一種胃漂浮型緩釋微丸及其製備方法
2023-07-18 23:01:41 1
專利名稱：：一種胃漂浮型緩釋微丸及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體涉及一種胃漂浮型緩釋微丸及其製備方法
背景技術：
：胃漂浮型製劑主要指根據流體動力學平衡原理設計的、能夠在胃液中保持漂浮狀態的製劑。一般認為,此類製劑的密度一般小於胃液的密度(1.004-1.01g/cm3)，較長時間漂浮於胃內，並持續釋放藥物。胃漂浮型製劑的優點在於該製劑可以延長藥物在胃內的滯留時間，適合用於藥物的吸收部位在胃及十二指腸的藥物，以提高此類藥物的吸收，降低毒副作用，穩定血藥濃度，提高藥物的生物利用度。漂浮製劑根據漂浮機制的不同,又可分為非泡騰型漂浮系統和泡騰型漂浮胃內滯留系統。非泡騰型漂浮系統利用自身密度小於胃內容物密度而於胃液中呈漂浮狀態。泡騰漂浮型胃內滯留系統則通常含有一種成分，即起泡劑，起泡劑常為碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸錦。當起泡劑與胃液接觸時,發生化學反應生成二氧化碳，使製劑漂浮。現有的專利中，90%以上關於胃漂浮型製劑的專利涉及的都是片劑和膠囊劑，但是作為一種單單元系統，其缺點是可能產生突釋或個別製劑漂浮性能不好，被胃迅速排空，起不到預期的緩控釋效果，而且由於患者胃排空速率的個體差異,常導致其胃內滯留時間延長的不確定和缺乏重現性，所以藥物釋放的個體差異較大。相比較之下，本發明涉及到的微丸製劑則較有優勢，作為一種多單元系統，其分布面積大,局部刺激性減少，很少受到消化道輸送食物節律的影響，釋放和吸收的個體差異及藥物突釋的可能性減小，療效重現性好。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種胃漂浮型緩釋微丸製劑，該製劑可以延長藥物在胃內的滯留時間，增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度，降低毒副作用，穩定血藥濃度，提高藥物的生物利用度。本發明中的胃漂浮型微丸由輕質載藥丸心、產氣層和阻滯層三部分組成。其中輕質載藥丸心的重量百分比如下藥物1%-40%蠟質材料40%-70%填充劑20%-30%且每20g乾物料含10-20ml粘合劑產氣層的重量百分比如下科3%-7%分2%國8%5%誦20%5%-20%阻滯層的重量百分比如下包衣材料20°/。-50%增塑劑0%-30%抗粘劑10%-30%水餘量其中藥物可以為雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、馬來酸曲美布汀、核黃素、硝苯地平、尼卡地平、鹽酸維拉帕米、雙嘧達莫、尼莫地平、尼群地平、氨茶鹼、阿替洛爾、美託洛爾、諾氟沙星、鹽酸環丙沙星、氨苄西林、阿莫西林、替硝唑、雙嘧達莫、灰黃黴素、紅黴素、阿奇黴素、羅紅黴素、克拉黴素、非洛地平、拉西地平、氫氯噻嗪、呋塞米、對乙醯氨基酚；蠟質材料可以為十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯及它們的混合物，其中優選硬脂酸和單硬脂酸甘油酯。填充劑可以為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、木糖及它們的混合物，其中優選微晶纖維素。粘合劑可以為羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、HPMC,其中優選羧甲基纖維素鈉，其作為粘合劑時的水溶液濃度為0.5%-2%。產氣層中包衣材料可以為HPMC。產氣成分可以為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉤及它們的混合物，其中優選碳酸氫鈉。兩層中的增塑劑可以為聚乙二醇、獰檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、獰檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯及它們的混合物。抗粘劑可以為滑石粉、微分矽膠、高嶺土。阻滯層中包衣材料可以為丙烯酸樹脂、乙基纖維素，其中優選丙烯酸樹脂水分散體,丙烯酸樹脂水分散體選自EudragitNE30D、EudragitRL30D和/或EudragitRS30D。EudragitNE30D作為一種中性甲基丙烯酸聚合物，其固體內容物含量為30°/。，可塑性好，已成膜，可以不添加增塑劑。而EudragitRL30D和RS30D則是由中性甲基丙烯酸與少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成，EudragitRL30D中的季胺基團較多，RS30D中的季胺基團較少，而季胺基團決定了薄膜在水中的溶脹性和滲透性，因此，EudmgitRL30D所形成的薄膜有較大的滲透性，相應的EudragitRS30D的滲透性較差，通常將兩者按不同比例混合使用。本發明的胃漂浮型微丸的製備方法，依次由以下步驟組成(1)輕質載藥丸心的製備採用擠出滾圓法，將藥物與蠟質材料和填充劑過篩混勻，加入粘合劑製成軟材，經擠出滾圓造粒機製成微丸，取出微丸後於40'C烘箱乾燥12h。(2)產氣層包衣將包衣材料於少於處方量的熱水中分散，放冷後溶解;材成劑劑衣氣塑粘水包產增抗另取剩餘量的水溶解增塑劑和產氣成分，完全溶解後倒入冷卻的包衣液中，加入抗粘劑，持續攪拌，製成產氣層包衣液。將載藥丸心置於微型流化床包衣機中進行包衣，包衣完畢，繼續於流化床包衣機中乾燥40分鐘。(3)阻滯層包衣將抗粘劑和增塑劑加入水中，用高剪切勾化機勻化10分鐘，將其混懸液在攪拌下慢慢倒入上述水分散系包衣材料中，以中速攪勻，將混懸液用40目篩過濾。將完成產氣層包衣的微丸置於流化床包衣機中，包衣，包衣完畢，將微丸於4(TC烘箱中乾燥24小時。本發明所製備微丸入水即漂、持漂達24小時，微丸中藥物實現緩釋效果。製備的胃漂浮型微丸具有分布面積大，局部刺激性小等特點，而且由於其具有漂浮特性，在胃中存留時間大大延長，使那些在胃和小腸上部特定部位有最佳吸收的藥物的生物利用度大大提高。而且由於微丸釆用了常規方法製備，易於實現工業化生產。圖l為胃漂浮微丸電鏡掃描照片圖2為法莫替丁胃漂浮微丸在人工胃液中釋放曲線圖3為馬來酸曲美布汀胃漂浮微丸在人工胃液中釋放曲線圖4為法莫替丁胃漂浮型微丸在家兔體內平均血藥濃度-時間曲線具體實施例方式我們用如下實施實例對本發明進一步的說明，但這些實施例不會對本發明產生任何限制作用。實施例1:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為載藥丸心:輔料名稱用量法莫替丁3g硬脂酸21gMCC6gCMC-Na12ml產氣層包衣液輔料名稱用量HPMC1.47g'碳酸氫鈉1.26g聚乙二醇60000.147g滑石粉0.294g純化水18ml阻滯層包衣液:tableseeoriginaldocumentpage71、載藥丸心的製備按處方量稱取法莫替丁、硬脂酸和MCC，混合均勻，以事先配製好的濃度為1.5。/。的CMC-Na12ml制軟材，於擠出滾圓裝置中(擠出速度30轉/分鐘，滾圓速度30Hz,滾圓時間9分鐘)擠出滾圓，製備微丸，所製備微丸於4(TC烘箱中烘乾12小時。2、產氣層包衣用少量水配製HPMC溶液，其餘處方量的水溶解PEG6000和NaHC03，將後者邊攪拌邊加入HPMC溶液中，加入滑石粉，於磁力攪拌器上攪拌至少l小時，得包衣液。取載藥丸心30g，於流化床中(沸騰風量為26.00Hz;噴槍噴霧壓力選擇為lkg/cm2;恆流蠕動泵流速為0.80mL*min-l;包衣溫度35-42°C)噴上產氣層，包衣液噴完後繼續於流化床中乾燥40min。3、阻滯層包衣將滑石粉加入約處方量45%的水中，用高剪切勻化機勻化IO分鐘，將滑石粉混懸液慢慢地倒入尤特其水分散體中，並加入剩餘量的水，同時用磁力攪拌器中速攪勻，將混懸液用40目篩過濾。在包衣過程中持續攪拌。取微丸30g，於流化床中(沸騰風量為26.00Hz;噴槍噴霧壓力選擇為lkg/cm2;恆流蠕動泵流速為0.80mL*min-l;包衣溫度25-28°C)噴上阻滯層，包衣液噴完後繼續於流化床中乾燥20min，移入4CTC烘箱中老化24h。實施例2:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其:配比為載藥丸心輔料名稱用量法莫替丁6g硬脂酸18gMCC6g1.5%CMC-Na12ml產氣層、阻滯層包衣成分和製備方法同實施例1。實施例3:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為載藥丸心輔料名稱用量法莫替丁12g硬脂酸12gMCC6g1.5%CMC-Na12ml產氣層、阻滯層包衣成分和製備方法同實施例1。實施例4:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為產氣層包衣液輔料名稱用量HPMC1.05g碳酸氫鈉1.26g聚乙二醇60000.105g滑石粉0.21g純化水18ml載藥丸心、阻滯層包衣成分和製備方法同實施例1。實施例5:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其匕配比為產氣層包衣液輔料名稱用量HPMC1.05g碳酸氫鈉0.84g聚乙二醇60000.105g滑石粉0.21g純化水18ml載藥丸心、阻滯層包衣成分和製備方法同實施例1。實施例6:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其「配比為產氣層包衣液輔料名稱用量HPMC0.45g碳酸氫鈉1.26g聚乙二醇60000.045g滑石粉0.9g純化水19ml載藥丸心、阻滯層包衣成分和製備方法同實施例1。8實施例7:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為tableseeoriginaldocumentpage9載藥丸心、產氣層包衣成分和製備方法同實施例1。.實施例8:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為tableseeoriginaldocumentpage9載藥丸心、產氣層包衣成分和製備方法同實施例1。實施例9:以生產本發明胃漂浮型緩釋微丸30g為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例1-8中的法莫替丁用馬來酸曲美布汀替換，用量於法莫替丁相同。製備方法與實施例l相同。權利要求1.一種胃漂浮型緩釋微丸，其特徵在於，由輕質載藥丸心、產氣層和阻滯層三部分組成。2.根據權利要求l所述的胃漂浮型緩釋微丸，其特徵在於，其中輕質載藥丸心的重量百分比如下藥物1%-40%蠟質材料40%-70%填充劑20%-30%且每20g乾物料中含10-20ml的粘合劑產氣層的重量百分比如下包衣材料3%-7%產氣成分2%-8%增塑劑5%-20%抗粘劑5%-20%水餘量阻滯層的重量百分比如下包衣材料20%-50°/。增塑劑0%-30%抗粘劑10%-30%水餘量3.根據權利要求1所述的胃漂浮型緩釋微丸，其特徵在於，所述的輕質載藥丸心中，藥物為雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、馬來酸曲美布汀、核黃素、硝苯地平、尼卡地平、鹽酸維拉帕米、雙嘧達莫、尼莫地平、尼群地平、氨茶鹼、阿替洛爾、美託洛爾、諾氟沙星、鹽酸環丙沙星、氨節西林、阿莫西林、替硝唑、雙嘧達莫、灰黃黴素、紅黴素、阿奇黴素、羅紅黴素、克拉黴素、非洛地平、拉西地平、氫氯噻嗪、呋塞米、對乙醯氨基酚中的一種；蠟質材料為十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯的單一成分或它們的混合物；填充劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、木糖的單一成分或它們的混合物；粘合劑為羧甲基纖維素鈉、PVP-K30或HPMC的水溶液。4.根據權利要求1所述的胃漂浮型緩釋微丸，其特徵在於，產氣層中包衣材料為HPMC;產氣成分為碳酸氬鈉、碳酸鈉、碳酸鉤的單一成分或它們的混合物；增塑劑為聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、獰檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯的單一成分或它們的混合物；抗粘劑為滑石粉、微分矽膠、高嶺土的單一成分或它們的混合物。5.根據權利要求1所述的胃漂浮型緩釋微丸，其特徵在於，阻滯層中包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素水分散體的單一成分或它們的混合物；增塑劑為聚乙二驛、檸檬酸三乙酷、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、杼檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯的單一成分或它們的混合物；抗粘劑為滑石粉、微分矽膠、高嶺土的單一成分或它們的混合物。6.—種如權利要求1所述的一種胃漂浮型緩釋微丸的製備方法，其特徵在於，依次由以下步驟組成(1)輕質載藥丸心的製備釆用擠出滾圓法，將藥物與蠟質材料和填充劑過篩混勻，加入粘合劑製成軟材，經擠出滾圓造粒機製成微丸，取出微丸後於4(TC烘箱乾燥12h;(2)產氣層包衣將包衣材料於少於處方量的熱水中分散，放冷後溶解;另取剩餘量的水溶解增塑劑和產氣成分，完全溶解後倒入冷卻的包衣液中，加入抗粘劑，持續攪拌，製成產氣層包衣液，將載藥丸心置於流化床包衣機中進行底噴包衣，包衣完畢，繼續在流化床包衣機中進行乾燥40分鐘；(3)阻滯層包衣將抗粘劑和增塑劑加入水中，用高剪切勻化機勻化IO分鐘，將其混懸液慢慢倒入包衣水分散系材料中，用磁力攪拌器中速攪勻，將混懸液用40目篩過濾，將完成產氣層包衣的微丸置於流化床包衣機中，進行包衣，包衣完畢，將微丸於4(TC烘箱中乾燥24小時。全文摘要本發明公開了一種胃內漂浮型緩釋微丸製劑及其製備方法，該微丸製劑主要由輕質載藥丸心，產氣層包衣和阻滯層包衣三部分組成，其中輕質丸心包括藥物1％-40％，蠟質材料40％-70％，填充劑20％-30％；產氣層包衣包括包衣材料3％-7％，增塑劑5％-20％，產氣成分2％-8％，抗粘劑5％-20％；阻滯層包衣包括包衣材料20％-50％，增塑劑0％-30％，抗粘劑10％-30％。採用擠出滾圓法和流化床包衣法製備微丸，所製備微丸入水即漂、持漂達24小時，微丸中藥物實現緩釋效果。製備微丸具有分布面積大，局部刺激性小等特點，而且由於其具有漂浮特性，在胃中存留時間大大延長，使那些在胃和小腸上部特定部位有最佳吸收的藥物的生物利用度大大提高。由於該微丸採用常規方法製備，易於實現工業化生產。文檔編號A61K47/44GK101579317SQ200910011748公開日2009年11月18日申請日期2009年5月27日優先權日2009年5月27日發明者於鵬宇,崔福德申請人:瀋陽藥科大學