紫杉醇衍生物及其製備與應用的製作方法

2023-07-26 14:19:31

專利名稱：紫杉醇衍生物及其製備與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學，具體涉及抗腫瘤藥紫杉醇衍生物及其製備與應用。
背景技術：
紫杉醇為紅豆杉植物的次生代謝產物，其藥用價值研究與開發始於20世紀50年代末期，歷時30餘年，1992年美國FDA正式批准其作為治療晚期卵巢癌新藥Paclitaxael上市。目前，紫杉醇作為一種廣譜、高效、毒副作用小的抗癌藥物，已在40多個國家應用，並在臨床上廣泛運用於治療卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌等惡性腫瘤。由於具有獨特的抗癌機理和神奇的抗癌功效，紫杉醇被譽為近30年來天然抗癌藥物研究領域最重大的發現。雖然紫杉醇已經在臨床上得到了應用，但由於其水溶性差，導致其難以通過靜脈給藥。為了解決這一難題，目前最普遍的方法是在注射劑中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油雖然能增加紫杉醇的水溶性，但會引起多種不良反應，如過敏反應、中毒性腎損傷神經毒性、心血管毒性等。為避免嚴重的過敏反應，在臨床上，紫杉醇注射給藥前常預先注射皮質醇類(如地塞米松)，苯海拉明和H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)。但這些針劑的使用仍不能有效徹底防止所有患者的不良反應，仍會導致部分患者注射紫杉醇後發生過敏反應。(Kim SC, et al. J Controlled Release, 2001, 72 (1-3) :191.)因此，對紫杉醇進行結構修飾，通過改善其水溶性和穩定性，增加抗腫瘤活性,並降低其毒副作用，將有效提高其臨床應用價值。

發明內容
本發明所要解 決的技術問題在於克服紫杉醇的上述不足之處，對紫杉醇進行結構優化，研究開發改善水溶性，提高其活性和穩定性好的紫杉醇衍生物。本發明提供了一種紫杉醇衍生物，如式A表示
權利要求
1.ー種紫杉醇衍生物，如式A表示 如式A表示
2.根據權利要求1所述紫杉醇衍生物，其特徵在於，所述紫杉醇衍生物為53，20_環氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニ乙酸酯_2_苯甲酸酯-13 [(2』 R，3』 S)-N-苯甲醯-3-苯基-2-丁ニ酸[(4』 -(la，2e，3e，4e，5e，6e_ 六羥基)環己醇]酯-異絲氨酸酯]化合物I，如下列結構式
3.根據權利要求1所述紫杉醇衍生物，其特徵在於，所述紫杉醇衍生物為50，20_環氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2，R，3，S)-N-苯甲醯-3-苯基-2-丁ニ酸[(4，- (le，2a，3a，4e，5a，6a_ 六羥基)環己醇]酷-異絲氨酸酷]化合物II，如下列結構式
4.如權利要求2所述紫杉醇衍生物化合物I的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟
5.如權利要求3所述紫杉醇衍生物化合物II的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟
6.根據權利要求5所述的，化合物II的製備方法，其特徵在於，所述化合物I通過下列方法製備
7.如權利要求1所述的紫杉醇衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
8.根據權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述紫杉醇衍生物為50，20_環氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2』 R，3』 S)-N-苯甲醯-3-苯基-2-丁ニ酸[(4』 - (la，2e，3e，4e，5e，6e_ 六羥基)環己醇]酷-異絲氨酸酷]I。
9.根據權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述紫杉醇衍生物為50，20_環氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2，R，3，S)-N-苯甲醯-3-苯基-2-丁ニ酸[(4，- (le，2a，3a，4e，5a，6a_ 六羥基)環己醇]酷-異絲氨酸酷]II。
10.根據權利要求7-9中任一項的應用，其特徵在於，所述應用為在製備抗黑色素瘤、肺癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、卵巣癌、乳腺癌、胰腺癌、及腦膠質瘤藥物中的應用。
11.根據權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述藥物為由紫杉醇衍生物化合物I或化合物II作為活性成份與藥用載體組成的藥物組合物。
12.根據權利要求11所述的應用，其特徵在於，所述藥物為由化合物I作為活性成份與藥用載體組成的藥物組合物。
13.根據權利要求11所述的應用，其特徵在於，所述藥物為由化合物II作為活性成份與藥用載體組成的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了抗腫瘤藥紫杉醇衍生物及其製備與應用。所述衍生物包括化合物I(WLM01)和化合物II(WLM02)。並提供了本發明紫杉醇衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用，本發明紫杉醇衍生物對黑色素瘤A375、人肺癌細胞A549、人胃癌細胞BGC-823、人肝癌細胞BEL-7404、人宮頸癌細胞HeLa、人卵巢癌細胞HO8910、人乳腺癌細胞MCF-7、人乳腺癌細胞MDA-MB-435、人胰腺癌細胞株PC-3、人腦瘤細胞株SF763、人腦膠質瘤U8的抗腫瘤作用試驗，結果顯示有一定的抗腫瘤活性，可以用於製備抗腫瘤藥物。本發明提供了紫杉醇衍生物的製備方法。
文檔編號A61P35/00GK103044363SQ201210112639
公開日2013年4月17日 申請日期2012年4月17日 優先權日2012年4月17日
發明者孫明傑, 王霆, 林長徵, 楊恩慈 申請人:湘北威爾曼製藥股份有限公司