作為nadph氧化酶抑制劑的吡唑並吡啶衍生物的製作方法

2023-07-25 16:16:06

專利名稱：作為nadph氧化酶抑制劑的吡唑並吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的吡唑並吡啶衍生物，其藥物組合物及其在製備用於治療和/ 或預防心血管疾患，呼吸病，影響代謝的病症，皮膚和/或骨疾病，神經變性疾病，腎病，生 殖病症，炎性病症和癌症的藥物中的應用。本發明特別涉及用於製備調節，特別是抑制輔酶 II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的藥物製劑的吡唑並吡啶衍生物。
背景技術：
NADPH氧化酶(NOX)為將電子傳遞過生物膜的蛋白質。一般而言，電子受體為氧 且電子傳遞反應產物為超氧化物。NOX酶的生物功能由此為由氧生成活性氧(R0Q。活性 氧(ROS)為衍生自小分子的氧，包括氧自由基(超氧陰離子[『02_]，羥基[H0『]，過氧化氫 [R00『]，烷氧基[R0『]和過氧羥基[Η00 )和某些為氧化劑和/或易於轉化成自由基的 非-自由基。含氮的氧化劑，諸如一氧化氮也稱作活性氮(RNS)。ROS的生成一般為從超氧 化物產生開始的反應級聯。超氧化物自發地、特別是在低PH下快速歧化成或被超氧化物歧 化酶催化成過氧化氫。ROS生成級聯中的其它要素包括超氧化物與一氧化氮反應生成過氧 亞硝酸鹽，過氧化物酶-催化的由過氧化氫形成次氯酸和鐵-催化的芬頓(Fenton)反應， 從而生成羥自由基。ROS與大量分子(包括其它小無機分子以及DNA，蛋白質，脂質，碳水化合物和核 酸)發生劇烈相互作用。這一起始反應可以生成第二種自由基，由此使潛在性損傷倍增。 ROS不僅涉及細胞損傷和殺傷病原體，而且涉及大量實際上在所有細胞和組織中的可逆調 節過程。然而，儘管ROS在調節基礎生理過程方面具有重要性，但是ROS產生還可以不可逆 轉地破壞或改變靶分子的功能。因此，逐步將ROS鑑定為損害生物有機體的主要貢獻者，即 所謂的「氧化性應激」。在炎症過程中，NADPH氧化酶為炎症條件下血管細胞中ROS產生的最重要來源之 一 (Thabut 等，2002，J. Biol. Chem.，277 :22814-22821)。在肺中，組織不斷接觸通過代謝反應(例如通過線粒體呼吸或補充的炎症細胞活 化)內源性生成或在空氣中(例如吸香菸或空氣汙染物)外源性生成的氧化劑。此外， 與其它組織相比不斷地受到高氧張力的肺具有可觀的表面積和供血，並且特別易感對ROS 介導的損傷(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。已經描述了在肺內皮細胞和平滑 肌細胞中的NADPH氧化酶-依賴性ROS生成。認為NADPH氧化酶活化作為對刺激(物) 的響應涉及呼吸病，諸如肺動脈高壓的發生和肺血管收縮的增強(Djordjevic等，2005， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 25, 519-525 ；Liua 等，2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol.，287 :L111_118)。此外，肺纖維化的特徵在於肺部炎症和ROS過度生 成。作為巨噬細胞樣細胞的破骨細胞在骨更新(例如骨質吸收)中起關鍵作用，通過 NADPH 氧化酶-依賴性機制生成 ROS (Yang 等，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病增加人和動物的氧化性應激(例如ROS通過葡萄糖自動氧化的生成增加)，並且認為氧化性應激增加在發生糖尿病併發症中起重要作用。已經證實在糖尿病型大 鼠中央視網膜中過氧化物局部化增加和內皮細胞功能障礙與視網膜內皮細胞中NADPH氧 化酶活性區域相同(Ellis等，2000，Free Rad. Biol. Med. ,28 :91-101) 此外，提示控制線 粒體和/或炎症中的氧化性應激(R0Q可以是治療糖尿病的有益手段(Pillarisetti等， 2004，Expert Opin. Ther. Targets,8(5) :401-408)。ROS —般還強烈涉及動脈粥樣硬化、細胞增殖、高血壓和再灌注損傷心血管疾患的 發病機制(Cai 等，2003，Trends Pharmacol. Sci. ,24 :471-478)。ROS 不僅誘導例如動脈壁 上因動脈粥樣硬化而使所有危險因素增加的超氧化物產生，而且ROS誘導許多「致動脈粥 樣硬化的」體外細胞應答。在血管細胞中ROS形成的重要後果在於消耗一氧化氮(Ν0)。Ν0抑 制血管疾病發生，且NO損耗在心血管疾患發病機制中相當重要。已經報導了泡沫化損傷後 血管壁上的 NADPH 氧化酶活性增加(Shi 等，2001，Throm. Vase. Biol.，2001，21，739-745)。認為氧化性應激或自由基損傷還為神經變性疾病中的主要誘發因素。這類損傷可 以包括線粒體異常，神經元脫髓鞘，細胞凋亡，神經元死亡和認識性能下降，從而可能導致 進行性神經變性病症發生(Nunomura 等，2001，J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,60 :759-767 ； Girouard,2006，J. Appl. Physiol. 100 :328-335)。此外，已經在大量物種中證實精液生成ROS並且提示這歸因於精子內的NADPH氧 化酶(Vernet等，Biol. R印rod.，2001，65 :1102-1113)。提示過度ROS生成涉及精液病理學 情況，包括男性不育，並且還涉及某些陰莖病症和前列腺癌。NADPH氧化酶為由膜結合細胞色素1^558結構域和三種胞質的蛋白質亞單位 p47phox，p67phox和小GTPase Rac構成的多-亞單位酶。已經鑑定了 NOX酶的7個亞型， 包括 NOXl，N0X2，N0X3，N0X4，N0X5，DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等，2006，Antioxid Redox Signal， 8(9-10) :1549-61 ;Cheng 等，2001，Gene, 16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，來源於NADPH的ROS促成了大量疾病的發病機制，尤其是心血管疾患或病 症，呼吸病或疾病，影響代謝的疾病或病症，骨疾病，神經變性疾病，炎性疾病，生殖病症或 疾病，疼痛，癌症和胃腸道系統的疾病或病症。因此，高度期望研發集中於ROS信號傳導級 聯、尤其是集中於NADPH氧化酶(NOX)的新的活性劑。

發明內容
本發明涉及用於治療和/或預防輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關病症的新的 分子，所述的病症諸如心血管疾患，呼吸病，影響代謝的病症，皮膚和/或骨疾病，神經變性 疾病，腎病，生殖病症，炎性病症，癌症，過敏性疾患，創傷病，膿毒性休克，出血性休克和過 敏性休克，胃腸道系統疾病或病症以及血管發生和與血管發生相關的病症。本發明特別涉 及用於抑制或減少細胞中ROS產生的新的分子。本發明第一方面提供根據式⑴的吡唑並吡啶衍生物，其中G1, G2, G3, G4和&如 下文所定義，及其藥學上可接受的鹽和藥學上活性衍生物。本發明的第二個方面涉及式(I)的吡唑並吡啶衍生物及其藥學上可接受的鹽和 藥物活性衍生物作為藥物的應用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定義。本發明的第三個方面涉及藥物組合物，其包含至少一種本發明的吡唑並吡啶衍生 物及其藥學上可接受的鹽和藥物活性衍生物及其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的第四個方面涉及本發明的吡唑並吡啶衍生物及其藥學上可接受的鹽和 藥物活性衍生物在製備用於治療或預防疾病或疾患的藥物組合物中的應用，所述疾病或疾 患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經炎症和/或神經變性病症，腎 病，生殖病症，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內耳的疾患，炎性病症，肝病，疼痛，癌 症，過敏性疾患，創傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統疾病或病症， 血管發生和與血管發生相關的病症和/或其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關的疾 病和/病症。本發明的第五個方面涉及治療患有選自如下的疾病或疾患的患者的方法心血管 疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經炎症和/或神經變性病症，腎病，生殖病症，侵 害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內耳的疾患，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，過敏性疾患， 創傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統疾病或病症，血管發生和與血 管發生相關的病症和其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關的疾病和/或病症。該方 法包括對有此需要的患者給予式(I)的吡唑並吡啶衍生物及其藥學上可接受的鹽和藥物 活性衍生物，其中G1, G2, G3, G4和G5如下文所定義。本發明的第六個方面涉及式(I)的吡唑並吡啶衍生物，及其藥學上可接受的鹽和 藥物活性衍生物在治療疾病或疾患中的應用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定義，所述疾 病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經炎症和/或神經變性病 症，腎病，生殖病症，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內耳的疾患，炎性病症，肝病，疼 痛，癌症，過敏性疾患，創傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統疾病或 病症，血管發生和與血管發生相關的病症和其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關的 疾病和/或病症。本發明的其它特徵和優點從下文的詳細描述中顯而易見。
具體實施例方式下面的段落中提供了構成本發明化合物的不同化學部分的定義並且除非在定義 中特別列出的內容提供更寬泛的定義，否則指定在本說明書和權利要求中一致性地應用它 們。術語「烷基」在單獨或與其他術語組合使用的情況下，包含直鏈或支化的C1-C2tl烷 基，其是指具有1至20個碳原子的一價烷基。該術語是諸如下述基團比如甲基，乙基， 正-丙基，異-丙基，正-丁基，仲-丁基，異-丁基，叔丁基，正-戊基，1-乙基丙基，2-甲 基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，正-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基， 正-庚基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，正-庚基，正-辛基，正-壬 基，正-癸基，四氫香葉基，正-十二烷基，正-十三烷基，正-十四烷基，正-十五烷基， 正-十六烷基，正-十八烷基，正-十九烷基，和正-二十烷基等。優選，這些術語包括C1-C9 烷基，更優選C1-C6烷基，特別優選C1-C4烷基，同理其分別指具有1至9個碳原子的一價烷 基，具有1至6個碳原子的一價烷基和具有1至4個碳原子的一價烷基。特別是包括C1-C6 烷基的那些。術語「烯基」在單獨或與其他術語組合使用的情況下，包含直鏈或支化的C2-C2tl烯 基。它在任意可能位置可以具有任意可能個數的雙鍵，並且雙鍵的構型可以是(E)或(Z)構型。該術語是諸如下述基團比如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，
1-丁烯基，2-丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯 基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基， 5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，香葉基，1-癸烯基，1-十四烯基，I"十Λ烯基，9"十八烯 基，1- 二十烯基，和3，7，11，15-四甲基-1-十六烯基，等。優選，這些術語包括C2-C8烯基， 更優選C2-C6烯基。尤其，特別優選的是乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl) (-CH = CH2), 正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH = CH2)，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1_ 丁烯 基，2- 丁烯基，和3-甲基-2- 丁烯基等。術語"炔基」在單獨或與其他術語組合使用的情況下，包含直鏈或支化的C2-C2tl 炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能個數的三鍵。該術語是諸如下述基團比如可 以具有2-20個碳和任選雙鍵的炔基，比如乙炔基(-C ε CH)，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙 基-CH2C ^ CH)，2- 丁炔基，2-戊烯-4-炔基，等。特別，這些術語包括C2-C8炔基，更優選 C2-C6炔基等。優選，那些包括C2-C6炔基，其是指具有2至6個碳原子且具有至少1或2個 炔基不飽和基團位置的基團。術語「雜烷基」是指C1-C12-烷基，優選C1-C6-烷基，其中至少一個碳已被用選自0、 N或S的雜原子替換，包括2-甲氧基乙基等。術語「芳基」是指6至14個碳原子的不飽和芳族碳環基團，具有單環(例如，苯基) 或多個稠環(例如，茚基、萘基)。芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。術語"C1-C6烷基芳基」是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基，乙基苯
基等ο術語「芳基C1-C6烷基」是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基，苄基寸。術語「雜芳基」是指單環雜芳族，或雙環或三環稠合環雜芳族基團。雜芳族基團 的特別實例包括任選經取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異 噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2, 4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,3,4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯並呋喃 基，[2，3-二氫]苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並三唑基，異苯並噻吩基，吲哚 基，異吲哚基，3H-吲哚基，苯並咪唑基，咪唑並[l，2-a]吡啶基，苯並噻唑基，苯並噁唑基， 喹嗪基，喹唑啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基，吡啶並[3，4-b]吡啶基，吡啶並[3，
2-b]吡啶基，吡啶並W，3-b]吡啶基，喹啉基，異喹啉基，四唑基，5，6，7，8_四氫喹啉基，5， 6,7,8-四氫異喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，咕噸基或苯並喹啉基。術語"C1-C6烷基雜芳基」是指具有(^-(6烷基取代基的雜芳基，包括甲基呋喃基等。
術語「雜芳基C1-C6烷基」是指具有雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。術語"C2-C6烯基芳基」是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。術語「芳基C2-C6烯基」是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。術語"C2-C6烯基雜芳基」是指具有C2-C6烯基取代基的雜芳基，包括乙烯基吡啶基寸。術語「雜芳基C2-C6烯基」是指具有雜芳基取代基的C1-C6烯基，包括吡啶基乙烯基寸。
術語"C3-C8-環烷基」是指3至8個碳原子的飽和碳環基團，具有單環(例如，環己 基)或多個稠環(例如，降莰烷基)。C3-C8-環烷基包括環戊基，環己基，降莰烷基等。術語「雜環烷基」是指根據上文所定義的C3-C8-環烷基，其中多至3個碳原子用選 自0、S、NR的雜原子替換，R定義為氫或甲基。雜環烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎 啉基，四氫呋喃基等。術語"C1-C6烷基C3-C8-環烷基」是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-環烷基，包括 甲基環戊基等。術語"C3-C8-環烷基C1-C6烷基」是指具有C3-C8-環烷基取代基的C「C6烷基，包括 3-環戊基丙基等。術語"C1-C6烷基雜環烷基」是指具有C1-C6烷基取代基的雜環烷基，包括4-甲基 哌啶基等。術語「雜環烷基C1-C6烷基」是指具有雜環烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基 哌啶-4-基)甲基等。術語「羧基」是指基團-C (0) 0H。術語「羧基C1-C6烷基」是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。術語「醯基」是指基團-C(O)R,其中R包括H，「烷基，」優選「C「C6烷基，芳基，…雜 芳基，」 "C3-C8-環烷基，」 「雜環烷基，」 「芳基C1-C6烷基，」 「雜芳基C1-C6烷基，」 "C3-C8-環 烷基C1-C6烷基」或「雜環烷基C1-C6烷基」，包括乙醯基等。術語「醯基C1-C6烷基」是指具有醯基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙醯基乙基等。術語「醯基芳基」是指具有醯基取代基的芳基，包括2-乙醯基苯基等。術語「醯基氧基」是指基團-OC (0) R，其中R包括H，"C1-C6烷基」，"C2-C6烯 基，」 "C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基，」 「雜環烷基，」 「芳基，」 「雜芳基，」 「芳基C1-C6烷基」， 「雜芳基C1-C6燒基，」 「芳基C2-C6烯基，」 「雜芳基C2-C6烯基，」 「芳基C2-C6炔基，」 「雜芳 基C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」，包括乙醯基氧基等。術語「醯基氧基C1-C6烷基」是指具有醯基氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基 羰基氧基)乙基等。術語「烷氧基」是指基團-0-R，其中R包括"C1-C6烷基「，「芳基」，「雜芳基」，「芳基 C1-C6烷基」或「雜芳基C1-C6烷基」。優選的烷氧基包括例如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。術語「烷氧基C1-C6烷基」是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。術語「烷氧羰基」是指基團-C(O)OR,其中R包括"C1-C6烷基」，「芳基」，「雜芳基」， 「芳基C1-C6烷基」，「雜芳基C1-C6烷基」或「雜烷基」。術語「烷氧羰基C1-C6烷基」是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧 基羰基)乙基等。術語「氨基羰基」是指基團-C (0) NRR'，其中R和R』獨立地是H，C1-C6烷基，芳基， 雜芳基，「芳基C1-C6烷基」或「雜芳基C1-C6烷基，」，包括N-苯基羰基等。術語「氨基羰基C1-C6烷基」是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2- ( 二甲基氨 基羰基)乙基，N-乙基乙醯氨基，N, N- 二乙基-乙醯氨基等。術語「醯基氨基」是指基團-NRC (0) R』，其中R和R』獨立地是H，「C1-C6烷基，C2-C6 烯基，」 "C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基，」 「雜環烷基，」 「芳基，」 「雜芳基，」 「芳基C1-C6烷基」，「雜芳基C1-C6燒基，」 「芳基C2-C6烯基，」「雜芳基C2-C6烯基，」 「芳基C2-C6炔基，」「雜 芳基C2-C6炔基，」 「環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」，包括乙醯氨基等。術語「醯基氨基C1-C6烷基」是指具有醯基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙醯 基氨基)乙基等。術語「脲基」是指基團-NRC(0)NR，R」，其中R，R，和R」獨立地是H，「C「C6烷基，」『烯 基，，，「炔基，，，"C3-C8-環烷基，，，「雜環烷基，，，"C1-C6芳基，，，「雜芳基，，，「芳基C1-C6烷基」， 「雜芳基C1-C6燒基，」 「芳基C2-C6烯基，」 「雜芳基C2-C6烯基，」 「芳基C2-C6炔基，」 「雜芳 基C2-C6炔基，，，「環烷基C「C6烷基，，，或「雜環烷基C「C6烷基，，，並且其中R』和R」與它們 連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環烷基環。術語「脲基C1-C6烷基」是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N』 -甲基脲基)
乙基等ο術語「氨基甲酸酯」是指基團-NRC (0) OR』，其中R和R』獨立地是"C1-C6烷 基，」"C2-C6烯基，」"C2-C6炔基，」"C3-C8-環烷基，」「雜環烷基，」「芳基，」「雜芳基，」"C1-C6 焼基方基」，「雜方基C1-C6焼基，」 「方基C2-C6火布基，」 「雜方基C2-C6火布基，」 「方基C2-C6塊 基，」 「雜芳基C2-C6炔基，」 「環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」並且任選R還 可以是氫。術語「氨基」是指基團-NRR』，其中R和R』獨立地是H，"C1-C6烷基」，「芳基」，「雜 芳基」，"C1-C6烷基芳基」，"C1-C6烷基雜芳基，，，「環烷基，」或「雜環烷基，」並且其中R和R』 與它們連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環烷基環。術語「氨基烷基」是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。術語「銨」是指帶正電的基團-N+RR，R」，其中R，R，和R」獨立地是"C1-C6烷基」， "C1-C6烷基芳基」，"C1-C6烷基雜芳基，」 「環烷基，」或「雜環烷基，」並且其中R和R』與它 們連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環烷基環。術語「銨烷基」是指具有銨取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鐺等。術語「滷素」是指氟，氯，溴和碘原子。術語「磺醯氧基」是指基團-OSO2-R,其中R選自「C「C6烷基，」用滷素取代的「C「C6 烷基」，例如-OSO2-CF3基團，"C2-C6烯基，，，「炔基，，，"C3-C8-環烷基，，，「雜環烷基，，，「芳 基，」 「雜方基，」 「方基C1-C6焼基」，「雜方基C1-C6焼基，」 「方基C2~C6火布基，」 「雜方基C2~C6 烯基，」 「芳基C2-C6炔基，」 「雜芳基C2-C6炔基，」 「環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基烷基」。術語「磺醯氧基C1-C6烷基」是指具有磺醯氧基取代基的烷基，包括2-(甲磺醯氧 基)乙基等。術語「磺醯基」是指基團「-S02-R」，其中R選自「芳基，」 「雜芳基，」 "C1-C6烷基，」 用滷素取代的「C「c6烷基」，例如-SO2-CF3基團，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環烷 基，」 「雜環焼基，」 「方基，」 「雜方基，」 「方基C1-C6焼基」，「雜方基C1-C6焼基，」 「方基C2~C6 烯基，，，「雜芳基C2-C6烯基，，，「芳基C2-C6炔基，，，「雜芳基C2-C6炔基，，，「環烷基C1-C6烷 基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」。術語「磺醯基C1-Qg基」是指具有磺醯基取代基的烷基，包括2-(甲磺醯基)乙
基等ο術語「亞磺醯基」是指基團「-S(0)-R」，其中R選自「烷基，」用滷素取代的「烷基」，例如-SO-CF3基團，"C2-C6烯基，」 "C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基，」 「雜環烷基，」 「芳 基，」 「雜方基，」 「方基C1-C6焼基」，「雜方基C1-C6焼基，」 「方基C2~C6火布基，」 「雜方基C2~C6 烯基，，，「芳基C2-C6炔基，，，「雜芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷 基C1-C6焼基」。術語「亞磺醯基烷基」是指具有亞磺醯基取代基的烷基，包括2-(甲基亞磺醯基)
乙基等ο術語「硫基」是指基團-S-R，其中R包括H，「C「C6烷基，，，用滷素取代的「C「C6烷 基」，例如-S-CF3基團，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環烷基，，，「雜環烷基，，，「芳 基，」 「雜方基，」 「方基C1-C6焼基」，「雜方基C1-C6焼基，」 「方基C2~C6火布基，」 「雜方基C2~C6 烯基，」 「芳基C2-C6炔基，」 「炔基雜芳基，」 「環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」。 優選的硫基包括甲硫基，乙基硫基等。術語「硫基C1-C6烷基」是指具有硫基取代基的C1-C5-烷基，包括2_(乙基硫基)
乙基等ο術語「磺醯氨基」是指基團-NRSO2-R'，其中R和R』獨立地是"C1-C6烷基，，，"C2-C6 烯基，」 "C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基，」 「雜環烷基，」 「芳基，」 「雜芳基，」 「芳基C1-C6烷 基」，「雜芳基C1-C6燒基，」 「芳基C2-C6烯基，」「雜芳基C2-C6烯基，」 「芳基C2-C6炔基，」「雜 芳基C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」。術語「磺醯氨基C1-C6烷基」是指具有磺醯氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺醯 基氨基)乙基等。術語〃氨基磺醯基〃是指基團-SO2-NRR'，其中R和R』獨立地是H，"C1-C6烷 基，」 "C2-C6烯基，」 "C2-C6炔基，」 "C3-C8-環烷基，」 「雜環烷基，」 「芳基，」 「雜芳基，」 「芳 基C1-C6焼基」，「雜方基C1-C6焼基，」 「方基火布基，」 「雜方基C2~C6火布基，」 「方基C2~C6塊 基，，，「雜芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-環烷基C1-C6烷基，」或「雜環烷基C1-C6烷基」並且其中 R和R』與它們連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環烷基環。氨基磺醯基包括環 己基氨基磺醯基，哌啶基磺醯基等。術語「氨基磺醯基C1-C6烷基」是指具有氨基磺醯基取代基的C1-C6烷基，包括 2-(環己基氨基磺醯基)乙基等。除非另外由單獨取代基的定義拘束，全部上述取代基都應理解為是任選經取代 的。除非另外由單獨取代基的定義拘束，術語「取代的」是指基團用1至5個選自下 述的取代基取代^C1-C6烷基，，，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環烷基，，，「雜環烷 基，」 "C1-C6燒基芳基，」 "C1-C6燒基雜芳基，」 "C1-C6燒基環燒基，」 "C1-C6燒基雜環燒 基，，，「氨基，，，「氨基磺醯基，，，「銨，，，「醯基氨基，，，「氨基羰基，，，「芳基，，，「雜芳基，，，「亞 磺醯基，，，「磺醯基，，，「烷氧基，，，「烷氧基羰基，，，「氨基甲酸酯，，，「硫基，，，「滷素，」三滷代 甲基，氰基，羥基，巰基，硝基，等。術語「藥學上可接受的鹽或絡合物」意指如下具體的式(I)的化合物的鹽或絡合 物。這類鹽的實例包括但不限於通過使式(I)的化合物與有機或無機鹼反應形成的鹼加成 鹽，所述的有機或無機械諸如金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如選自鹼金屬 (鈉，鉀或鋰)，鹼土金屬(例如鈣或鎂)或具有烷基伯、仲或叔有機胺的那些。衍生自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，嗎啉，N-Me-D-葡糖胺，N，N，_雙(苯基甲基)-1， 2-乙二胺，氨丁三醇，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基嗎啉，普魯卡因，哌啶，哌嗪等的胺 鹽屬於本發明的範圍。還包括如下形成的鹽與無機酸(例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成 的酸加成鹽和與有機酸，諸如與乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，富馬酸，馬來酸，抗壞 血酸，苯甲酸，單寧酸，撲酸，海藻酸，聚穀氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的
Τττ . ο「藥物活性衍生物」意指在對接受者給藥時能夠直接或間接提供本文披露的活性 的任意化合物。術語「間接」還包括可以通過內源性酶或代謝而轉化成藥物的活性形式的 前體藥物。前體藥物為本發明化合物的帶有可化學或代謝分解的基團並且提供NADPH氧化 酶抑制活性的衍生物，並且是可以在生理條件下通過溶劑分解而在體內轉化成藥物活性化 合物的化合物。本發明還包括本發明化合物的任意互變體。術語「心血管疾患或疾病」包括動脈粥樣硬化，尤其是與內皮功能障礙相關的疾病 或疾患，包括但不限於高血壓，I型或II型糖尿病的心血管併發症，內膜增生，冠心病，腦、 冠狀動脈或動脈血管痙攣，內皮功能障礙，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周圍動脈疾 病，再狹窄，支架導致的創傷，中風，缺血性發作，諸如器官移植後的血管併發症，心肌梗塞， 高血壓，粥樣硬化斑塊形成，血小板聚集，心絞痛，動脈瘤，主動脈壁夾層形成，缺血性心臟 病，心臟肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深靜脈血栓形成)，由於器官移植中的血流恢復或 氧輸送而局部缺血後導致的損傷，心臟直視手術，血管成形術，出血性休克，局部缺血器官 (包括心臟，腦，肝，腎，視網膜和腸)的血管成形術。術語「呼吸病或疾病」包括支氣管哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，成人呼吸窘迫綜 合徵，囊性纖維化，肺病毒感染(流感)，肺動脈高壓，特發性肺纖維化和慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。術語「過敏性疾患」包括花粉熱和哮喘。術語「創傷病」包括多發性損傷。術語「影響代謝的疾病或病症」包括肥胖，代謝症候群和II型糖尿病。術語「皮膚病」或病症」包括銀屑病，溼疹，皮炎，傷口癒合和瘢痕形成。術語「骨疾病」包括骨質疏鬆症，骨質疏鬆症(osteoporasis)，骨硬化，牙周炎和甲 狀旁腺功能亢進。術語「神經變性疾病或病症」包括特徵在於中樞神經系統(CNQ變性或改變、尤 其是神經元水平上的變性或改變的疾病或狀態，諸如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈 病，肌萎縮側索硬化，癲癇症和肌營養不良症。它還包括神經炎症和脫髓鞘狀態或疾病，諸 如腦白質病和腦白質營養不良症。術語「脫髓鞘」意指包括軸突周圍的髓磷脂降解的CNS狀態或疾病。在本發明的 上下文中，術語脫髓鞘病用以包括包含使細胞脫髓鞘的過程的疾患，諸如多發性硬化，進行 性多灶性腦白質病(PML)，脊髓病，涉及CNS內的自體反應性白細胞的任意神經炎症疾患， 先天性代謝障礙，具有異常髓鞘形成的神經病，藥物造成的脫髓鞘，輻射誘發的脫髓鞘，遺 傳性脫髓鞘疾患，朊病毒誘發的脫髓鞘疾患，腦炎誘發的脫髓鞘或脊髓損傷。優選所述的疾 患為多發性硬化。
16
術語腎病或病症「 」包括糖尿病腎病，腎衰竭，腎小球腎炎，氨基糖苷類和鉬化合物 引起的腎毒性、和膀胱活動過度。在具體實施方式
中，根據本發明的術語包括慢性腎病或障 礙。術語「生殖病症或疾病」包括勃起功能障礙，生殖病症，前列腺肥大和良性前列腺 肥大。術語「侵害眼和/或晶狀體的疾病或病症」包括白內障(包括糖尿病性白內障)， 白內障手術後的晶狀體再渾濁化，視網膜病引起的糖尿病和其它形式。術語「侵害內耳的疾患」包括老年聾，耳鳴，梅尼埃病和其它平衡問題，橢圓囊性 結石病(utriculolithiasis)，前庭性偏頭痛和噪聲性耳聾和藥物造成的聽力損失(耳毒 性)。術語「炎性病症或疾病」意指炎症性腸病，膿毒症，膿毒性休克，成人呼吸窘迫綜合 徵，胰腺炎，創傷誘發的休克，支氣管哮喘，過敏性鼻炎，類風溼性關節炎，慢性類風溼性關 節炎，動脈硬化，大腦出血，腦梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，銀屑病，囊性纖維化，中風，急性支 氣管炎，慢性支氣管炎，急性毛細支氣管炎，慢性毛細支氣管炎，骨關節炎，痛風，脊髓炎，強 直性脊柱炎，Reuter症候群，牛皮癬關節炎，椎關節炎，青少年關節炎或青少年強直性脊柱 炎，反應性關節炎，感染性關節炎或感染後關節炎，淋病性關節炎，梅毒性關節炎，萊姆病， 「血管炎症候群」誘發的關節炎，結節性多發性動脈炎，過敏性血管炎，Luegenec肉芽腫病， 類風溼性多肌痛，關節細胞風溼病，鈣結晶沉積性關節炎，假痛風，非關節炎性風溼病，滑囊 炎，肌腱滑膜炎，上髁炎症(網球肘)，腕管症候群，反覆使用(打字)導致的病症，混合型關 節炎，神經病性關節病，出血性關節炎，血管性紫癜，肥大性骨關節病，多中心網狀組織細胞 增多症，特殊病誘發的關節炎，血色素沉著，鐮狀細胞病和其它血紅蛋白異常，高脂蛋白血 症，異常丙種球蛋白血症，甲狀旁腺功能亢進，類肢端肥大症，家族性地中海熱，貝切特病， 全身性紅斑狼瘡自身免疫性病，多發性硬化和克羅恩病或疾病，如復發性多軟骨炎，慢性炎 性腸病(IBD)或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式 (I)表示的化合物的相關疾病。術語肝病或病症包括肝纖維化，酒精誘導的纖維化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性 肝炎。術語"關節炎"意指急性風溼性關節炎，慢性類風溼性關節炎，衣原體性關節炎， 慢性吸收性關節炎，乳糜性關節炎，基於腸病的關節炎，絲蟲性關節炎，淋病性關節炎，痛風 性關節炎，血友病性關節炎，增殖性關節炎，幼年型年慢性關節炎，萊姆關節炎，新生兒關節 炎(neonatal foalarthritis)，結節性關節炎，褐黃病性關節炎，牛皮癬關節炎或化膿性關 節炎，或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(I)表示 的化合物的相關疾病。術語「疼痛」包括與炎性痛相關的痛覺過敏。術語「癌症」意指癌(例如纖維肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，軟骨肉瘤，成骨性肉瘤， 脊索瘤，血管肉瘤，內皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內皮瘤，骨膜瘤，間皮瘤，尤因肉瘤，平滑 肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，腎癌，前列腺癌，鱗狀細胞癌，基底細 胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，囊腺癌，髓樣癌，支氣管原癌，腎細胞 癌，肝細胞癌，膽管上皮癌，絨毛膜癌，精細胞瘤，胚胎性癌，腎母細胞瘤，宮頸癌，睪丸瘤，肺癌，小細胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌)或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶 的劑量的治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關疾病。術語「胃腸道系統疾病或病症」包括胃黏膜病症，局部缺血性腸疾病控制，腸炎/ 結腸炎，癌症化療或嗜中性白血球減少症。術語「血管生成」包括芽生式血管生成，套疊式血管生成，血管生成，動脈生成和淋 巴管生成。血管生成是自預先存在的毛細血管或毛細血管末端小靜脈形成新血管，並且發 生在病理學狀況比如癌症，關節炎和炎症中。在包括於血管生成刺激下血管可以向其侵入 的皮膚、肌肉、內臟、結締組織、關節、骨骼等組織的疾病狀況下種類繁多的組織或有機組織 構成的器官都可以發生血管生成。如本文所用，術語"與血管生成相關的病症"期望意指 這樣的病症，其中血管生成或血管發生過程維持或增加病理學病症。作為內皮細胞前體的 成血管細胞引起的新血管形成導致血管發生。兩種過程都引起新的血管形成並且包括在術 語與血管生成相關的病症的含義之中。類似地，術語"血管生成"如本文所用期望包括新 形成血管，比如血管發生引起的那些以及現有血管、毛細血管和小靜脈分支和芽生引起的 那些。術語「血管生成抑制性，「意指其有效降低新血管形成的程度、量或速度。引起內 皮細胞在組織中增殖或移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具體實例。因其靶向 腫瘤生長過程，血管生成抑制活性特別用於治療任意癌症，由於腫瘤組織無法進行新血管 形成，其無法獲得需要的營養素，生長減緩，停止進一步生長，消退並最終變得壞死，引起腫 瘤死亡。另外，因其對轉移形成特別有效血管生成抑制活性特別用於治療任意癌症，這是因 為轉移形成也需要原發腫瘤的血管形成以使轉移癌細胞能夠離開原發腫瘤並且其在繼發 場所中建立需要新血管形成來支持轉移病灶生長。本文所用的「治療(treatment) 」和「治療(treating) 」等一般意指獲得所需的藥 理學和生理學作用。該作用在預防或部分預防疾病、其症狀或情況方面可以為預防性的和 /或在部分或完全治癒疾病、情況、症狀或該病的不良反應方面為治療性的。本文所用的術 語「治療」覆蓋對哺乳動物，特別是人的疾病的任何治療，包括(a)預防易感疾病但尚未診 斷為患有它的受試者中發生的該病；(b)抑制疾病，即阻止其發展；或緩解疾病，即，使疾病 和/或其症狀或病情消退。本文所用的術語「受試者」意指哺乳動物。例如，本發明的哺乳動物包括人，靈長 類，家養動物，諸如牛，羊，豬，馬等。將本發明上下文中使用的術語「抑制劑」定義為完全或部分抑制NADPH氧化酶的 活性和/或抑制或減少活性氧(R0Q的生成的分子。根據本發明的化合物在一種實施方式中，本發明提供根據式(I)的吡唑並吡啶衍生物
權利要求
1.根據式⑴的吡唑並吡啶衍生物
2.根據權利要求1的衍生物，其中G1是H。
3.根據權利要求1或2的衍生物，其中( 是-CHR1R2；R1和R2如前述權利要求中所定義。
4.根據權利要求1至3中任一項的衍生物，其中&是-CHR1R2；R1是H ；R2如前述權利 要求中所定義。
5.根據權利要求1至4中任一項的衍生物，其中R1和R2是H。
6.根據權利要求1至3中任一項的衍生物，其中R1是任選經取代的芳基。
7.根據權利要求1至3中任一項的衍生物，其中R1是任選經取代的雜環烷基C1-C6烷基。
8.根據權利要求1至3中任一項的衍生物，其中R1是任選經取代的烷氧基C1-C6烷基。
9.根據權利要求1至2中任一項的衍生物，其中( 是飽和的任選經取代的環系。
10.根據前述權利要求中任一項的衍生物，其中( 是任選經取代的C1-C6烷基。
11.根據權利要求1至10中任一項的衍生物，其中&是扎
12.根據權利要求1至11中任一項的衍生物，選自下組，2-苄基-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；，2-(4-氯苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；，2-苄基-4-甲基_5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；，2，4-二甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮 2，4，5-三甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 5-(呋喃-2-基甲基)-2，4-二甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 5-(4-氯苄基)-2，4-二甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 4-丁基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；4-丁基-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並W，3_c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-苄基-4-丁基-5-(3，5-二甲氧基苄基)-IH-吡唑並[4,3-c]批啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-苄基-4-丁基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-環己基-4-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，.6(2H，5H)_ 二酮；.2，4-二甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；.2，4-二甲基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6 QH，5H) - 二酮； 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2- -苯基乙基)-1Η-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；.2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑並[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；N- {3-[2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並[4，3-c] 吡啶-5-基]苯基}乙醯胺；2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-IH-吡唑並[4,3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-苄基-4- (3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3，6 (2H, 5H)-二酮；2-苄基-4-(3-甲氧基苄基)-5-甲氧基乙基)-IH-吡唑並W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-(2，5-二氯苄基)-5-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑並[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑並[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.5-(3，5-二甲氧基苄基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；N- (3-114-甲基-3,6- 二氧代-2- (2-苯基乙基)-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並[4，3-c] 吡啶-5-基]甲基}苯基)乙醯胺；4-甲基-5- (2-嗎啉-4-基乙基)-2- (2-苯基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；.4-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基甲基)苄基]-2-(2-苯基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；N-[2-(2-苄基-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡 啶-5-基)乙基]-4-氟苯甲醯胺；N-[3-(2-苄基-4-甲基-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡 啶-5-基)苯基]乙醯胺；N-(3-{[2-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並[4， 3-c]吡啶-5-基]甲基}苯基)乙醯胺；5-[2- (4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；2- (2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-5- [2-(嗎啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑並[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2, 5- 二氯苄基)-4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-IH-吡唑並[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮4-甲基-2-(2-苯基乙基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-氟-N-{2-[2-甲氧基乙基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並 [4, 3-c]吡啶-5-基]乙基}苯甲醯胺；5-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2- (2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-IH-吡唑 並[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；5-苄基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3，6 OH，5H) - 二酮；4-甲基-2-(2-甲基丙基)-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-甲基-2-(2-甲基丙基)-5- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；5-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-1Η-吡唑並[4,3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；5-(2，4-二氯苄基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-1Η-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；5- (2，3- 二氫-IH-茚-1-基)-4-甲基-2- (2-甲基丙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(3-氯苯基)-5- (2-嗎啉-4-基乙基)-2- (2-苯基乙基)-IH-吡唑並W，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-苄基-4-(3-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑並W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1Η-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲氧基乙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(3-氯苯基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並W，3_c]吡啶_3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(3-氯苯基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並W，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (3-甲氧基苄基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2，5-二(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[ (4-氟苯氧基)甲基]-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(4-氯苯基)-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-(2-苯基乙基)-IH-吡唑並[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (3-甲氧基苄基)-2- (2-甲氧基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-5-[2-(嗎啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-1Η-吡唑並[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (3,4- 二氯苯基)-2- (2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑並[4, 3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並W，3_c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；5-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基乙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑並[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[ (4-氯苯氧基)甲基]-5- (2-甲氧基乙基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-5-甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4- (4-氯苯基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2禮5!1)-二酮；4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-嗎啉-4-基乙基)-4- (3-苯氧基丙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (3-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[(苄氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(苄氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-乙氧基丙基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[ (4-氯苯氧基)甲基]-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- (4-氯苯基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-5- (2-吡啶_2_基乙基)-IH-吡唑並[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-5- (2-吡啶_2_基乙基)-IH-吡唑 並[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；.2，5_ 二 (2-甲氧基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-1Η-吡唑並[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；.4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吡唑並 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；.4-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；.5-[(4-苄基嗎啉-2-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-甲基-IH-吡唑並[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；.5-[(1_乙醯基哌啶-4-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-甲基-IH-吡唑並[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.4-114-(4-氯苯基)-2-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑並[4, 3-c]吡 啶-5-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；和.4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]-IH-吡唑並[4, 3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮。
13.藥物組合物，含有至少一種根據權利要求1至12中任一項的衍生物及其藥學上可 接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
14.根據權利要求1至12中任一項的衍生物，用作藥物。
15.根據權利要求1至12中任一項的吡唑並吡啶衍生物，用於治療選自心血管疾患，呼 吸病，代謝病症，皮膚病，骨疾病，神經炎性和/或神經變性疾病，腎病，生殖病症，影響眼部 和/或晶狀體的疾病和/或影響內耳的病症，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，過敏性疾患，創傷 病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統疾病或病症，血管生成，與血管生成 相關的病症和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關的其它疾病和/或障礙。
16.用於治療罹患下述疾病或病症的患者的方法，所述疾病或病症選自心血管疾患，呼 吸病，代謝病症，皮膚病，骨疾病，神經炎性和/或神經變性疾病，腎病，生殖病症，影響眼部 和/或晶狀體的疾病和/或影響內耳的病症，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，過敏性疾患，創傷 病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統病症，血管生成，與血管生成相關的 病症和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關的其它疾病和障礙，所述方法包括在有此需 要的患者中給予根據權利要求1至12中任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)吡唑並吡啶衍生物，其藥物組合物並且涉及它們用於治療和/或預防與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關的障礙或病症的用途。
文檔編號A61K31/444GK102137862SQ200980133736
公開日2011年7月27日 申請日期2009年9月22日 優先權日2008年9月23日
發明者B·拉露, F·加吉尼, M·奧查德, P·帕戈 申請人:吉恩凱優泰克斯股份有限公司