製備海綿狀材料的方法
2023-07-25 10:29:51
專利名稱：製備海綿狀材料的方法
技術領域：
本發明涉及製備海綿狀材料的方法，以及藉助於該方法製得的海綿狀材料本身。
從DE 199 42 417 A1中獲知一種用於口服攝取的製劑，其為以海綿狀構成物形式存在的、穩定地相互交聯的、含糖醛酸的多糖，這種海綿狀構成物在水和/或胃腸液中難溶或者極少可被消溶。該製劑是如此製備的，即將含多糖醛酸的多糖通過離子化合物交聯，冷凍，凍幹，通過共價鍵穩定地交聯，和隨後進行乾燥以及任選地進行壓縮。
凍幹是耗費時間和能量的過程。如此將例如由膠原構成的經冷凍的平板乾燥，即在高度真空中放置大約3天。這表明，產生了用於購置和保養相應的凍幹裝置的高成本。
因此，本發明的任務是提供一種製備海綿狀材料的方法，其不再具有所述的缺點。特別是應當將時間和成本的花費降至最低。
該任務通過一種製備海綿狀材料的方法而完成，在該方法中製備含有聚合物的溶液，冷凍該溶液，通過添加合適的物質來去除水，最後進行乾燥。在該方法中，通常產生板狀的材料。這些板狀材料可以根據需要進行壓縮，切割，和最後供給所需的進一步的應用。
根據本發明可使用天然的、半合成的或合成的聚合物。合適的合成的聚合物的實例為聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚酯(例如Polymidsure、聚乙二醇酸)、聚(甲基)丙烯酸酯、乙酸乙烯酯的均聚物和共聚物。除了別的以外，纖維素、纖維素醚、二乙基纖維素或者纖維素酯，如二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸-丙酸纖維素、乙酸纖維素和丁酸纖維素算作是天然和半合成的聚合物。根據本發明合適的例如為纖維素衍生物，特別是相應的醚，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉(優選具有更高粘度的這樣的化合物)；天然(陰離子)的粘物質，例如黃原膠、瓜耳膠、黃蓍膠或褐藻酸及其鹽等。此外，也可以考慮使用或添加不溶的多糖，例如殼多糖或殼多糖衍生物或者微晶纖維素。根據本發明特別優選的是直鏈或支化的高分子聚合物。這樣的物質的實例為硬蛋白，例如角蛋白、Conchagene、絲蛋白、彈性蛋白和膠原。也可以考慮多糖，例如果膠、明膠。
同樣也可以考慮穩定交聯的聚合物。在此特別地可考慮含糖醛酸的多糖或者其鹽，其通過離子鍵相互交聯，並另外通過共價鍵如經含礦物的酸催化的酯鍵穩定地交聯。
根據本發明，含糖醛酸的多糖在此通過離子鍵相互交聯，並另外通過共價鍵穩定地相互交聯。特別優選的含多糖醛酸的多糖為褐藻酸及其鹽(褐藻酸鹽)。但是，根據本發明也可以使用低酯化的果膠、黃原膠、黃蓍膠、硫酸軟骨素以及所有其他的含糖醛酸的化合物。
褐藻酸是一種由交替的D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸成份組成的直鏈多糖醛酸，這兩種糖醛酸通過β-糖苷鍵相互連接，其中羧基沒有酯化。一個分子的褐藻酸可以由大約150-1050個糖醛酸單元構成，其中平均分子量在30-200kDa的範圍內變化。
多糖褐藻酸是褐藻細胞壁的一種成分。在此，褐藻乾物質中的褐藻酸含量可以總計為直至40％。根據現有技術用已知的方法通過鹼性提取來獲得褐藻酸。結果獲得的粉末狀褐藻酸由此是純植物性的，並具有高的生物相容性。褐藻酸可以吸收其自身重量300倍的水而形成高粘度的溶液。在多價陽離子的存在下，褐藻酸形成所謂的凝膠。在二價陽離子如鈣或鋇存在下的褐藻酸鹽凝膠的形成由Shapiro I.等人(Biomaterials，1997，18583-90)進行了描述。但是，後者由於其對於在生物醫學中的使用的毒性而是不合適的。除了氯化鈣之外，葡萄糖酸鈣也可提供合適的二價陽離子。通常可以使用所有生理上沒有問題的聚陽離子，特別是二價陽離子。
直鏈的、類似於手風琴的褐藻酸鹽鏈由陽離子如鈣離子的自由鍵合位置通過離子鍵固定。由此形成三維網狀物，在該網狀物中二價陽離子例如以Smidsrod等人(Trends in Biotechnology，1990，871)所描述的「蛋-盒模型(Egg-Box-Modell)」存在，就像「蛋盒中的蛋」一樣。
從現有技術中可獲知多種聚合物的交聯方法。例如Zhou，W-Z等人(Macromolecules，1997，307063-7068)描述了用於形成水凝膠的乳糖-O-(對乙烯基苄基)肟的自由基聚合反應，以及Rosiak，J.M.(J Contr Rel.，1994，319-19)描述了通過電子輻射的N-乙烯吡咯烷酮的聚合反應。此外，示範性地由糖丙烯酸酯或聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)明膠以及膠原或脫乙醯殼多糖構成的交聯聚合物是已知的(Martin，B.D.等人(Biomaterials，1998，1969-76)；Santin，M.等人(Biomaterials，1996，171459-1467)；Weadock，K.S.等人(J Biomed Mater Res，1995，291371-1379)；Groboillot，A.F.等人(Biotech Bioeng，1993，421157-1163))。
根據本發明製備所述聚合物的溶液。可以將如此製得的溶液冷凍。根據本發明尤其還可以將冷凍用液氮來進行。優選地在-5至-60度的溫度下進行冷凍。溫度優選為-10至-20度。溫度最優選為大約-20攝氏度。
根據本發明冷凍進行幾個小時。時間的長短取決於冷凍溫度以及所使用的溶液的溫度。優選地冷凍0.5-35個小時。特別優選為10-25個小時。最優選的為12-24個小時的時間長度。
根據本發明，優選地將溶液如此放置，以致於形成平板。厚度優選為1-10cm。特別優選為2-7cm。最優選為3-5cm。
另外或作為另一種選擇，可以向聚合物溶液中加入用於加固結構的製劑，優選在冷凍之前加入。對此特別考慮纖維物質。優選使用粒徑為30-800μm的物質。50-250的粒徑是特別優選的，80-160是尤其特別優選的。
在本發明的一個衍化形式中，也可以添加無機鹽，以便通過成鹽作用而達到加固凝膠結構的目的。
由二價至三價金屬離子形成的鹽優選地作為無機鹽進行使用。優選使用元素周期表的第一、第二和第三主族的金屬。根據本發明優選的為鈣、鋁、鎂。同樣也可以使用鐵鹽。根據本發明特別優選的為鋁鹽和鈣鹽。同樣也可以考慮所述鹽類型以任何形式的混合物、組合物和濃縮物。
根據本發明，鹽優選地為氯化物、硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽。
將所述的聚合物溶液與可吸取該溶液中存在的液體的化合物接觸。根據本發明，特別地通過添加合適的化合物而從聚合物溶液中吸取水分。水分的吸取可以從液相中進行。但是，根據本發明優選的是，將聚合物溶液冷凍，然後吸取水分。
為了吸取液體特別是水，根據本發明優選使用醇、酮、鹽的水溶液、糖或糖醇。
根據本發明，優選使用甲醇、乙醇、丙醇作為醇。根據本發明特別優選的是異丙醇。甲基酮和乙基酮屬於根據本發明可使用的酮。此外，根據本發明優選的是丙酮。除了所述的醇和酮之外，根據本發明還可以使用醚。
作為鹽溶液，已經提及的無機金屬鹽根據本發明是優選的。也就是說，根據本發明特別是考慮一價至三價的金屬離子。元素周期表的第一和第二主族的金屬是特別優選的。
作為鹽，特別優選地考慮氯化物、硫酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽。根據本發明特別優選的是元素周期表第一主族的金屬的氯化物。尤其特別優選的是使用氯化鈉或氯化鉀。
專業技術人員可以通過簡單的實驗而找到所述用於水分吸取的化合物的作用時間長短。一旦水分的吸取達到足夠的程度，就將液體通過滴瀝、離心或擠壓分離而去除。隨後進行乾燥。
然後，可以將乾燥的平板進行壓縮，切割，和供給進一步的加工步驟。
根據本發明製得的海綿適合於各種各樣的應用領域。例如這種海綿可用作用於製備產生飽腹效果的製劑的物質。
對於材料的可用性的基本條件是，其是可壓縮的，而同時不折斷室隔板(Zellstege)。即，壓縮以保持海綿結構的方式進行。為了能夠將本發明的材料用於口服攝取，泡沫狀或泡沫型的材料必須在通過食道時沒有進一步的壓縮。特別地，其在通過食道時不應有困難。
此外，對於材料和泡沫形成的類型的選擇重要的是，其保持溶脹能力，而同時不破壞室隔板。海綿狀構成物應當在通過食道之後膨脹。任選地，該材料還可以溶脹至超過原來體積的大小。
海綿狀構成物可以在壓縮和解壓縮的狀態下各自具有任意的形狀和大小。但是，優選的是方形或長方形或者圓形的構造。
設計這樣的材料是優選的，即海綿狀構成物可以壓縮至其體積或其大小的1/2-1/100，優選1/3-1/50，特別優選1/5-1/20。在生理條件下，經壓縮的材料優選地能夠在通過食道之後膨脹至其體積的二至百倍，特別優選4-50倍，和十分特別優選10-20倍。
此外，本發明的製劑可以作為載體用於各種各樣應用領域。例如其可以作為載體用於藥物和營養增補劑或食物。如果這些載體用於製備可口服或可直腸吸收的製劑，那麼基本條件是，如在用於致飽劑時所要求確保的，在壓縮時保持海綿結構。同樣地，在載體的溶脹時也必須保持海綿結構。
本發明的製劑可以含有尤其是藥物活性物質、食物或營養增補劑，例如維生素、大體積物質、蛋白質、礦物質，以及其他食品物質、享用物質或芳香物質。
除了所述的物質之外，海綿狀材料還可以含有其他助劑。尤其是在使用藥物活性物質的情況下，還可以附加地考慮使用延緩性物質。
此外，本發明的製劑另外還含有填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑以及載體。
在海綿狀構成物中，還可以引入活性物質。
在本發明的範圍內，將活性物質理解為所有具有藥物或生物學作用的物質。實例為倍他米松、Thioetsure、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、索立哌汀、雙氫麥角胺、丁咯地爾(Buflumedil)、依託貝特、吲哚美辛、奧沙西泮、β-乙醯基地高辛(beta-Acetyldigoxim)、吡羅昔康、氟哌啶醇、ISMN、阿米替林(Amitirptylin)、雙氯芬酸、彌新平、維拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西環素、溴己新、甲潑尼龍、可樂定、非諾貝特、別嘌醇、哌侖西平、左甲狀腺素、他莫昔芬、甲地高辛、O-(β-羥乙基)蘆丁、丙匹西林、單硝酸阿昔洛韋、對乙醯氨基酚、萘呋胺、己酮可可鹼、普羅帕酮、醋丁洛爾、L-甲狀腺素、曲馬多、溴隱亭、洛哌丁胺、酮替芬、非諾特羅、羥苯磺酸鈣、普萘洛爾、二甲胺四環素、尼麥角林、氨溴索、美託洛爾、β-谷甾醇、馬來酸氫依那普利、苯扎貝特、硝異梨醇(ISDN)、戈洛帕米、尼可佔替諾、洋地黃毒苷、氟硝西泮(Flunitrazepan)、苄環烷、Dexapanthenol、吲哚洛爾、蘿拉西泮、地爾硫、吡拉西坦、青黴素V、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、紅黴素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、Metamizol、多塞平、氯氮二鉀、四氫西泮、雌莫司汀磷酸酯、特不他林、卡託普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、格列本脲、頭孢克洛、依替福林、西咪替丁、茶鹼、氫嗎啡酮(Hydromirphon)、布洛芬、撲米酮、氯巴佔、奧沙西羅、甲羥孕酮(Medroxyprogresteron)、氟卡尼、Mg-Pridoxal-5-磷酸穀氨醯胺、羥甲香豆素(Hymechromon)、益多酯、長春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻噸、嗎西多明、格列波脲(Glibornuid)、二甲茚定、美哌隆、索喹洛爾、雙氫可待因(Dibydrocodein)、氯美噻唑、氯馬斯汀、格列派特、血管舒緩素、奧昔非君、巴氯芬、羧甲基半胱氨酸、Thiorodacin、Betathistin、L-色氨酸、桃金孃油、Bromalaine、普尼拉明、柳氮磺吡啶、阿司咪唑、舒必利、Benzerazid、二苯西平、乙醯水楊酸、咪康唑、制黴菌素、酮康唑(Ketonconazol)、Na-Picosulfat、考來烯胺、吉非貝齊(Gemifibrocil)、利福平、氟可龍(Fluorocortolon)、美西律、阿莫西林、特非那定(Terfenadrin)、粘多糖多硫酸酯、三唑侖、米安色林、噻洛芬酸、甲硫阿美銨、甲氟喹、普羅布考、奎尼丁、Carbamepin、L-天冬氨酸鎂、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、環丙孕酮、Na-Valpropinat、美貝維林、比沙可啶、5-氨基-水楊酸、雙肼屈嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素、金剛烷胺、萘普生、卡替洛爾(cartelol)、法莫替丁、甲基多巴、金諾芬、雌三醇、納多洛爾、左美丙嗪、多柔比星、Medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、諾氟沙星、芬地林、重酒石酸普拉馬林、七葉皂苷。
其他實例為下列的活性物質對乙醯氨基酚、醋磺己脲、醋地高辛(Acetyldigoxim)、乙醯水楊酸、Acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡蘿蔔素、氯黴素(Choramphenicol)、氯氮、醋酸氯地孕酮、氯噻嗪(Chlorthiazid)、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、Decamethason、地西泮、雙香豆素(Dicumarol)、洋地黃毒苷、地高辛、雙氫麥角胺、屈他維林、氟硝西泮、呋塞米、短桿菌肽、灰黃黴素(Griseofluvin)、海索比妥、氫氯噻嗪、氫化可的松、Hydroflumethazig、Indimethazin、酮洛芬、Lonetil、美達西泮、美夫西特、美雄酮、甲潑尼龍、甲基磺胺嘧啶(＝磺胺培林)、萘啶酸、彌新平、硝西泮、呋喃妥因、制黴菌素、雌二醇、罌粟鹼、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、潑尼松、利舍平、螺內酯、鏈黴素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑(磺胺對甲氧嘧啶)、磺胺培林、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、睪酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、短桿菌素、維生素、礦物質。
作為活性物質也可以考慮具有預防作用的物質，例如在腫瘤治療領域中。
除了所述的活性物質之外，也可以向載體中另外加入其他的助劑。尤其是還可以附加地考慮使用延緩性物質。
作為延緩性助劑，主要可以使用水不溶性助劑或其混合物，例如脂類，尤其是脂肪醇，如鯨蠟醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物；甘油酯，如甘油一硬脂酸酯或者植物油的一、二和三甘油酯的混合物；經氫化的油，如氫化蓖麻油或氫化棉籽油；蠟，如蜂蠟或巴西棕櫚蠟；固態烴，如石蠟或地蠟；脂肪酸，如硬脂酸；某些纖維素衍生物，如乙基纖維素或乙醯纖維素；聚合物或共聚物，例如聚烯烴如聚乙烯，聚乙烯基化合物如聚氯乙烯或聚乙酸乙烯酯，以及氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和具有巴豆酸的共聚物，或者丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物如丙烯酸酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
隨後可以將結果獲得的、在水和/或胃腸液中難溶或者極少可被消溶的材料進行壓縮。壓縮過程可以通過壓制、輥壓或相近的方法來進行。此外在口服攝取材料的情況下，還可以通過咀嚼運動來壓縮材料。
在製備海綿狀構成物之前、期間或之後，例如可以將上述活性物質加入該材料中。為此可以考慮使用所有常規的方法。在最簡單的情況下，在海綿材料的製備階段期間通過將載體和活性物質混合來進行。同樣地，也可以將這些物質塗覆在表面上。
在本發明的一個優選實施方案中，如此製備的海綿狀構成物可以用前述的物質進行裹覆。即，或者將該物質製成容器如膠囊殼，並將海綿狀構成物裝入容器中。或者例如通過浸漬、噴灑、塗抹或類似方法將該物質直接塗覆在該構成物上。在本發明的另一個優選實施方案中，將海綿狀構成物浸入該物質中。這是例如通過浸潤來達到的。
與短時間內在胃中分解或者本身已經處於細碎狀態的其他食品/營養增補劑產品/營養飲食產品/藥物產品相反，由天然的、半合成的或合成的聚合物所組成的、以所述方法製得的海綿體或泡沫體通過特殊的交聯位置特別是離子鍵或共價鍵而在數小時內保持其初始存在的形狀。通過本發明的製劑在胃中的解壓縮，能夠刺激胃的擴張感受器，這引起飽腹感以及任選存在的食品、營養增補劑、營養飲食劑或藥物的釋放。在此，本發明的海綿在胃中是難以溶解的。
本發明的製劑是口服攝取的。固態的海綿體或固態的泡沫體通過飲用液體以及輕微的咀嚼或吞咽運動而經過嘴、咽和食道，並優選地在胃中通過胃液而再次泡脹至其初始體積。任選地，該體積還可以比初始體積更大或更小。
通過口服攝取本發明的製劑，使固態的海綿體或泡沫體由於其在胃中的難溶性而在胃中停留數小時。因此，能夠獲得長時間的飽腹感或脹滿感，這引起食物攝取的減少。同樣地，該製劑也可用於藥學和/或衛生事業領域，優選為營養飲食或營養增補的領域。為了這一目的，該製劑可含有已經在上面描述的活性物質或食物。
根據所希望的飽腹程度，可以每日以不同的時間間隔服用不同數量的海綿體。由於在胃中存在的海綿體積而起作用的「擴張感受器」通過中腦產生飽腹效果，這種飽腹效果在胃排空時再次消退。因此，可以通過體積海綿的停留時間長短來調節飽腹持續時間。
此外，本發明涉及本發明的製劑用於製備產生飽腹效果的製劑的用途，以及用於製備經口、肛門或陰道施用的藥物和加入了活性物質的食品、營養增補劑或營養飲食食品的用途。為此可以向本發明的海綿狀材料中如此加入分開的物質，即伴隨著體積增加能夠導致延緩的和長時間保持的活性物質釋放。也可以考慮使用植入物。其同樣可以含有所述的物質。
此外，本發明的製劑也可以在通過胃之後，從而在腸中發揮其作用。在此，該製劑通過刺激腸壁中的擴張感受器，特別是刺激腸活動而起作用。
在本發明的一個特殊的實施衍化形式中，該製劑還可以如此安排，即解壓縮在腸中才進行。也就是說，該製劑在這種情況下不在胃中，而是只在腸中發揮其作用。為此目的，優選地規定給聚合物配置不在胃中而在腸中才溶解的化合物，從而經壓縮的海綿狀構成物也能夠在腸中才解壓縮。
在此，化合物的溶解受到不同的並且部分地還同時在腸中佔主要地位的參數的影響，例如pH值、壓力、氧化還原電位和由於腸菌群的酶解。此外，製劑在腸中的停留時間也影響著化合物的溶解速度。
優選地，化合物在5-10，優選7-9，特別優選5.5-8.5的pH值內溶解。在腸的pH環境中，即在6.4-7.0的pH值內溶解是最優選的。依賴於氧化還原電位、酶活性和壓力而溶解的物質是特別合適的。
根據本發明，化合物優選地以塗覆在海綿狀構成物上的塗層的形式存在，該塗層還可以任選地由多層構成。在此，最小層厚度可以明顯地變化，並取決於所使用的成膜劑及其組成。例如Osterwald H.等人(Acta Pharm Technol，1980，26201-209)描述了對於在有機溶劑中配製成膜劑的46μm的最小層厚度，用銨鹽溶液進行配製要求161μm的層厚度，作為乳狀液在乾燥之後為46μm的層厚度和作為膠乳分散體在乾燥之後為52μm的層厚度。根據本發明，層厚度位於10μm至數毫米之間，優選為15μm-3mm。
如果不是直接在構成物上塗覆塗層，也可以將海綿狀構成物裝入在上述條件下溶解的容器中。即，該容器在胃中穩定，其在腸中溶解。
在本發明的另一個衍化形式中，可以將化合物引入海綿狀構成物中。這例如可以通過在該化合物的溶液中浸潤，或者通過在製備海綿狀構成物期間摻入該化合物來達到。不言而喻，如此例如經浸潤的構成物另外還可以具有該化合物的塗層。同樣地，經浸潤的構成物也可以裝入上述容器中。此外，構成物可以裝入這樣的容器中，即該容器就其而言用該化合物塗覆或浸透，或者其中引入了該化合物。
化合物的時間性和局部性溶解會受到化合物的選擇和組合的影響，由此獲得海綿狀構成物在腸中和特別是在不同的腸段如空腸、迴腸和結腸中的定向釋放。在此，化合物的溶解性可取決於一種或多種因素，例如pH值、作用時間、腸的氧化還原電位、腸菌群的酶活性或者由於腸蠕動而產生的壓力。對於控制活性物質釋放的各種可能性已有大量描述。取決於pH的溶解性例如在Marvola等人，Eur J Pharm Sci，1999，7259-267和Khan ZI等人，J Controlled Release，1999，58215-222中進行了描述。PozziF.等人，J Controlled Release，1994，3199-108；Wilding IR等人，Pharmacol Ther，1994，6297-124；Niwa K.等人，J Drug Target，1995，383-89和US-4871549所公開的體系依賴於時間來釋放活性物質。使用聯合的pH值和時間依賴性的體系的實例描述於Rodriguez M.等人，JControlled Release，1998，5567-77和Gazzinga A.等人，STP PharmSci，1995，583-88中。Bronsted H.等人，Pharm Res，1992，91540-1545；Yeh PY等人，J Controlled Release，1995，36109-124；Shanta KL等人，Biomaterials，1995，161313-1318和Kimura Y等人，Polymer，1992，335294-5299專門研究了受到腸中改變的氧化還原電位限制的化合物的溶解。由腸菌群的酶釋放的體系的實例描述於Ashford M等人，J Controlled Release，1994，30225-232；Fernandez-Hervas MJ等人，Int J Pharm，1998，169115-119；EP-0460921；US-4432966和Milojevic S等人，JControlled Release，1996，3875-84中。通過腸蠕動的壓力而產生的體系溶解在Muraoka M等人，J Controlled Release，1998，52119-129中進行了敘述。
根據本發明，在此優選的是下列化合物及其組合，但是它們無論如何都不是要限制本發明鄰苯二甲酸羥丙基-甲基纖維素(HPMCP55)、乙酸-琥珀酸羥丙基-甲基纖維素(Aqoat AS-MF.Aqoat AS-HF)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯組成的1∶1的共聚物(EudragitL)、乙酸乙烯酯和巴豆酸組成的共聚物(Coating CE 5142)、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素(CAP，Aquateric)、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitS)、蟲膠、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、交聯的聚乙二醇、乙基纖維素、乙基纖維素-乙醇混合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油一硬脂酸酯、EudragitE。由偶氮化合物構成的水凝膠同樣是可能的，例如在4，4』-雙-(甲基丙烯醯基氨基)-偶氮苯、4，4』-雙(N-甲基丙烯醯基-6-氨基-己醯基氨基)-偶氮苯或3，3』，5，5』-四溴-4，4，4』，4』-四(甲基丙烯醯基氨基)偶氮苯存在下，N取代的甲基丙烯醯胺、N-叔丁基丙烯醯胺、丙烯酸。其他化合物的實例為例如含有N，N-二甲基丙烯醯胺、N-叔丁基丙烯醯胺、丙烯酸、N-甲基丙烯醯基-甘氨醯基-甘氨酸-對硝基苯基酯並用合適的交聯劑如N，N，N』-(ω-氨基己醯基)-4，4』-二氨基偶氮苯進行交聯的直鏈聚合物前體，以及含有偶氮化合物的聚合物如2-羥基-乙基-甲基丙烯酸酯、4-(甲基丙烯醯氧基)偶氮苯、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物，含有苯乙烯和2-羥乙基甲基丙烯酸酯並例如通過4，4』-二乙烯基偶氮苯或N，N』-雙-(β-甾基磺醯基)-4，4』-二氨基偶氮苯進行交聯的共聚物。根據本發明，同樣可以使用聚(醚-酯)偶氮聚合物，例如含有4-[4-[(6-羥己基)-氧基]苯基]偶氮苯甲酸和16-羥基十六烷酸的共聚物，含有4-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酸、4-[4-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]偶氮苯甲酸和16-羥基十六烷酸或12-羥基十二烷酸的共聚物，以及含有二異氰酸間二甲苯酯、3，3』-二羥基偶氮苯、聚乙二醇或1，2-丙二醇的鏈段聚氨酯。此外，也可以使用含有偶氮化合物的聚醯胺，或者由4-[4-(氯羰基)苯基]-偶氮苯醯氯和α，ω-雙(氨基丙基)-聚(四氫呋喃)組成的共聚物，以及由4-[4-(氯羰基)苯基]-偶氮苯醯氯和Jeffamine ED-600組成的共聚物。
此外也可使用果膠，其可以附加地被裹覆的或包埋入基質中，例如甲氧基果膠、醯胺化的果膠、果膠酸鈣、組合了乙基纖維素的果膠(Aquacoat、Surelease)、丙烯酸酯聚合物(Eudragit RS30D、EudragitNE30D)。同樣也可以使用果膠和其他大體積物質的組合。大體積物質的實例為瓜耳膠(半乳甘露聚糖)或脫乙醯殼多糖，其中大體積物質本身可以是再次被裹覆的或者為基質的組成部分。在此，下列物質用作成膜劑聚甲基丙烯酸酯溶液，含有聚氨酯和二糖、寡糖或多糖(半乳甘露聚糖)以及乙基半乳甘露聚糖或乙醯基半乳甘露聚糖的共聚物。同樣可以使用氰基丙烯酸酯、菊粉、含有Eudragit-RS的菊粉懸浮液、甲基丙烯酸化的菊粉、硫酸軟骨素、含有1，12-二氨基十二烷和二環己基碳二亞胺的軟骨素聚合物、無定形直鏈澱粉或與其他成膜聚合物一起的無定形直鏈澱粉作為成膜劑。同樣也可以使用葡聚糖，其可以以多種方式進行交聯，例如使用二異氰酸酯、例如月桂酸的脂肪酸酯、戊二醛。根據本發明，也可以使用由聯苯基醋酸和β-環糊精所組成的綴合物、由β-環糊精與甲基丙烯酸共聚物或具有二糖側基的丙烯酸聚合物所構成的膜。
根據本發明的方法所製備的海綿狀材料也適合於對於人和動物的外部使用。例如，其可以用作用於處理傷口的傷口敷料。同樣可以考慮作為載體材料用於皮膚學應用的用途。該材料也適合於妝品應用，例如面膜或者用於皮膚護理的敷料。此外，其還適合用作植入物。
在任何情況下，該海綿狀材料都可以依據各個目的而加入合適的物質。也就是說，其可以含有治療用活性物質、化妝用活性物質和其他活性物質，以及常見的助劑。
化合物的選擇以及其各種各樣的組合可能性使得海綿狀構成物能夠在結腸中的定向釋放。
在下文中，參考下列實施例更詳細地說明本發明實施例1海綿狀褐藻酸鹽的製備製備4％的褐藻酸鈉水溶液。通過添加鋁鹽和/或鈣鹽而由鹽鍵來加固凝膠結構。
將該溶液裝入殼型體中，並在-20度下經過12-24個小時冷凍成厚度為4-5cm的平板。
將冷凍的平板從殼型體中取出，並在溫度為-10至0攝氏度的隔離容器中，在異丙醇或乙醇中放入24小時。
異丙醇通過滴瀝、離心或擠壓而去除。保留下在異丙醇中不溶的凝膠支架。隨後將形成的褐藻酸鹽平板於50攝氏度進行乾燥。然後，將經乾燥的平板進行壓縮、切割和裝入膠囊。此後，這些膠囊能夠作為致飽劑而直接進行銷售。
實施例2經改性的海綿狀褐藻酸鹽的製備如上所述進行製備；向異丙醇中加入2％的氯化鈣(CaCl2)。由此獲得結構更牢固的海綿。這種海綿在pH6.5是穩定的，並在pH7.5才溶解。
實施例3未冷凍的海綿狀褐藻酸鹽體的製備如上所述進行製備；在異丙醇或乙醇中放置入未冷凍的凝膠狀褐藻酸鹽體。
實施例4添加有果膠的海綿狀褐藻酸鹽體的製備配製添加有2％果膠的4％的褐藻酸鹽溶液。
實施例5海綿狀膠原的製備
如上所述進行製備；將10％的膠原溶液冷凍成平板形式。將經冷凍的平板在異丙醇中放置24小時。為了變性和加固膠原，將該海綿在壓力容器中於95℃進行加熱。隨後進行乾燥。
實施例6具有小麥纖維的褐藻酸鹽具有2％小麥纖維(100μm)的4％的褐藻酸鹽溶液。
在試驗實施例1-6中，製備在它們的特性方面與其相符的產品，這些產品是通過凍幹而製得的。
權利要求
1.一種製備海綿狀材料的方法，其中a)製備含有聚合物的溶液，b)通過添加合適的化合物而去除水，和c)進行乾燥。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於，聚合物溶液通過添加合適的物質而在其結構方面得到加固。
3.根據權利要求2的方法，其特徵在於，添加固體物質。
4.根據權利要求3的方法，其特徵在於，添加粒徑為30-3,000μm的固體物質。
5.根據權利要求3的方法，其特徵在於，添加粒徑為80-160的固體物質。
6.根據權利要求2的方法，其特徵在於，添加無機鹽。
7.根據權利要求6的方法，其特徵在於，添加由一價至三價金屬離子組成的鹽。
8.根據權利要求6的方法，其特徵在於，添加鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽。
9.根據權利要求6-7中任一項的方法，其特徵在於，添加氯化物、硫酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、葡萄糖酸鹽。
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其特徵在於，含有聚合物的溶液在步驟a)之後進行冷凍。
11.根據權利要求1-5中任一項的方法，其特徵在於，使用天然的、半合成的或合成製備的聚合物。
12.根據權利要求1-13中任一項的方法，其特徵在於，使用醇、酮、醚、無機鹽溶液、糖溶液或糖醇或者所述物質的混合物來從聚合物溶液中吸取液體。
13.根據權利要求12的方法，其特徵在於，使用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物作為醇。
14.根據權利要求12的方法，其特徵在於，添加一價至三價金屬離子的鹽。
15.根據權利要求12的方法，其特徵在於，對於糖溶液使用蔗糖。
16.根據權利要求12的方法，其特徵在於，使用山梨糖醇或甘露糖醇作為糖醇。
17.根據權利要求1-17中任一項的方法，其特徵在於，將經乾燥的聚合物進行壓縮。
18.以根據權利要求1-17中任一項的方法而製得的海綿狀材料。
19.根據權利要求18的海綿狀材料作為載體用於活性物質、食品或它們的混合物或者用於化妝品的用途。
20.根據權利要求18的海綿狀材料用於製備藥物、化妝品、食品、致飽劑、食慾抑制劑或它們的組合的用途。
21.根據權利要求18的海綿狀材料用於傷口敷料、皮膚學應用和化妝應用的用途。
22.根據權利要求18的海綿狀材料用於製備傷口敷料以及製備用於皮膚學和化妝應用的載體材料的用途。
23.根據權利要求18的海綿狀材料用於具有延緩的和長時間保持的活性物質釋放的製劑的用途。
24.根據權利要求18的海綿狀材料用於製備具有延緩的和長時間保持的活性物質釋放的製劑的用途。
25.根據權利要求18的海綿狀材料用於含活性物質的植入物的用途。
26.根據權利要求18的海綿狀材料用於製備含活性物質的植入物的用途。
全文摘要
本發明涉及製備海綿狀材料的方法，在該方法中製備含有聚合物的溶液，通過添加合適的物質來去除液體，並進行乾燥。此外，本發明還涉及根據該方法製得的海綿狀材料，以及其用作身體內或身體上的活性物質或者食物的載體的用途，以及用於製備藥物、化妝品、食品和致飽劑的用途，用於傷口敷料和作為含有活性物質的植入物的用途。
文檔編號C08J9/28GK1738653SQ200380108927
公開日2006年2月22日 申請日期2003年12月16日 優先權日2002年12月19日
發明者京特·拜塞爾 申請人:京特·拜塞爾