坎替沙坦殼聚糖緩釋劑及其製備方法
2023-07-26 18:26:46
專利名稱：坎替沙坦殼聚糖緩釋劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及抗高血壓藥物坎替沙坦殼聚糖緩釋劑及其製備方 法。
背景技術：
當前，高血壓是影響人類健康最常見的疾病之一，是導致冠心病、腦血管疾病、腎 血管疾病的主要因素，發病率逐年升高，病殘率也呈上升趨勢。調查顯示我國高血壓患者 高達1. 6億，其中知曉率為30. 2%，治療率為24. 7%，控制率僅為6%，因此對高血壓患者 的治療需倍加重視。隨著對高血壓發病機制研究的不斷深入，針對新的更為有效的作用 靶點的新藥相繼得到開發，並陸續獲準上市。繼血管緊張素轉化酶抑制劑後，以沙坦類為 代表的血管緊張素受體拮抗劑(ARB)在高血壓治療中愈來愈得到廣泛應用，在幾大類降 壓藥物中，逐漸成為一類極具競爭力的降壓藥。坎替沙坦(Candesartan)，是繼伊貝沙坦 (Erbesartan)之後上市的第5個非肽類ARB，由阿斯利康公司和日本武田公司合作開發， 1997年在瑞典首先上市，1998年在全球的銷售額為0. 44億美元。目前已在歐美等10多個 國家上市，是選擇性血管緊張素I(ATl)受體拮抗劑，用於原發性高血壓的治療。坎替沙坦 選擇性強，降壓療效確切，另有研究發現坎替沙坦可有效預防偏頭痛，與他汀類藥物通過調 節IL-8水平而發揮治療動脈粥樣硬化的效果，因此所佔降壓藥市場份額逐年升高。但是， 坎替沙坦的絕對生物利用度僅約為15%，t1/2約為9h，不便於用藥。本發明的目的在於將坎替沙坦製備成緩釋劑，提高其生物利用度，減少用藥次 數，從而提高療效，降低不良反應，達到持續平穩降壓的目的。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是以殼聚糖為藥物包合材料，將坎替沙坦包合製備成 緩釋劑，以體外釋放度為指標考察其緩釋效果，達到提高生物利用度，減少給藥次數的目 的。本發明的特殊之處在於採用殼聚糖做緩釋材料，各組分百分含量為坎替沙坦 10% ；殼聚糖40% 60% ；其他輔料30% 50%。殼聚糖(Chitosan)是由自然界廣泛存在的幾丁質(Chitin)經過脫乙醯作用得到 的，化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-β-D葡萄糖，自1859年，法國人Rouget首先 得到殼聚糖後，這種天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解 性等優良性能被各行各業廣泛關注，在醫藥、食品、化工、化妝品、水處理、金屬提取及回收、 生化和生物醫學工程等諸多領域的應用研究取得了重大進展。殼聚糖在人體內可生物降 解，無毒副作用，可製成具有多種功能的藥用輔料，如緩釋劑、增效劑、助懸劑、微球載體等。 殼聚糖應用在緩釋製劑上的報導有日漸增多的趨向=Nishimura用噴霧乾燥法測得直徑為 l-5ym的殼聚糖微粒；Callo用溶液蒸發技術製備了殼聚糖微球；Ganza等以脫乙醯殼多糖 為輔料，甲醛為交聯劑，採用噴霧乾燥法製成鹽酸甲氧氯普胺微球，體外溶出表明該製劑受PH的影響較小，交聯劑甲醛用量越大，受pH的影響越小；Thomas Chandy等近年來進行了殼 聚糖小球加載氨苄青黴素；阿斯匹林和鐵離子體外釋放的研究，將殼聚搪溶於醋酸，用針頭 吹入氫氧化鈉-甲醇溶液，多孔球體再在藥液中溶脹後乾燥完成，載藥顆粒用CaCl2交聯而 成。體外實驗表明使用殼聚糖小球可以得到動力學零級的持續釋放。將殼聚糖溶於醋酸 和醋酸鈉緩衝溶液中，滴加1 %的三聚磷酸鈉，2-3min後即可製成微膠囊，如將茶鹼與三聚 磷酸鈉分散於殼聚糖溶液中，即可形成茶鹼微囊劑。有報導將平陽黴素加入到甲殼素粉、氯 化鈣和二甲基乙酞胺的混合物中，然後把混合物通過擠出機擠入丙酮中，凝固後分離出顆 粒，洗滌、乾燥，即成為副作用小、能緩慢釋放平陽黴素的緩釋製劑。侯惠民等研製了一種鹽 酸地爾硫卓漂浮片，將含脫乙醯殼多糖60%的片劑在pH = 1.2的人工胃液中可漂浮他，藥 物可連續近零級釋放，7h釋放100%。丁盈紅以殼聚糖和羧甲基纖維素鈉為主要輔料、應用 復凝聚法和乳液相分離法相結合的工藝，製備了水溶性藥物頭孢氨苄緩釋微囊。本發明採用殼聚糖為緩釋材料，除上述優點外，殼聚糖廉價易得，降低成本，有利 於工業化放大和降低藥物價格，利於普通工薪階層患者服用。優選的坎替沙坦緩釋劑各組分的百分含量坎替沙坦10% ；殼聚糖45% 55% ； 其他輔料35% 45%。其他輔料主要是填充劑和潤滑劑填充劑選用糊精和磷酸氫鈣和乳糖；或糖粉和 磷酸氫鈣和糊精；或糊精和磷酸氫鈣和糖粉和乳糖；或糖粉和磷酸氫鈣和乳糖。糊精、磷酸 氫鈣、乳糖、糖粉可與所有活性成分相結合又不發生化學反應，具有良好的流動性、粘合性 和塑性變形能力，在片劑中作填充劑和粘合劑不僅能提高片劑硬度，又可調節其溶出。潤滑劑選用滑石粉；或硬脂酸鎂；或微粉矽膠；或滑石粉和硬脂酸鎂；或硬脂酸鎂 和微粉矽膠；或滑石粉和微粉矽膠。本發明採用如下步驟製備坎替沙坦殼聚糖緩釋劑(一 )按上述製劑組分備料，將原輔料按藥用級別粉碎並過80 120篩；( 二)將坎替沙坦、殼聚糖和除潤滑劑以外的其它輔料按各組分重量百分比混合；(三)均勻混合後用25 45%乙醇制軟材，過16 M篩溼法制粒；(四)50 60°C乾燥後，16 M目篩整粒，加入潤滑劑混勻；(五)將上述顆粒應用已有技術製成片劑。本發明的特點是採用廉價易得、生物可降解、無毒的殼聚糖為緩釋材料，加以其 它輔料將坎替沙坦製備成緩釋劑，從而達到提高療效，降低不良反應，持續平穩降壓的，方 便患者用藥的目的。
四
圖1坎替沙坦化學結構式
五具體實施例方式通過下述實施例將有助於理解本發明，但不能局限本發明內容。(一 )實施例 1坎替沙坦 10%殼聚糖45%
磷酸氫鈣20%糖粉15%糊精8%硬脂酸鎂 2%殼聚糖為緩釋劑，磷酸氫鈣、糖粉、糊精為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，坎替沙坦過120目篩網粉碎，保存備 用。按處方量稱取坎替沙坦、殼聚糖、除潤滑劑外的其它輔料，在溼法制粒機中充分混合均 勻。加入35%乙醇制粒，20目篩溼法制粒，高效沸騰床50°C乾燥，18目篩整粒。將上述顆 粒加入潤滑劑，於混料器中混合均勻，壓片。( 二)實施例 2坎替沙坦10%殼聚糖50%磷酸氫鈣18%糖粉12%糊精7%微粉矽膠3%殼聚糖為緩釋劑，磷酸氫鈣、糖粉、糊精為填充劑，微粉矽膠為潤滑劑。將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，坎替沙坦過100篩網粉碎，保存備用。 按處方量稱取坎替沙坦、殼聚糖、除潤滑劑外的其它輔料，在溼法制粒機中充分混合均勻。 加入30%乙醇制粒，24目篩溼法制粒，高效沸騰床55°C乾燥，22篩整粒。將上述顆粒加入 潤滑劑，於混料器中混合均勻，壓片。(三)實施例3坎替沙坦 10%殼聚糖50%磷酸氫鈣 20%乳糖8%糊精5%滑石粉硬脂酸鎂 6%殼聚糖為緩釋劑，磷酸氫鈣、乳糖、糊精為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，坎替沙坦過100目篩網粉碎，保存備 用。按處方量稱取坎替沙坦、殼聚糖、除潤滑劑外的其它輔料，在溼法制粒機中充分混合均 勻。加入35%乙醇制粒，22目篩溼法制粒，高效沸騰床55°C乾燥，20目篩整粒。將上述顆 粒加入潤滑劑，於混料器中混合均勻，壓片。(四)實施例4
坎替沙坦10%
殼聚糖45%
磷酸氫鈣22%
糖粉10%
糊精6%滑石粉4%硬脂酸鎂 3%殼聚糖為緩釋劑，磷酸氫鈣、糖粉、糊精為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，坎替沙坦過100篩網粉碎，保存備用。 按處方量稱取坎替沙坦、殼聚糖、除潤滑劑外的其它輔料，在溼法制粒機中充分混合均勻。 加入35%乙醇制粒，22目篩溼法制粒，高效沸騰床55°C乾燥，20目篩整粒。將上述顆粒加 入潤滑劑，於混料器中混合均勻，壓片。(五)實施例5坎替沙坦 10%殼聚糖 55%磷酸氫鈣 15%乳糖13%糊精4%滑石粉2%硬脂酸鎂殼聚糖為緩釋劑，磷酸氫鈣、乳糖、糊精為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，坎替沙坦過100篩網粉碎，保存備用。 按處方量稱取坎替沙坦、殼聚糖、除潤滑劑外的其它輔料，在溼法制粒機中充分混合均勻。 加入35%乙醇制粒，22目篩溼法制粒，高效沸騰床55°C乾燥，20目篩整粒。將上述顆粒加 入潤滑劑，於混料器中混合均勻，壓片。(六)實施例6坎替沙10%殼聚糖55%磷酸氫鈣 18%糖粉 %乳糖8%硬脂酸鎂 2%殼聚糖為緩釋劑，磷酸氫鈣、糖粉、乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，坎替沙坦過100目篩網粉碎，保存備 用。按處方量稱取坎替沙坦、殼聚糖、除潤滑劑外的其它輔料，在溼法制粒機中充分混合均 勻。加入36%乙醇制粒，22目篩溼法制粒，高效沸騰床52°C乾燥，18篩整粒。將上述顆粒 加入潤滑劑，於混料器中混合均勻，壓片。
權利要求
1.一種坎替沙坦緩釋劑及其製備方法，其特徵在於採用殼聚糖作緩釋材料，所述坎替 沙坦緩釋劑各組分百分比為坎替沙坦10% ；殼聚糖40% 60% ；其他輔料30% 50%。
2.根據權利要求1所述的坎替沙坦緩釋劑，其特徵在於優選的坎替沙坦緩釋劑各組分 百分比為坎替沙坦10% ；殼聚糖45% 55% ；其他輔料35% 45%。
3.根據權利要求1或2所述的坎替沙坦緩釋劑，其特徵在於其他輔料為填充劑和潤滑劑。
4.根據權利要求3所述的坎替沙坦緩釋劑，其特徵在於填充劑選用糊精和磷酸氫鈣和 乳糖；或糖粉和磷酸氫鈣和糊精；或糊精和磷酸氫鈣和糖粉和乳糖；或糖粉和磷酸氫鈣和 乳糖。
5.根據權利要求3所述的坎替沙坦緩釋劑，其特徵在於潤滑劑選用滑石粉；或硬脂酸 鎂；或微粉矽膠；或滑石粉和硬脂酸鎂；或硬脂酸鎂和微粉矽膠；或滑石粉和微粉矽膠。
6.一種坎替沙坦緩釋劑的製備方法(1)根據權利要求1或2所述的製劑組分備料，將原輔料按藥用級別粉碎並過80 120 目篩；(2)將坎替沙坦、殼聚糖和除潤滑劑以外的其它輔料按各組分重量百分比混合；(3)均勻混合後用25 45%乙醇制軟材，過16 M目篩溼法制粒；(4)50 60°C乾燥後，16 M目篩整粒，加入潤滑劑混勻；(5)將上述顆粒應用已有技術製成片劑。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及坎替沙坦緩釋劑及其製備方法。採用殼聚糖作緩釋材料，各組分的百分含量坎替沙坦10％；殼聚糖45％～55％；其他輔料35％～45％。殼聚糖(Chitosan)，化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-β-D葡萄糖，這種天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等優良性能。這些特點使得殼聚糖特別適合作藥物載體，本發明以殼聚糖為緩釋材料，加以其它輔料將坎替沙坦製備成緩釋劑，從而達到提高療效，降低不良反應，持續平穩降壓的，方便患者用藥的目的。
文檔編號A61K31/4184GK102125532SQ20111002057
公開日2011年7月20日 申請日期2011年1月11日 優先權日2011年1月11日
發明者展瑞巖, 張揚, 李顏文 申請人:展瑞巖, 張揚, 李顏文