一種奧美拉唑的製備方法

2023-08-09 08:37:41 1

專利名稱：一種奧美拉唑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗潰瘍藥物的製備方法，尤其涉及一種以pyrmetazole為起始原料，IBX為氧化劑，季銨鹽類化合物為催化劑，合成抗潰瘍藥物奧美拉唑的方法。
背景技術：
奧美拉唑，Omeprazole，化學名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基}-1氫-苯並咪唑(結構式如II所示)，為第一個上市的胃質子泵抑制劑。其化學穩定性好，對組胺、五肽胃泌素、乙醯膽鹼、食物及刺激迷走神經等引起的胃酸分泌均有強而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面具有迅速緩解疼痛、療程短、病變癒合率高的優點，是目前已發現的胃酸抑制劑中療效最強者之一。奧美拉唑在工業上通過多步反應製備，最後一步反應為將硫醚中間體5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]甲硫基}-1氫-苯並咪唑(pyrmetazole，結構式如I所示)氧化為目標產品奧美拉唑。該反應一般在適合的非醇有機溶劑中與過氧酸進行，所述過氧酸如間氯過氧苯甲酸(US4255431、US5386032)、單過氧化鄰苯二甲酸鎂(US5391752)或過氧乙酸(WO98/09962)。所述優選氧化劑一般是間氯過氧苯甲酸。非醇類有機溶劑一般包括芳烴類(苯、甲苯)、滷代脂肪烴類(氯仿、二氯甲烷)，相混於醇類溶劑(甲醇、乙醇或異丙醇)中。所述優選的非醇類溶劑通常為二氯甲烷和甲苯，並且所述優選的醇類溶劑為乙醇。
此類合成奧美拉唑的方法有許多缺點，限制了最終產物的收率和純度。顯著缺點是pyrmetazole變為奧美拉唑的氧化過程轉化不完全和氧化反應的非化學選擇性。第一，pyrmetazole含有的氨基能與氧化劑間氯過氧苯甲酸在低於室溫時發生定量氧化。第二，最終產品奧美拉唑(亞碸)可以被間氯過氧苯甲酸過度氧化成副產品碸。這些缺點都將導致最終產物的低純度和低收率。

發明內容
本發明的目的是提供一種合成奧美拉唑的方法，此法克服了以上奧美拉唑合成中最後一步氧化反應所存在的問題，具有高收率、高選擇性、簡單、高效和安全的特點，滿足工業化生產的目的和需求，並且給出了氧化劑回收套用的措施，有效的節約了成本。
本發明提供了一種以pyrmetazole，化學名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基}-1氫-苯並咪唑為起始原料，IBX，化學名為1-羥基-1，2-苯碘醯-3(1氫)-酮-1-氧化物為氧化劑，季銨鹽類化合物，具體指四乙基溴化銨或四丁基溴化銨為催化劑來合成奧美拉唑的方法。在反應釜中投入適量的原料pyrmetazole與氧化劑IBX，以及一定量的季銨鹽作為催化劑，以丙酮為溶劑，於30～50℃條件下反應30～45min，薄板層析TLC監測反應終點，由於IBX的氧化活性和選擇性高，即可高收率和高選擇性的得到目標產品奧美拉唑。
由於IBX不常見，本發明給出了由鄰碘苯甲酸合成IBX的方法。將KBrO3溶於濃度為1mol/L硫酸溶液中，KBrO3的硫酸溶液的摩爾濃度為0.64mol/L，加熱到60℃，鄰碘苯甲酸分多次加入，加入的鄰碘苯甲酸與KBrO3物質的量的摩爾比為2∶3，加料完畢後將溫度維持65℃反應2.5h。然後用冰水冷卻，過濾，用水和丙酮洗滌，60℃下真空乾燥12h得IBX；或將鄰碘苯甲酸加入到濃度為0.46mol/L的過硫酸氫鉀混合物(KHSO5∶KHSO4∶K2SO4＝2∶1∶1)的水溶液中，其中鄰碘苯甲酸與過硫酸氫鉀混合物的物質的量的摩爾比為2∶3，在0-75℃下反應2h，然後用冰水冷卻，過濾，用水和丙酮洗滌，60℃下真空乾燥12h，得到IBX。
本發明還給出了將IBX的反應轉化物IBA，化學名1-羥基-1，2-苯碘醯-3(1氫)-酮回收套用的方法。將溴酸鉀溶於1mol/L硫酸溶液中，KBrO3的硫酸溶液的摩爾濃度為0.2～0.6mol/L，加入IBA，IBA與KBrO3物質的量的摩爾比為4∶15～4∶5，在65℃下反應2h，然後用冰水冷卻，過濾，用水和丙酮洗滌，60℃下真空乾燥12h得IBX；或將IBA加入到過硫酸氫鉀混合物(KHSO5∶KHSO4∶K2SO4＝2∶1∶1)的水溶液中，其中將IBA加入到濃度為0.1～0.2mol/L，過硫酸氫鉀混合物即KHSO5∶KHSO4∶K2SO4物質的量的摩爾比為2∶1∶1的水溶液中，其中IBA與過硫酸氫鉀混合物的物質的量的摩爾比為10∶7～20∶7，在70-75℃下反應2h，然後用冰水冷卻，過濾，用水和丙酮洗滌，60℃下真空乾燥12h，得到IBX。
本發明所涉及合成的化合物為 本發明合成方法具體是指以pyrmetazole為起始原料，IBX為氧化劑，氧化劑IBX的用量為原料pyrmetazole摩爾數的1.1～3.0倍，優選值為1.5倍，以及季銨鹽類化合物作為催化劑，催化劑用量為原料摩爾數的0～25％，優選值為5％，加入到反應釜中，丙酮為溶劑，於30～50℃條件下反應30～45min，TLC監測至原料消失後停止反應，過濾，濾餅主要為IBX的還原產物IBA。將濾液到入水中，有固體析出，過濾出固體，80℃下真空乾燥12h乾燥後用乙醇重結晶，得產品奧美拉唑。即 本發明的有益效果是與文獻申請專利US4255431和US5386032中所述方法相比，本發明同樣是由pyrmetazole為原料出發，但本發明使用了高選擇性的IBX作為氧化劑，季銨鹽類化合物為催化劑，於30～50℃條件下在丙酮中反應30～45min，TLC監測反應終點，即可高收率和高選擇性的得到目標產品奧美拉唑。IBX適中的氧化性決定了它只能將硫醚氧化為亞碸，而沒有過度氧化產物碸生成；同時IBX不會對pyrmetazole除硫原子以外的其他原子或基團造成影響，定向氧化性良好。並且該反應時間短，後處理簡單，IBX的還原產物IBA還可被重新氧化為IBX循環套用。因此，該法具有便捷、高效、經濟的特點，目標產品的收率可達到93％，純度＞98％。而前述文獻方法需在低溫條件下反應，能耗大，且產率約87％左右。
具體實施例方式
實例1將187g單過硫酸氫鉀混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.3mol)溶入650mL去離子水中，然後一次性加入50g鄰碘苯甲酸0.2mol。混合液加熱至70～75℃後在此溫度下繼續攪拌3h。反應完畢後將懸浮液用冰水冷卻，在此溫度下緩慢攪拌1h，混合物過濾，固體用水和丙酮洗滌後乾燥得到IBX晶體44.2g，收率78.9％。測得熔點232℃(注在232℃時爆炸)。
實例2將80.0g(0.48mol)KBrO3溶於750mL濃度為1mol/L的硫酸溶液中，加熱到60℃，在此溫度下分批加入80g(0.32mol)研細的鄰碘苯甲酸粉末，每次加10g，40min內加完。此時溶液變為橙紅色，並有溴蒸汽產生。加料完畢後將溫度維持65℃反應2.5h。然後用冰水冷卻，過濾，濾餅分別用水和丙酮各洗滌兩次，乾燥，得到IBX產品82.8g，收率91.6％。
實例3將33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解於250mL丙酮，再加入42g IBX(0.15mol)。混合物在30～50℃下攪拌，TLC監測反應進程。18h反應完畢，過濾，所得固體用丙酮洗滌，洗滌液與濾液合併，抽去部分丙酮，然後倒入水中，此時有固體析出，過濾出固體，再水洗兩次，烘乾，乙醇重結晶，得到產品奧美拉唑32.0g，收率92.6％。
實例4將33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解於250mL丙酮，然後加入1g四丁基溴化銨(0.005mol)作為催化劑，再加入42g IBX(0.15mol)。混合物在30～50℃攪拌，TLC監測反應進程，40min反應完畢，過濾，所得固體用丙酮洗滌，洗滌液與濾液合併，抽去部分丙酮，然後倒入水中，此時有固體析出，過濾出固體，再水洗兩次，烘乾，乙醇重結晶，得到產品奧美拉唑32.4g，收率93.8％。
實例5將33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解於250mL丙酮，然後加入1g四丁基溴化銨(0.005mol)作為催化劑，再加入30.8g IBX(0.11mol)。混合物在30～50℃攪拌，TLC監測反應進程，60min反應完畢，過濾，所得固體用丙酮洗滌，洗滌液與濾液合併，抽去部分丙酮，然後倒入水中，此時有固體析出，過濾出固體，再水洗兩次，烘乾，乙醇重結晶，得到產品奧美拉唑31.4g，收率90.8％。
實例6將33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解於250mL丙酮，然後加入5g四乙基溴化銨(0.025mol)作為催化劑，再加入42g IBX(0.15mol)。混合物在30～50℃攪拌，TLC監測反應進程，30min反應完畢，過濾，所得固體用丙酮洗滌，洗滌液與濾液合併，抽去部分丙酮，然後倒入水中，此時有固體析出，過濾出固體，再水洗兩次，烘乾，乙醇重結晶，得產品奧美拉唑32.6g，收率94.2％。
實例7將33g的pyrmetazole(0.1mol)溶解於250mL丙酮，然後加入1g四丁基溴化銨(0.005mol)作為催化劑，再加入84g IBX(0.30mol)。混合物在30～50℃攪拌，TLC監測反應進程，30min反應完畢，過濾，所得固體用丙酮洗滌，洗滌液與濾液合併，抽去部分丙酮，然後倒入水中，此時有固體析出，過濾出固體，再水洗兩次，烘乾，乙醇重結晶，得到產品奧美拉唑32.5g，收率94.0％。
實例8將13.4g(0.08mol)KBrO3溶於400mL濃度為1mol/L的硫酸溶液中，加熱到60℃，此溫度下分批加入80g(0.3mol)IBA粉末，每次加10g，40min內加完。此時溶液變為橙色，並有少量溴蒸汽產生。加料完畢後將溫度維持65℃反應2h。然後用冰水冷卻，過濾，濾餅分別用水和丙酮各洗滌兩次，乾燥，得到IBX產品70.7g，IBX的回收收率84.2.％。
實例9將26.7g(0.16mol)KBrO3溶於400mL濃度為1mol/L的硫酸溶液中，加熱到60℃，此溫度下分批加入80g(0.3mol)IBA粉末，每次加10g，40min內加完。此時溶液變為橙色，並有少量溴蒸汽產生。加料完畢後將溫度維持65℃反應2h。然後用冰水冷卻，過濾，濾餅分別用水和丙酮各洗滌兩次，乾燥，得到IBX產品78.1g，IBX的回收收率93.0％。
實例10將40.2g(0.24mol)KBrO3溶於400mL濃度為1mol/L的硫酸溶液中，加熱到60℃，此溫度下分批加入80g(0.3mol)IBA粉末，每次加10g，40min內加完。此時溶液變為橙色，並有少量溴蒸汽產生。加料完畢後將溫度維持65℃反應2h。然後用冰水冷卻，過濾，濾餅分別用水和丙酮各洗滌兩次，乾燥，得到IBX產品78.6g，IBX的回收收率93.6％。
實例11將20.8g單過硫酸氫鉀混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.035mol)溶於350mL去離子水中，然後加入28g IBA(0.1mol)。混合液加熱至70～75℃後在此溫度下繼續攪拌2h。反應完畢後將懸浮液用冰水冷卻，在此溫度下緩慢攪拌45min，混合物過濾，固體用水和丙酮洗滌後乾燥，IBX 23.0g，IBX的回收收率74.6％。
實例12將31.0g單過硫酸氫鉀混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.050mol)溶於350mL去離子水中，然後加入28g IBA(0.1mol)。混合液加熱至70～75℃後在此溫度下繼續攪拌2h。反應完畢後將懸浮液用冰水冷卻，在此溫度下緩慢攪拌45min，混合物過濾，固體用水和丙酮洗滌後乾燥得到IBX 24.8g，IBX的回收收率80.5％。
實例13將43.4g單過硫酸氫鉀混合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，0.070mol)溶於350mL去離子水中，然後加入28g IBA(0.1mol)。混合液加熱至70～75℃後在此溫度下繼續攪拌2h。反應完畢後將懸浮液用冰水冷卻，在此溫度下緩慢攪拌45min，混合物過濾，固體用水和丙酮洗滌後乾燥得到IBX 25.0g，IBX的回收收率81.3％。
權利要求
1.一種抗潰瘍藥物的製備方法，其特徵在於製備方法如下以pyrmetazole，化學名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基}-1氫-苯並咪唑為起始原料，IBX，化學名為1-羥基-1，2-苯碘醯-3(1氫)-酮-1-氧化物為氧化劑，氧化劑IBX的用量為原料pyrmetazole摩爾數的1.1～3.0倍，以及季銨鹽類化合物即四乙基溴化銨或四丁基溴化銨作為催化劑，所述催化劑用量為原料摩爾數的0～25％，加入到反應釜中，以丙酮為溶劑，於30～50℃條件下反應30～45min，TLC監測至原料消失後停止反應，過濾，將濾液倒入水中，有固體析出，過濾出固體，將其在80℃下真空乾燥12h後用乙醇重結晶，得產品奧美拉唑。
2.如權利要求1所述一種抗潰瘍藥物的製備方法中，其特徵在於將所述的氧化劑IBX的用量為原料pyrmetazole摩爾數的1.5倍。
3.如權利要求1所述一種抗潰瘍藥物的制各方法中，其特徵在於將所述的第一次過濾後所得濾餅即IBX的還原產物IBA，化學名為1-羥基-1，2-苯碘醯-3(1氫)-酮，回收轉化成IBX，其方法如下將KBrO3溶於1mol/L硫酸溶液中，KBrO3的硫酸溶液的摩爾濃度為0.2～0.6mol/L，加入IBA，IBA與KBrO3物質的量的摩爾比為4∶15～4∶5，在65℃下反應2h，然後用冰水冷卻，過濾，用水和丙酮洗滌，乾燥得到IBX；或者將IBA加入到濃度為0.1～0.2mol/L，過硫酸氫鉀混合物即KHSO5∶KHSO4∶K2SO4物質的量的摩爾比為2∶1∶1的水溶液中，其中IBA與過硫酸氫鉀混合物的物質的量的摩爾比為10∶7～20∶7，在70-75℃下反應2h，用冰水冷卻，過濾，用水和丙酮洗滌，60℃下真空乾燥12h，得到IBX。
全文摘要
本發明涉及一種抗潰瘍藥物的製備方法，尤其涉及一種以pyrmetazole，化學名為5－甲氧基－2－{[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亞硫醯基}－1氫－苯並咪唑為起始原料，IBX，化學名為1－羥基－1，2－苯碘醯－3(1氫)－酮－1－氧化物為氧化劑，季銨鹽類化合物四乙基溴化銨或四丁基溴化銨為催化劑，合成抗潰瘍藥物奧美拉唑的方法，同時給出了氧化劑回收套用的措施。此法克服了以上奧美拉唑合成中最後一步氧化反應所存在的問題，具有高收率、高選擇性、簡單、高效和安全的特點，滿足工業化生產的目的和需求。
文檔編號C07D401/00GK101070315SQ20071002227
公開日2007年11月14日 申請日期2007年5月11日 優先權日2007年5月11日
發明者宋國強, 楊毅恆 申請人:江蘇工業學院