響應周圍環境變化發生體積膨脹的水凝膠及其生產方法和應用的製作方法

2023-07-27 02:43:21

專利名稱：：響應周圍環境變化發生體積膨脹的水凝膠及其生產方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明總的來說涉及特定的水凝膠組合物、生產這樣的水凝膠組合物的方法和應用這樣的水凝膠組合物的方法。更具體地說，本發明涉及響應周圍環境變化表現出受控的膨脹速率的水凝膠、製備這樣的水凝膠的方法和這樣的水凝膠在生物醫學應用(如治療動脈瘤、瘻、動靜脈畸形，和用於血管或其它管腔解剖結構的栓塞或閉塞)中的應用方法。
背景技術：
：通常，術語「水凝膠」一般是指可在水中溶脹的聚合物材料。水凝膠在水中的溶脹的原因是水擴散通過玻璃狀聚合物引起聚合物鏈解開及隨後的聚合物網絡的溶脹。通常，通過由輻射、熱、還原氧化或者親核進攻使單體和/或聚合物交聯製備現有技術中的水凝膠。烯鍵式不飽和單體的交聯實例包括從甲基丙烯酸-2-羥基乙酯製備隱形眼鏡和從丙烯酸製備吸收製品。聚合物的交聯實例包括通過使用電離輻射將親水聚合物水溶液交聯得到傷口敷料和通過交聯用烯鍵式不飽和部分改性的親水聚合物的水溶液獲得外科密封劑。在或大約在1968年，Krauch和Sanner描述了在結晶母體周圍聚合單體並隨後除去結晶母體以生成互聯多孔聚合物網絡的方法。從那時起，已經使用鹽、蔗糖和冰晶作為成孔劑(porosigen)製備多孔水凝膠。現有技術中的這些多孔水凝膠已經被用作為親合色譜法中的膜和組織工程基質，在該基質中組織將向內生長進入多孔水凝膠網絡。這些多孔水凝膠的實例參見題為用於關節軟骨改造的方法和裝置(MethodAndDeviceForReconstructionofArticularCartilage)的美國專利US6,005,161(Brekke等人)、題為治療用可植入聚合物水凝膠(ImplantablePolymerHydrogelForTherapeuticUses)的美國專利US5,863,551(Woerly)及題為超吸收水凝膠泡沫體(SuperAbsorbentHydrogelFoams)的美國專利US5,750,585(Park等人)。現有技術中已經包括了某些響應外界刺激如溶劑組成、pH、電場、離子強度和溫度的變化而發生體積變化的水凝膠。水凝膠響應各種刺激歸因於單體單元的審慎選擇。例如，如果需要溫度敏感性，通常使用N-異丙基丙烯醯胺；如果需要pH敏感性，通常使用帶有胺基或者羧酸的單體。刺激響應性水凝膠主要被用作受控藥物輸送裝置。這些刺激響應性水凝膠的實例參見題為含有磺醯胺的pH敏感性聚合物及其合成方法(pH-SensitivePolymerContainingSulfoamideAndItsSynthesisMethos)的美國專利US6,103,865(Bae等人)、題為使用刺激敏感性水凝膠的脈動藥物運輸裝置(PulsatileDrugDeliveryDeviceUsingStimuliSensitiveHydrogel)的美國專利US5,226,902(Bae等人)及題為以含有偶氮鍵並表現pH依賴性溶脹的交聯水凝膠為基礎的結腸靶向口服藥物劑型(Colonic-TargetedOralDrug-DosageFormsBasedOnCrosslinkedHydrogelsContainingAzobondsAndExhibitingpH-DependentSwelling)的美國專利US5,415,864(Kopeck等人)。儘管水凝膠材料的性能取得了這些進展，但尚未開發出可允許細胞生長、並且無需非水溶劑或塗層就具有最適宜通過微導管或導管輸送的受控膨脹速率的的水凝膠材料。因此，在現有技術中仍需要開發這樣一種水凝膠，其可用於多種用途，包括但不限於醫學植入應用，其中水凝膠與動脈瘤、瘻、動靜脈畸形和血管閉塞會合結合使用。發明概述本發明提供了可響應環境變化如pH或者溫度變化而發生受控體積膨脹的水凝膠(即，它們是「刺激-可膨脹的」)。在實施方案中，水凝膠具有足夠的多孔性以允許細胞向內生長。通過形成液體反應混合物來製備本發明的水凝膠，所述液體反應混合物包含a)單體和/或聚合物並且至少部分的單體和/或聚合物對環境變化(如pH或者溫度的變化)敏感，b)交聯劑和c)聚合引發劑。如果需要，可將成孔劑(如氯化鈉、冰晶和蔗糖)加入到液體反應混合物中。隨後從獲得的固體水凝膠中除去成孔劑(如通過反覆洗滌)產生多孔性。通常，還將使用溶劑以溶解固體單體和/或聚合物。然而，在僅僅使用液體單體的情況下，可不必引入溶劑。通常，通過引入帶有可離子化官能團(如胺、羧酸)的烯鍵式不飽和單體而賦予本發明的可控膨脹速率。例如，如果將丙烯酸引入交聯網絡中，在低pH溶液中培養水凝膠以使羧酸質子化。在已漂洗除去過量的低pH溶液並且乾燥水凝膠之後，可將水凝膠通過充滿生理pH鹽水或者血液的微導管導入。直到羧酸基團去質子化水凝膠才可發生膨脹。相反地，如果將含胺的單體引入交聯網絡中，在高pH溶液中培養水凝膠以使胺去質子化。在已漂洗除去過量的高pH溶液並乾燥水凝膠之後，可將水凝膠通過充滿生理pH鹽水或者血液的微導管導入。直到胺基質子化水凝膠才可以發生膨脹。可選擇地，本發明的刺激-可膨脹的水凝膠材料可為輻射透不過的，以利射線照相成像時顯像。在液體反應混合物中引入輻射透不過的顆粒(如鉭、金、鉑等)可使整個水凝膠具有輻射不透性。另外可在液體反應混合物中引入輻射透不過的單體以使整個水凝膠具有輻射不透性。根據本發明，提供了通過植入(如通過套管、導管、微導管、針或者其它導入裝置注射、滴注、手術植入或者其它植入或者放置)本發明的刺激-可膨脹的水凝膠材料用於治療人或者動物患者的各種疾病、疾病狀況、畸形或者障礙的方法，該刺激-可膨脹的水凝膠材料在體內植入部位內佔據第一體積，通過植入部位條件(如pH，溫度)引起水凝膠膨脹到比第一體積大的第二體積。特別地，可將本發明的水凝膠皮下植入到傷口內、腫瘤內或向腫瘤供應血液的血管內、器官內、畸變血管或者血管結構內、組織或者解剖結構之間的腔內、或者外科手段產生的囊或者腔內。具有本發明的受控膨脹速率的水凝膠以這種方式可用於治療動脈瘤、瘻、動靜脈畸形、血管閉塞和其它醫學應用中。對於本領域的那些技術人員來說，通過閱讀下面的示例實施方案的詳細說明，本發明另外的方面將是顯而易見的。圖1是表示一般方法的流程圖，通過該方製備本發明的環境響應的可膨脹水凝膠。圖2是表示具體方法的流程圖，通過該方法可以製備本發明的pH響應性的可膨脹水凝膠小球。發明詳述提供下面的詳細說明和實施例僅是為了對本發明的示例實施方案進行有限的說明，而不是為了徹底描述本發明的所有可能的實施方案。A.從單體溶液製備pH響應的可膨脹水凝膠的優選方法下面是用於製備本發明的pH響應的可膨脹水凝膠的方法說明。單體的選擇和加入在本實施方案中，單體溶液由烯鍵式不飽和單體、烯鍵式不飽和交聯劑、成孔劑和溶劑組成。選擇的單體中至少部分單體，優選10-50％的單體，更優選10-30％的單體必須是pH敏感的。優選的pH敏感的單體為丙烯酸。甲基丙烯酸和這兩種酸的衍生物也將賦予pH敏感性。因為僅僅用這些酸製成的水凝膠的機械性能差，應當選擇單體以提供附加機械性能。用於賦予機械性能的優選單體為丙烯醯胺，其可與一種或者更多種上述pH敏感的單體結合使用以賦予附加壓縮強度或者其它機械性能。單體在溶液中的優選濃度範圍為20-30％w/w。交聯劑的選擇和加入交聯劑可以是任何多官能烯鍵式不飽和化合物。N，N』-亞甲基雙丙烯醯胺為優選交聯劑。如果需要水凝膠材料為生物降解的，應當選擇可生物降解的交聯劑。交聯劑在溶液中的優選濃度為小於1％w/w，更優選小於0.1％w/w。成孔劑的選擇和加入成孔劑在單體溶液中的過飽和懸浮賦予了水凝膠材料的多孔性。也可以使用不溶於單體溶液但溶於洗滌液的成孔劑。氯化鈉是優選的成孔劑，但也可以使用氯化鉀、冰、蔗糖和碳酸氫鈉。優選控制成孔劑的顆粒大小為小於25微米，更優選小於10微米。小的顆粒大小有助於成孔劑在溶劑中的懸浮。優選成孔劑在單體溶液中的濃度範圍為5-50％w/w，更優選10-20％w/w。另外可以不使用成孔劑而製造非多孔水凝膠。溶劑的選擇和加入(如果需要)如果必要，以單體、交聯劑和成孔劑的溶解性為基礎選擇溶劑。如果使用液體單體(如甲基丙烯酸-2-羥基乙酯)，不必使用溶劑。優選溶劑為水，然而也可以使用乙醇。溶劑的優選濃度範圍為20-80％w/w，更優選為50-80％w/w。交聯密度充分地影響這些水凝膠材料的機械性能。通過改變單體濃度、交聯劑濃度和溶劑濃度可最好地控制交聯密度(及因此控制機械性能)。引起單體溶液交聯的引發劑的選擇和加入可通過還原氧化、輻射和熱完成單體的交聯。使用紫外線和可見光與合適的引發劑一起、或者通過電離輻射(如電子束或者γ射線)不用引發劑，可完成單體溶液的輻射交聯。優選類型的交聯引發劑為通過還原氧化起作用的引發劑。可用於本發明實施方案的這樣的還原/氧化引發劑的具體實例是過硫酸銨和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺。洗滌除去成孔劑和任何過量單體在聚合完成之後，用水、乙醇或者其它合適洗滌液洗滌水凝膠以除去成孔劑、任何未反應的殘餘單體和任何未包含在內的低聚物。優選首先在蒸餾水中洗滌水凝膠而完成洗滌。處理水凝膠以控制水凝膠的膨脹速率如上討論，通過存在於水凝膠網絡上的可離子化官能團的質子化/去質子化完成水凝膠膨脹速率的控制。一旦水凝膠製備好並且過量單體和成孔劑已經被洗滌除去，就可以進行膨脹速率的控制步驟。在帶有羧酸基團的pH敏感單體被引入水凝膠網絡的實施方案中，在低pH溶液中培養水凝膠。溶液中的自由質子將水凝膠網絡上的羧酸基團質子化。培養時間和溫度及溶液的pH影響膨脹速率的控制量。通常，培養時間和溫度與膨脹控制量成正比，而溶液pH與膨脹控制量成反比。本發明者已經確定處理溶液中水含量也影響膨脹控制。在這方面，水凝膠在處理溶液中能夠膨脹更多並且認為有更多數量的羧酸基團可發生質子化。需要水含量和pH的最佳化以對膨脹速率實現最大控制。培養結束後，洗滌除去過量的處理溶液並乾燥水凝膠材料。我們已經發現用低pH溶液處理的水凝膠乾燥後比未處理水凝膠乾燥後的尺寸小。這是理想的效果因為需要通過微導管運輸這些水凝膠材料。如果帶有胺基的pH敏感單體被引入到水凝膠網絡中，在高pH溶液中培養水凝膠。在高pH下去質子化發生在水凝膠網絡的胺基上。培養時間和溫度及溶液的pH影響膨脹速率的控制量。通常，培養的時間、溫度和溶液pH與膨脹控制量成正比。在培養結束之後，洗滌除去過量的處理溶液並乾燥水凝膠。實施例1(製備pH響應的可膨脹水凝膠小球的方法)可以各種形狀和構造如板、填塊、球、小球、細絲等形狀製備並使用本發明的水凝膠材料。圖2表示本發明優選方法的具體例，該方法可被用於生產本發明的固體小球形狀的pH響應的可膨脹水凝膠。在這一方法中，含有烯鍵式不飽和單體、烯鍵式不飽和交聯劑、成孔劑和任何溶劑的初始反應混合物在合適的容器中混合。然後在混合物中加入引發劑，此時仍為液體形式的反應混合物被進一步混合，並被吸入注射器或者其它合適的注射裝置中。將管(如內徑為0.015-0.100英寸並優選0.025英寸的的聚乙烯管，用於形成適用於腦或者其它血管應用的小球)與注射器或者注射裝置連接並將反應混合物注射到管內，在管內混合物聚合。水凝膠在管內充分聚合之後，然後將其中包含水凝膠的管切割成所需長度(如2英寸片段)的單個段。然後將這些水凝膠段從每個管片段的腔中取出並放置於一系列漂洗浴中以洗滌除去成孔劑和任何殘留單體。這些漂洗浴如下所示在暴露於這些漂洗浴中水的過程中，水凝膠片段可能溶脹。為抑制這些水凝膠小球的溶脹，將其放置在可從水凝膠中置換至少一些水的溶脹抑制液中。這種溶脹抑制液可以是醇、含有足夠醇以控制溶脹的醇/水溶液、丙酮或者其它合適的非水脫水劑。在圖2所表示的具體例中，將前述漂洗的水凝膠片段放置於溶脹抑制浴中，如下所示水凝膠片段從溶脹抑制液中被取出之後，可將水凝膠的圓柱片段切割成更小段(如0.100英寸長的段)。然後可將這些單個段沿著圓柱水凝膠部分的長軸串在鉑線圈和/或鉑絲上。串完之後，將這些段在55℃真空乾燥至少2小時。然後將水凝膠部分進行酸化處理，優選將其浸漬到37℃的酸化溶液如50％鹽酸50％水中約70小時。然後洗滌除去過量酸化溶液。這可通過將水凝膠部分放置於一系列浴中完成，如下所示完成酸化處理之後(如從酸化處理浴4中被取出之後)將水凝膠片段(即「小球」)在真空烘箱中在約60℃乾燥約1-2小時。這樣完成了小球的製備。當這些小球與生理pH(即，pH約為7.4)的液體(如血液)接觸時將充分膨脹。正如下文所述，下面的實施例2-4是用於說明具有受控膨脹速率的多孔水凝膠的許多生物醫學應用中的一些應用。儘管這些實施例局限於水凝膠被植入人體或者動物患者體內的一些生物醫學應用，可以理解本發明的水凝膠材料可用於除了下文所述的具體實施例以外的許多其它醫學和非醫學應用中。實施例2(動脈瘤栓塞)對於動脈瘤栓塞，將1.52g(0.021moles)丙烯醯胺，0.87g(0.009moles)丙烯酸鈉，0.005g(0.00003moles)N，N』-亞甲基雙丙烯醯胺，7.95g水和4.5g氯化鈉(＜10微米的粒徑)加入到琥珀色廣口瓶中。加入53微升N，N，N』，N』-四甲基乙二胺和65微升的20％w/w過硫酸銨水溶液作為引發劑，並將溶液吸入到3cc注射器中。然後將溶液注射到0.025」ID管中並使其聚合2小時。將管切割成2英寸的段並在真空烘箱中乾燥。使用心軸將乾燥水凝膠從管中取出。聚合的水凝膠在蒸餾水中洗滌3次，時間分別為10-12小時、至少2小時和至少2小時，以除去成孔劑、任何未反應單體和任何未引入的單體。將水凝膠切割成約0.100英寸長度的段(「小球」)並用鉑線圈/絲裝置串起來。然後這些小球在乙醇中脫水並在約55℃乾燥真空約2小時。然後將乾燥的小球放置於50％鹽酸/50％水中並在37℃培養約70小時。經培養之後，連續漂洗除去小球上的過量鹽酸溶液，連續漂洗為a)70％異丙醇∶30％水約5分鐘，b)100％異丙醇約15分鐘，c)100％異丙醇約15分鐘和d)100％異丙醇約15分鐘。水凝膠小球在55℃真空乾燥至少2小時。使用這種方法製備的經處理的乾燥水凝膠小球具有的直徑適合通過充滿鹽水或者血液的0.014英寸或者0.018英寸(ID)的微導管傳輸。材料可以流動方式(如，將水凝膠小球或者顆粒與液體載體混合併通過套管或者導管將液體載體/水凝膠混合物注射或者灌注到植入部位)注射通過帶有或者連接有可分離傳輸系統的微導管(水凝膠附著在線或者繫繩上，這樣的線或者繫繩可向前穿過導管腔進入希望的植入部位，在植入部位水凝膠將通常與線或者繫繩保持附著直到操作者使其分離或者直到植入部位的某些環境條件引起線/繫繩和水凝膠之間的連接退化、斷裂或者切斷)。如果使用可分離傳輸系統，只要在水凝膠發生充分溶脹之前線或者繩保持連接至少15分鐘，水凝膠小球通常可從微導管中推出或者拉回到微導管中(如果必要可反覆進行)。在生理pH(約7.4)下約1小時之後水凝膠小球充分溶脹(直徑達約0.035英寸)。實施例3(動靜脈畸形栓塞)為製備適用於動靜脈畸形栓塞的材料，將1.52g(0.021moles)丙烯醯胺，0.87g(0.009moles)丙烯酸鈉，0.005g(0.00003moles)N，N』-亞甲基雙丙烯醯胺，7.95g水和4.5g氯化鈉(＜10微米的粒徑)加入到琥珀色廣口瓶中。加入53微升N，N，N』，N』-四甲基乙二胺和65微升的20％w/w過硫酸銨水溶液作為引發劑，並將溶液吸入到3cc注射器中。使溶液在注射器內聚合2小時。使用剃刀片除去注射器，將水凝膠在真空烘箱中乾燥。乾燥的水凝膠在蒸餾水中洗滌乾燥3次，分別為10-12小時、2小時和2小時，以除去成孔劑和任何未反應單體和任何未包含在內的低聚物。然後將水凝膠在乙醇中脫水在約55℃真空乾燥約2小時。將乾燥的水凝膠切割成所需大小的顆粒，通常直徑為100-900微米。然後在約37℃將乾燥的水凝膠在50％鹽酸∶50％水的酸化溶液中培養約22小時，培養之後，連續漂洗除去小球上的過量鹽酸溶液，連續漂洗為a)70％異丙醇∶30％水約5分鐘，b)100％異丙醇約15分鐘，c)100％異丙醇約15分鐘和d)100％異丙醇約15分鐘。處理過的水凝膠顆粒在約55℃真空乾燥約2小時。使用這種方法製備的經處理的乾燥水凝膠顆粒具有的直徑適用於動靜脈畸形栓塞，並且可以以流動方式注射通過標準微導管。這些水凝膠顆粒在生理pH約7.4下約15分鐘後充分溶脹。實施例4(血管或者其它腔解剖結構閉塞)為製造血管閉塞插栓，將1.52g(0.021mole)丙烯醯胺，0.87g(0.009moles)丙烯酸鈉，0.005g(0.00003moles)N，N-亞甲基雙丙烯醯胺，7.95g水和4.5g氯化鈉(＜10微米的粒徑)加入到琥珀色廣口瓶中。加入53微升N，N，N』，N』-四甲基乙二胺和65微升的20％w/w過硫酸銨水溶液作為引發劑，並將溶液吸入到3cc注射器中。然後將溶液注射到不同大小的管中並使其聚合2小時。需要各種大小的管以製造不同大小的血管閉塞插栓。如在0.025」ID管中聚合可得到直徑為約0.035」的血管插栓。在0.019」ID管中聚合可得到直徑為約0.026」的血管插栓。將管切割成2英寸長的段並在真空烘箱中乾燥。用心軸將乾燥水凝膠從管中取出。聚合的水凝膠在蒸餾水中洗滌3次，分別為約10-12小時、約2小時和約2小時，以除去成孔劑、任何未反應的單體和任何未包合在內的低聚物。然後將水凝膠切割成長度約0.500英寸的段或者小球並用鉑線圈/絲裝置串起。然後將這些被串著的水凝膠小球在乙醇中脫水並在約55℃真空乾燥約2小時。然後將串著的、乾燥的小球放置在50％鹽酸∶50％水的酸化溶液中約22小時並在約37℃培養。培養之後，連續漂洗除去小球上的過量鹽酸溶液，連續漂洗為a)70％異丙醇∶30％水約5分鐘，b)100％異丙醇約15分鐘，c)100％異丙醇約15分鐘和d)100％異丙醇約15分鐘。完成乙醇漂洗之後，將這些經處理的水凝膠小球在約55℃真空乾燥約2小時。使用這種方法製備的經處理的乾燥水凝膠小球具有的直徑適用於傳輸通過充滿鹽水或者血液的0.014英寸或者0.018英寸(ID)微導管。這種材料可以流動方式注射通過微導管或者通過連接有可分離運輸系統的微導管傳輸。如果使用可分離系統，水凝膠材料在發生充分溶脹之前的約5分鐘可以在微導管內外回到原位。在約15分鐘之內材料充分溶脹。可以理解在本發明的任一實施方案中，水凝膠可以進一步包含或者合併藥劑(如藥物、生物製劑、基因藥物、基因治療製劑、診斷劑、成像對比材料、生長因子、其它生物因子、肽或者其它生物活性的治療或者診斷物質)，以在植入部位或者附近產生希望的醫藥效果(治療、診斷、藥理或者其它生理效果)。可被引入到本發明水凝膠中的某些類型醫藥的實例描述參見美國專利US5,891,192(Murayama等人)、US5,958,428(Bhatnagar等人)和US6,187,024(Block等人)及PCT國際公報WOO1/03607(Slaikeu等人)，這些文獻特意通過參考引入本發明。本文僅參考某些實施例和實施方案說明本發明。沒有試圖徹底描述本發明的所有可能的實施例和實施方案。實際上，本領域的那些技術人員將理解在不脫離如下面的權利要求書所述的本發明的精神和範圍的情況下可對上述的實施例和實施方案作各種增加、刪除、修改和其它改變。所有這些增加、刪除、修改和其它改變都被包括在下面的權利要求書的範圍內。權利要求1.通過在患者體內的植入部位植入水凝膠聚合物治療人或者動物患者的疾病、畸形或者障礙的方法，所述的方法包括以下步驟(A)提供一些環境敏感的多孔水凝膠聚合物，該水凝膠聚合物i)在植入到植入部位之前佔有第一體積，和ii)響應於植入部位存在的環境條件而膨脹到第二體積，該第二體積大於所述第一體積；和(B)將環境敏感的多孔水凝膠聚合物導入到植入部位以使該多孔水凝膠聚合物暴露於植入部位的環境條件下，並且響應所述的環境條件膨脹到第二體積。2.如權利要求1所述的方法，其中多孔水凝膠聚合物所敏感的環境條件是pH。3.如權利要求1所述的方法，其中水凝膠是非多孔的。4.如權利要求1所述的方法，其中通過引入輻射透不過的顆粒使水凝膠成為輻射透不過的。5.如權利要求1所述的方法，其中通過引入輻射透不過的單體使水凝膠成為輻射透不過的。6.如權利要求2所述的方法，其中當水凝膠的環境pH為約7.4的生理pH時水凝膠膨脹到第二體積。7.如權利要求1所述的方法，其中當水凝膠被傳輸到植入部位時水凝膠是以小球的形式。8.如權利要求1所述的方法，其中當水凝膠被傳輸到植入部位時水凝膠是以伸長細絲形式或者管形式。9.如權利要求1所述的方法，其中當水凝膠被傳輸到植入部位時水凝膠是以顆粒形式。10.如權利要求1所述的方法，其中水凝膠通過導管被傳輸到植入部位。11.如權利要求10所述的方法，其中導管是微導管。12.如權利要求11所述的方法，其中微導管具有直徑為0.005-0.050英寸的腔，通過該腔傳輸水凝膠。13.如權利要求10所述的方法，其中水凝膠與液體載體混合，然後液體載體/水凝膠混合物被注射通過導管的腔。14.如權利要求10所述的方法，其中水凝膠最初附著在可分離運輸部件上，帶有被附著的水凝膠的運輸部件穿越腔前進到達植入部位，然後水凝膠與運輸部件分離從而使運輸部件被撤除和取出之後水凝膠保持植入在植入部位中。15.如權利要求2所述的方法，其中當水凝膠的環境pH增大時水凝膠膨脹更迅速。16.製備環境敏感的水凝膠聚合物的方法，所述的方法包括步驟(A)形成反應混合物，該混合物至少含有i)環境敏感的單體和/或預聚物，ii)交聯劑，和iii)引發劑；(B)通過交聯劑使單體和/或預聚物交聯而形成水凝膠，該水凝膠當被浸漬到含水液中時將膨脹；和(C)處理水凝膠使其為環境敏感的，從而水凝膠所處的環境影響水凝膠膨脹速率。17.如權利要求16所述的方法，其中被組合使用以形成水凝膠的材料包括帶有可離子化官能團的烯鍵式不飽和單體。18.如權利要求17所述的方法，其中可離子化官能團是胺基。19.如權利要求17所述的方法，其中可離子化官能團是羧酸基。20.如權利要求19所述的方法，其中單體選自丙烯酸、丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物及其可能的組合。21.如權利要求16所述的方法，其中交聯劑包括烯鍵式不飽和交聯劑。22.如權利要求21所述的方法，其中交聯劑包括N，N』-亞甲基雙丙烯醯胺。23.如權利要求16所述的方法，其中交聯劑是可生物降解的，由此使得到的水凝膠是可生物降解的。24.如權利要求16所述的方法，其中步驟A製備的反應混合物進一步包含成孔劑，這樣步驟B中形成的水凝膠內具有分散的成孔劑顆粒，並且其中該方法進一步包括步驟從水凝膠中除去成孔劑以在水凝膠內生成孔。25.如權利要求24所述的方法，其中在溶劑中製備反應混合物，並且其中成孔劑不溶於溶劑但溶於洗滌液中，所述的洗滌液用來從水凝膠中除去成孔劑。26.如權利要求24所述的方法，其中成孔劑選自氯化鈉、氯化鉀、冰、蔗糖、碳酸氫鈉及其可能的組合。27.如權利要求16所述的方法，其中引發劑是還原/氧化引發劑。28.如權利要求26所述的方法，其中還原/氧化引發劑包括N，N，N』，N』-四甲基乙二胺。29.如權利要求16所述的方法，其中步驟A包括將丙烯醯胺、丙烯酸鈉、N，N』-亞甲基雙丙烯醯胺、氯化鈉和選自下面的至少一種引發劑組合N，N，N』，N』-四甲基乙二胺；過硫酸銨；及其組合。30.如權利要求29所述的方法，其中水凝膠是pH敏感的，從而當其環境pH增大時，水凝膠從第一體積膨脹到第二體積，其中步驟C包括用pH低於水凝膠被植入環境的pH的溶液處理水凝膠。31.如權利要求16所述的方法，其中步驟C包括將水凝膠上存在的化學基團質子化，並且其中那些化學基團的隨後去質子化將引起水凝膠體積膨脹。32.如權利要求16所述的方法，其中步驟C包括將水凝膠與引起化學基團質子化的酸性溶液接觸。33.如權利要求16所述的方法，其中步驟A中使用的單體和/或預聚物是輻射透不過的，從而製備出輻射透不過的水凝膠。34.如權利要求16所述的方法，其中步驟A中製備的反應混合物進一步包括輻射透不過的材料，從而製備出輻射透不過的水凝膠。35.如權利要求34所述的方法，其中輻射透不過的材料選自鉭、金、鉑及其可能的組合。37.通過權利要求16或者其任一直接或者間接從屬權利要求所述的方法製備的水凝膠。全文摘要響應周圍環境變化(如pH或者溫度的變化)發生體積膨脹的水凝膠及其生產方法和應用。通常，通過形成液體反應混合物製備水凝膠，所述液體反應混合物含有a)單體和/或聚合物，至少部分單體和/或聚合物對環境變化(如pH或者溫度的變化)敏感，b)交聯劑和c)聚合引發劑。如果需要，可以將成孔劑(porosigen)引入到液體反應混合物中以生成孔。水凝膠形成之後，將成孔劑除去以在水凝膠內形成孔。還可以對水凝膠進行處理以使其呈現非膨脹體積，其中水凝膠保持非膨脹體積直到其周圍環境變化使其膨脹。這些水凝膠可以被製備成多種形狀如小球、細絲和顆粒狀。這些水凝膠的生物醫學應用包括將水凝膠植入到患者體內並且植入部位的環境條件引起水凝膠在原位膨脹的應用。文檔編號A61K49/04GK1617694SQ02806384公開日2005年5月18日申請日期2002年2月28日優先權日2001年3月13日發明者格雷戈裡·M·克魯斯,麥可·J·康斯坦特申請人:微溫森公司