冷卻至0℃、過濾並從甲苯中結晶，分離8-(苯基甲氧基)-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。於50℃下乾燥過夜，得到11g 8-(苯基甲氧基)-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
作為選擇，向裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和回流冷凝器的四頸燒瓶中，加入50g 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、52.42g碳酸鉀、2.5L丙酮和25mL水。將所得混合物在攪拌下加熱至回流。保持回流，直到在線工藝控制顯示8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮完全轉化為8-苯基甲氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。當反應完全時，過濾熱的反應混合物，除去無機鹽。將殘餘物用幾份丙酮洗滌，將合併的母液和丙酮洗滌液濃縮至體積為約450mL。向所得懸浮液中加入235mL庚烷。將該懸浮液於0-5℃下攪拌2-3小時，並且通過過濾和從甲苯中結晶分離粗產物。於50℃下乾燥過夜，得到37g 8-(苯基甲氧基)-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
實施例9製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸鹽向裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和回流冷凝器的1升四頸燒瓶中，加入30.89g 2-氨基-5，6-二乙基茚滿和二甘醇二甲醚(93mL)。向該溶液中加入36.4g 8-苯基-甲氧基-5-(R)-環氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮。將所得懸浮液加熱至110℃的溫度，並在該溫度下攪拌15小時。將所得棕色溶液冷卻至70℃。於70℃下，加入210mL乙醇，並然後加入30.3g苯甲酸在140mL乙醇中的溶液。將該溶液冷卻至45-50℃並種種。將懸浮液冷卻至0-5℃。通過過濾並用150mL乙醇分三次洗滌，分離粗8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸鹽。將溼的濾餅通過從1400mL乙醇中重結晶而提純，得到50.08g純8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸鹽，為白色結晶粉末。
實施例10製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮馬來酸鹽向1L的氫化容器中裝入40g 8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸鹽和400mL乙酸。加入載於木炭上的鈀5％(5.44g)，並將反應物料氫化2-8小時，直到完全轉化為5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。將混合物過濾通過助濾劑墊。將濾液於50-60℃下在真空(100mbar)下濃縮至體積為70-90mL。將殘餘物溶解在400mL乙醇中，並加熱至50-60℃。加入11.6g馬來酸在24mL乙醇中的溶液，並將所得澄清溶液於50℃的內部溫度下用350mg微粉化5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽在20mL異丙醇中的懸浮液種種。通過緩慢冷卻至0-5℃，使產物結晶。過濾，並先用50mL乙醇洗滌後用25mL異丙醇洗滌，得到65g粗5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽，將該鹽通過從1.36L乙醇中結晶而提純。這得到24.3g純5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽，為白色結晶粉末。
實施例115-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮的不同鹽的純度和產率。
向裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和回流冷凝器的1升四頸燒瓶中，加入30.89g 2-氨基-5，6-二乙基茚滿和二甘醇二甲醚。向該溶液中加入36.4g 8-苯基-甲氧基-5-(R)-環氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮。將所得懸浮液加熱至110℃的溫度，並在該溫度下攪拌15小時。將所得棕色溶液冷卻至70℃。
該反應按如下所述進行 其中R是Bn。
按照HPLC測定，反應混合物含有68.7％的具有式IV的化合物，7.8％的具有式V的化合物和12.4％的具有式VI的化合物。將該反應混合物分成幾等份，並且將每份各自用選自苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸和氫氯酸的酸處理。結果匯總於如下所示的表1中
如表1所述，百分產率基於8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮的量，純度基於具有式IV的鹽並且通過HPLC測定。
權利要求
1.一種製備8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法，其包括使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-(取代氧基)-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，所述手性試劑具有下式I或II 其中M是Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L是C6-C24芳基或C6-C24芳基-C1-C10脂族殘基，前述基團在任一情況下任選與聚合物連接；X是氫或滷代；R1是C1-C10脂族殘基、C3-C10環脂族殘基、C3-C10環脂族-C1-C10脂族殘基、C6-C24芳基、C6-C24芳基-C1-C10脂族殘基或4-12元雜環基團，前述基團在每種情況下任選與聚合物連接；以及R2和R3是苯基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環己烷或環戊烷環。
2.根據權利要求1的方法，其中手性試劑具有式I或II，其中M是釕；L是異丙基甲基苯、苯、六甲基苯或均三甲苯基團；X是氫或滷代；R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4′-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-聯苯基、9-蒽基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、甲苯基、菲基、苯並[1，3]-間二氧雜環戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺基、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基、苝基或吡喃基；以及R2和R3均為苯基。
3.根據權利要求1或2的方法，其中手性試劑是基於釕的試劑，並且還原試劑選自由2-丙醇、3-戊醇和甲酸組成的組。
4.根據前述權利要求中任一項的方法，其中手性試劑是RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-對異丙基苯甲烷)。
5.根據前述權利要求中任一項的方法，其中使用的溫度為-10℃至80℃，優選為0℃至50℃。
6.根據前述權利要求中任一項的方法，其中8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮是8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
7.一種製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的方法，該方法包括(i)使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性試劑具有如前所定義的式I或II；(ii)將8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用鹼在溶劑存在下處理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保護基團；(iii)使其中R如前所定義的式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反應混合物， 其中R為保護基團；(iv)將步驟(iii)中製備的反應混合物用酸在溶劑存在下處理，生成相應的鹽；(v)分離並結晶具有下式VII的鹽， 其中R為保護基團和A-是陰離子；(vi)在溶劑存在下從具有式VII的鹽中除去保護基團，生成具有下式VIII的鹽， 其中A-是陰離子；以及(vii)將具有式VIII的鹽用酸在溶劑存在下處理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽， 其中X-是陰離子。
8.根據權利要求7的方法，其中還原試劑是甲酸。
9.根據權利要求7或8的方法，其中步驟(ii)中使用的鹼是乙醇化物、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫或其混合物。
10.一種製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的方法，該方法包括(a)(i)使8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與醯化試劑和路易斯酸反應，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(ii)使8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與醯化試劑反應，生成8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮，並且將該8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮用路易斯酸就地處理，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(iii)使8-乙醯氧基-(1H)-喹啉-2-酮與路易斯酸反應，生成5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮；(b)使步驟(a)中製備的5-乙醯基-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮與具有式R-Q的化合物在鹼和溶劑存在下反應，生成5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保護基團和Q是離去基團；(c)使5-乙醯基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與滷化試劑在溶劑存在下反應，生成5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮；(d)使5-(α-滷代乙醯基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性試劑具有如前所定義的式I或II；(e)將8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用鹼在溶劑存在下處理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保護基團；(f)使其中R如前所定義的式III的8-取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反應混合物， 其中R是保護基團；(g)將步驟(f)中製備的反應混合物用酸在溶劑存在下處理，生成相應的鹽；(h)分離並結晶具有下式VII的鹽， 其中R為保護基團和A-是陰離子；(i)在溶劑存在下從具有式VII的鹽中除去保護基團，生成具有下式VIII的鹽， 其中A-是陰離子；以及(j)將具有式VIII的鹽用酸在溶劑存在下處理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽， 其中X-是陰離子。
11.一種基本按照任一實施例所述製備8-取代氧基-5-((R)-2-滷代-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶劑化物的方法。
12.一種基本按照任一實施例所述製備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的方法。
全文摘要
一種製備8－取代氧基－5－((R)－2－滷代－1－羥基－乙基)－(1H)－喹啉－2－酮或其可接受的溶劑化物的方法。該方法包括使5－(α－滷代乙醯基)－8－取代氧基－(1H)－喹啉－2－酮與還原試劑在手性試劑和鹼存在下反應，生成8－(取代氧基)－5－((R)－2－滷代－1－羥基－乙基)－(1H)－喹啉－2－酮，所述手性試劑具有下式(I)或(II)，其中M、L、X、R
文檔編號C07D251/26GK1968927SQ200580019589
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月21日 優先權日2004年6月22日
發明者O·洛澤, C·沃格爾, G·佩恩 申請人:諾瓦提斯公司