2－氨基－二氫噻唑衍生物及其作為誘導型no－合酶抑制劑的用途的製作方法

2023-07-18 14:54:36 1

專利名稱：2－氨基－二氫噻唑衍生物及其作為誘導型no－合酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的2-氨基-二氫噻唑衍生物， 或其藥學上可接受的鹽作為誘導型NO-合酶抑制劑的用途。
本發明的主題是式(I)的2-氨基-二氫噻唑衍生物和其藥學上可接受的鹽在製備用於預防及治療疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病涉及因誘發誘導型一氧化氮合酶(NOS-2或iNOS)而導致的一氧化氮(NO)異常產生；含有新型2-氨基-二氫噻唑衍生物和其藥學上可接受的鹽的藥物組合物；以及新型2-氨基-二氫噻唑衍生物和其藥學上可接受的鹽。
一氧化氮(NO)是與多種生理和病理過程有關的擴散型基團，其通過氧化L-精氨酸而合成，此反應由稱為一氧化氮合酶或NO-合酶(NOS)的一族酶催化，其國際酶類命名法編號為E.C.1.14.13.39。
已知三種NOS同工酶，其中兩種為組成型，一種為誘導型-神經元型NOS(NOS-1或nNOS)最初自神經組織分離並複製，其在所述神經組織中為組成酶。NOS-1根據基於鈣和鈣調蛋白的機制對各種生理刺激如膜受體激活起反應而產生NO。
-誘導型NOS(NOS-2或iNOS)可對免疫刺激如例如各種細胞中的細胞因子或細菌抗原做出反應而被誘導，這些細胞如例如巨噬細胞、內皮細胞、肝細胞、膠質細胞，以及許多其它類型的細胞。此等同工酶的活性不受鈣的調節，因此一經誘導，就會在延長的時間內產生大量的NO。
-內皮型NOS(NOS-3或eNOS)屬於鈣和鈣調蛋白依賴性組成酶。這種NOS最初在血管內皮細胞中確認，其中，它對生理刺激如膜受體激活起反應而產生NO。
由神經元型和內皮型組成型同工酶(NOS-1和NOS-3)產生的NO通常與細胞間的信號傳輸功能有關。例如血管內壁上的內皮細胞通過產生NO而誘導下面的平滑肌細胞舒張，從而有助於調節動脈壓。
由誘導型NOS-2同工酶大量產生的NO尤其涉及與多種組織和器官的急性和慢性炎症過程相關的病理現象。
由此，因誘導NOS-2而過多產生NO在神經系統變性病變中發揮一定的作用，這些病變如例如多發性硬化、局灶性或全腦缺血、腦或脊髓創傷、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、偏頭痛、抑鬱症、精神分裂症、焦慮症、癲癇病。與此類似，除中樞神經系統外，NOS-2的誘導也涉及多種具有炎性因素的病變，如例如糖尿病、動脈粥樣硬化症、心肌炎、關節炎、關節病、哮喘、腸易激症候群、克羅恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴症候群、腎小球腎炎、紅斑狼瘡和銀屑病。NOS-2還涉及某些形式的腫瘤生長，如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤，並涉及革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細胞內或細胞外細菌感染。
過多產生NO的所有情況均是有害的，因此通過施用能夠抑制NOS-2的物質來減少NO的產生應該是可取的。然而，鑑於組成型同工酶NOS-3所發揮的重要生理作用、特別是在調節動脈壓方面的作用，抑制同工酶NOS-2時必須儘量減少對同工酶NOS-3的影響。事實上，已知施用非選擇性NOS同工酶抑制劑會導致血管收縮和動脈壓上升(Moncada，S.、Palmer，R.M.J.和Higgs，E.A.，「自L-精氨酸生物合成一氧化氮一種調節細胞功能和通訊的途徑」，Biochem.Pharmacol.，1989，381709-1715)。這些對心血管系統的影響是有害的，因為會減少向組織的養分供應。因此，本發明涉及對NOS-2抑制作用顯著高於對NOS-3抑制作用的化合物。
基於二氫噻唑的NOS抑制劑在專利申請WO94/12165、WO95/11231和WO96/14842中特別述及。
本發明涉及式(I)的2-氨基-二氫噻唑衍生物在製備用於預防及治療疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病涉及因誘發誘導型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而導致的一氧化氮(NO)異常產生，其中
Y為亞甲基(CH2)且X選自以下基團O、NH、N-(C1-C4)烷基、N-Bn、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基、N-5-嘧啶基、S、SO、SO2、CH2或CHPh；或Y為羰基(C＝O)且X選自以下基團NH、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基或N-5-嘧啶基。
上述及以下所用定義中，烷基在直鏈或支鏈中含有1至4個碳原子。縮寫符號Bn、Py、Ph分別表示苄基、吡啶基、苯基。
式(I)化合物含有一個或多個不對稱碳，因此其可以是外消旋形式或對映異構體和非對映異構體形式，這些化合物及其混合物也構成本發明的一部分。
此外，式(I)化合物也可以是互變異構體形式(Ia) 這些互變異構體形式也構成本發明的一部分。
根據本發明有用的式(I)化合物中，可提及的有以下化合物4-(嗎啉-4-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二-氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、對映異構體、互變異構體以及其藥學上可接受的鹽。
根據本發明有用且特別優選的化合物中，可提及以下化合物4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、對映異構體、互變異構體以及其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及藥物組合物，其含有作為活性物質的式(I)衍生物，其中Y為亞甲基(CH2)且X選自以下基團O、NH、N-(C1-C4)烷基、N-Bn、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基、N-5-嘧啶基、S、SO、SO2、CH2或CHPh；或Y為羰基(C＝O)且X選自以下基團NH、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基或N-5-嘧啶基，以及其外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體及其藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物可通過將式(II)衍生物環化而製備 其中X和Y具有與式(I)中相同的含義。
環化通常在約100℃的溫度下、在水性介質中用酸如鹽酸進行。通常使用6N鹽酸。
式(II)衍生物可根據下列反應方案獲得 在這些通式中，X和Y具有與式(I)中相同的含義，Ra是胺功能保護基團，如那些T.W. GREENE，「有機合成中的保護基」，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的保護基，優選乙醯基或叔丁氧羰基；Rb是(C1-C4)烷基或烷氧羰基，優選甲基、乙基或異丁氧羰基。
反應a通常是在10℃至反應介質沸點之間的溫度下、在惰性溶劑如二氯甲烷或乙腈中、在路易斯酸如三氯化鐵(III)存在下進行。當X代表NH時，X可被胺功能保護基團保護，如T.W.GREENE，「有機合成中的保護基」J.Wiley-Interscience Publication(1991)所述的那些保護基，優選使用叔丁氧羰基。
還原反應b優選在0℃至30℃的溫度下、使用氫化物如硼氫化鈉或氫化鋁鋰在(C1-C4)脂肪醇或四氫呋喃中進行。
其中Ra是胺功能保護基團的化合物的脫保護反應c是通過任何本領域技術人員已知的脫保護方法進行，特別是那些T.W.GREENE在「有機合成中的保護基」，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中所述的方法。優選地，若保護基團是乙醯基，此反應在約100℃的溫度下用鹽酸水溶液進行。若保護基團是叔丁氧羰基，此反應在約20℃的溫度下、在二氧雜環己烷中使用鹽酸進行。
反應d是在20℃至反應介質沸點之間的溫度下、在惰性溶劑如(C1-C4)脂肪醇(優選甲醇或乙醇)、任選在叔胺如三乙胺存在下，通過異硫氰酸叔丁酯的作用進行。
其中X代表SO或SO2的式(I)化合物可以通過直接氧化其中X代表S的式(I)化合物而獲得。該氧化作用是根據已知的有機硫化合物氧化法進行，如M.HUDLICKY』「有機化學中的氧化作用」，ACS Monograph，186，252-263(1990)中所述。例如在0℃至20℃之間的溫度下、在惰性溶劑如氯化溶劑(例如三氯乙烷或二氯甲烷)中、通過有機過酸或有機過酸鹽(過羧酸或過磺酸，特別是過苯甲酸、3-氯-過苯甲酸、4-硝基過苯甲酸、過乙酸、過三氟乙酸、過甲酸、單過氧鄰苯二甲酸)或無機過酸或無機過酸鹽(例如高碘酸或過硫酸)的作用進行。也可以在0℃至20℃之間的溫度、在惰性溶液如(C1-C4)脂肪醇、水或這些溶劑的混合物中、使用過氧化氫或過碘酸鹽(如高碘酸鈉)。這些產物也可以根據以下反應方案，自相應的式(II)化合物製得
氧化反應根據上述已知的有機硫化合物氧化法進行。
其中Ra是胺功能保護基團的化合物的脫保護基團反應b是通過任何本領域技術人員已知的脫保護方法進行，尤其是那些T.W.GREENE在「有機合成中的保護基」，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中所述的方法。優選地，若保護基團是乙醯基，此反應是在約100℃的溫度下使用鹽酸水溶液進行；若保護基團是叔丁氧羰基，此反應是在約20℃的溫度下、使用鹽酸在二氧雜環己烷中進行。
反應c是在20℃至反應介質沸點之間的溫度下、在惰性溶劑如(C1-C4)脂肪醇(優選甲醇或乙醇)、任選在叔胺如三乙胺存在下，通過異硫氰酸叔丁酯的作用進行。
將式(I)化合物分離，並可通過常規已知方法、例如結晶、層析或萃取進行純化。
式(I)化合物的對映異構體可通過拆分外消旋混合物而獲得，例如按照PIRCKLE W.H.等人，「不對稱合成」，第1卷，Academic Press(1983)中的手性柱層析法進行，或者通過形成鹽或自手性前體合成。非對映異構體可按照已知的常規方法(結晶、層析或自手性前體)製備。
在有機溶劑如醇、酮、醚或氯化溶劑中通過無機酸或有機酸的作用可任選將式(I)化合物轉化為無機酸或有機酸的加成鹽。這些鹽也構成本發明的一部分。
可提及的藥學上可接受的鹽的實例有苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、亞甲基雙-β-萘酚酸鹽(methylenebis-β-oxynaphthoate)、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶鹼乙酸鹽(theophyllinacetate)和對甲苯磺酸鹽。
式(I)化合物是誘導型NO-合酶或2型NO-合酶(NOS-2)的抑制劑，因此可用於預防及治療與NO產生過多相關的疾病，如多發性硬化症、局灶性或全腦缺血、腦或脊髓創傷、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、偏頭痛、抑鬱症、精神分裂症、焦慮症、癲癇病、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心肌炎、關節炎、關節病、哮喘、腸易激症候群、克羅恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴症候群、腎小球腎炎、紅斑狼瘡和銀屑病，某些形式的腫瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生長，以及革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細胞內或細胞外細菌感染。
這些化合物作為NOS-2和NOS-3抑制劑的活性是通過測定[3H]-L-精氨酸轉化為[3H]-L-瓜氨酸的轉化率來確定，分別採用自脂多糖預處理(在採集組織前6小時i.p.10mg/kg)的大鼠或小鼠肺中提取的NOS-2酶級分和重組牛NOS-3市售製劑進行。在37℃下將化合物於HEPES緩衝液(50mM，pH6.7)中溫育20至30分鐘，所述緩衝液中存在5μM(當測量NOS-2活性時)或10μM(當測量NOS-3活性時)[3H]-L-精氨酸、1mM NADPH、15μM四氫生物蝶呤(tetrabiopterine)、1μM FAD、0.1mM DTT，當測定NOS-3活性時還含有10μg/ml鈣調蛋白和1.25mM CaCl2。加入含有10mM EGTA的冷HEPES緩衝液(100mM，pH5.5)中止溫育，並加入500mg陽離子型離子交換樹脂(AG50W-X8，反離子Na+)以從[3H]-L-瓜氨酸中分離[3H]-L-精氨酸。放置5分鐘使各相分離後，用閃爍計數器在合適的閃爍液存在下測定液相中保持的放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作為外標，能夠估算所形成的L-[3H]-瓜氨酸的回收率。
NOS-2或NOS-3的活性以反應介質中含有的每毫克蛋白每分鐘所形成的[3H]-L-瓜氨酸的皮摩爾數表示。
在對NOS-2酶進行的該試驗中，式(I)化合物的IC50值小於或等於10μM。
選擇性是通過IC50NOS-3/IC50NOS-2的比值測定，化合物的選擇性大於45。
式(I)化合物是低毒性的，其經皮途徑於小鼠中測得的LD50大於40mg/kg。
下列例子說明了本發明。
實施例14-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺三鹽酸鹽 將0.42g N-(叔丁基)-N』-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲在3.9mL 6N鹽酸水溶液中的混懸液在約100℃的溫度下加熱5小時。冷卻後，在約55℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮反應介質。用烘箱在真空(2KPa)下將所得殘餘物乾燥4小時。得到約0.47g吸溼力極強的灰白色糊狀4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基胺三鹽酸鹽。[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，加入幾滴CD3COOD d4.δ(ppm))自2.55至2.90(mf，4H)；2.80(s，3H)；自2.95至3.30(mf，4H)；自3.30至3.60(mf，2H)；3.40(dd，J＝11.5和5.5Hz，1H)；3.69(dd，J＝11.5和7.5Hz，1H)；4.51(mt，1H)]。
N-(叔丁基)-N』-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲 將約0.78mL異硫氰酸叔丁酯加入1g 2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙醇鹽酸鹽在20mL無水乙醇和1.43mL三乙胺中的溶液中，在約20℃的溫度、惰性氣氛下，將反應混合物攪拌42小時，然後在約50℃的溫度下加熱1小時30分鐘。在約20℃的溫度下冷卻後，在約30℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮反應介質。用10mL水和40mL二氯甲烷處理所得蒸發殘餘物。用30mL二氯甲烷將水相萃取2次，收集有機相，用15mL水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，然後在約20℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮。得到約0.42g白色糊狀N-(叔丁基)-N』-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲。[紅外光譜，KBr薄片3279；3075；2939；2806；1533；1459；1359；1295；1204；1010和821cm-1]。
2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙醇鹽酸鹽 將0.89g N-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-乙醯胺在10.3mL6N鹽酸水溶液中的混懸液在約100℃的溫度下加熱3小時。在約60℃的溫度下冷卻後，過濾反應介質，在約60℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮濾液。得到約1g粘稠的米色糊狀2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪基)-1-丙醇鹽酸鹽。[紅外光譜(KBr)3337；2955；2637；2522；1617；1457；1062；1009和962cm-1]。
N-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-乙醯胺 將惰性氣氛下的3.27g(乙醯氨基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酸甲酯的100ml無水甲醇溶液在約10℃的溫度下冷卻，然後用抹刀加入0.76g硼氫化鈉。在約20℃的溫度下將反應介質攪拌5小時，然後再加入0.26g硼氫化鈉並攪拌38小時。然後，將5mL水滴至反應物料中，將其在約30℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下加熱濃縮。將所得殘餘物用二氯甲烷處理，濾出不溶物。在約20℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮濾液，殘餘物在氬壓力(60kPa)下用矽膠柱(粒徑40-63μm，直徑5cm，高19cm)層析純化，相繼用20％二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(體積比為98/2/0、95/5/0.1、90/10/0.2、80/20/0.25、50/50/0.25)洗脫。合併含有預期產物的級分並在約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮。得到約0.92g黃色液體狀N-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-乙醯胺。[紅外光譜CH2Cl23621；3429；3352；2944；2803；1657；1513；1460；1284；1050；1011和816cm-1]。
2-乙醯氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酸甲酯 向惰性氣氛下攪拌的8.57g 2-乙醯氨基丙烯酸甲酯的500mL二氯甲烷溶液中加入約6.65mL N-甲基哌嗪，然後加入0.97g三氯化鐵。在約20℃的溫度下將混合物攪拌66小時。然後，在攪拌反應混合物的同時將300mL硫酸鈉水溶液滴入反應介質中，再用硅藻土過濾混合物。靜置使各相分離後，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，然後在約40℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下在真空烘箱中濃縮，以獲得橙色液體。用150mL二氯甲烷將水相萃取3次，收集所有的有機萃取液，用硫酸鈉乾燥，然後在約20℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮，獲得黃色油。合併上述兩種有機萃取液，並在氬壓力(50kPa)下用矽膠柱(粒徑40-63μm，直徑5cm，高25cm)層析純化，相繼用20％二氯甲烷/甲醇/氨水(體積比為99/1/0、97/3/0、90/10/0.25、80/20/0.25)洗脫。將含有預期產物的級分合併，並在約30℃的溫度兼減壓(2kPa)條件下濃縮。得到約3.3g黃色液體狀2-(乙醯氨基)-3-(4-甲基-哌嗪基)丙酸甲酯。[紅外光譜CCl43437；3318；2941；2798；1749；1685；1499；1458；1374；1286；1204；1168和1014cm-1]。
本發明的藥物組合物由式(I)化合物或該化合物的異構體或互變異構體或鹽以純物質形式或以與任何其它藥學相容的可為惰性或生理活性的產品混合的組合物形式組成。本發明的藥品可經口服、經腸胃外、經直腸或局部使用。
可以使用的用於口服施用的固體組合物包括片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊劑、扁囊劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發明的有效成分在氬氣流下與一種或多種惰性稀釋劑如澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽混合。這些組合物還可包含除稀釋劑外的物質，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉、染料、包衣物(糖衣)或光澤劑。
可以使用的用於口服施用的液體組合物包括藥學上可接受的溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑，含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或液態石蠟。這些組合物還可包含除稀釋劑外的物質，例如溼潤產品、甜味劑、增稠劑、調味劑或穩定劑。
用於腸胃外施用的無菌組合物可優選是水性或非水性溶液劑、混懸劑或乳劑。可使用的溶劑或賦形劑包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、可注射有機酯例如油酸乙酯，或其它適宜的有機溶劑。這些組合物還可包含輔助劑，特別是潤溼劑、等張劑、乳化劑、分散劑和穩定劑。滅菌可以以幾種方式進行，例如通過無菌過濾、在組合物中加入滅菌劑、通過輻射或通過加熱進行。它們還可製成無菌固體組合物形式，其使用時可溶於無菌水或任何其它可注射的無菌介質中。
用於直腸施用的組合物為栓劑或直腸膠囊，其除了含有活性產物外，還含有賦形劑如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用於局部施用的組合物可以是例如乳膏劑、洗劑、滴眼劑、漱口劑、滴鼻劑或氣霧劑。
對人類疾病的治療中，本發明的化合物特別可用於治療和/或預防多發性硬化症、局灶性或全腦缺血、腦或脊髓創傷、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、偏頭痛、抑鬱症、精神分裂症、焦慮症、癲癇病、糖尿病、動脈粥樣硬化症、心肌炎、關節炎、關節病、哮喘、腸易激症候群、克羅恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴症候群、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、銀屑病、某些形式的腫瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生長，以及革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細胞內或細胞外細菌感染。
劑量取決於所需的效果、治療持續時間和所使用的施用途徑；通常成人一天的口服量為1mg至100mg，單位劑量含0.5mg至50mg活性物質。
下列例子闡明了本發明的組合物實施例A根據常規技術製得含有50mg活性產物且具有以下組成的凝膠膠囊-式(I)化合物.................................................... 50mg-纖維素......................................................... 18mg-乳糖........................................................... 55mg-膠態二氧化矽................................................... 1mg-羧甲基澱粉鈉................................................... 10mg-滑石粉......................................................... 10mg-硬脂酸鎂....................................................... 1mg
實施例B根據常規技術製得含有50mg活性產物且具有以下組成的片劑-式(I)化合物..................................................... 50mg-乳糖............................................................ 104mg-纖維素.......................................................... 40mg-聚維酮.......................................................... 10mg-羧甲基澱粉鈉.................................................... 22mg-滑石粉.......................................................... 10mg-硬脂酸鎂........................................................ 2mg-膠態二氧化矽.................................................... 2mg-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦混合物(72/3.5/24.5) 適量1片薄膜包衣成品片劑的重量為245mg。
實施例C含有10mg活性產物且具有以下組成的注射液-式(I)化合物.................................................... 10mg-苯甲酸......................................................... 80mg-苄醇........................................................... 0.06ml-苯甲酸鈉....................................................... 80mg-95％乙醇....................................................... 0.4ml-氫氧化鈉....................................................... 24mg-丙二醇......................................................... 1.6ml-水.........................................................適量 4ml本發明還涉及預防和治療其中涉及因誘發誘導型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而導致一氧化氮(NO)異常生成的疾病的方法，其通過施用式(I)化合物、其外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體以及其混合物、其互變異構體和其藥學上可接受的鹽進行。
權利要求
1.式(I)化合物， 其中Y為亞甲基(CH2)且X選自以下基團O、NH、N-(C1-C4)烷基、N-Bn、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基、N-5-嘧啶基、S、SO、SO2、CH2或CHPh；或Y為羰基(C＝O)且X選自以下基團NH、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基或N-5-嘧啶基；其中(C1-C4)烷基在直鏈或支鏈中含有1至4個碳原子；其中縮寫Bn、Py、Ph分別表示苄基、吡啶基、苯基；其外消旋物、對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體和其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自以下化合物4-(嗎啉-4-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋物、對映異構體和非對映異構體及其混合物、其互變異構體和其藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1至2的化合物，其中式(I)化合物選自以下化合物4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋物、對映異構體、互變異構體以及其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1至3的化合物，其用作藥品。
5.藥物組合物，其含有處於藥學上可接受的介質中的權利要求1至3所定義的化合物。
6.權利要求4的藥品，其含有至少一種權利要求1至3所定義的化合物，醫治性應用於治療其中涉及因誘發誘導型NO-合酶(NOS-2)而導致的一氧化氮(NO)異常產生的疾病。
7.權利要求4的藥品，其含有至少一種權利要求1至3所定義的化合物，醫治性應用於治療帕金森氏病。
8.製備如權利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟使式(II)衍生物環化， 其中X和Y具有與權利要求1中相同的含義，並任選將產物轉化為藥學上可接受的鹽。
9.權利要求8的製備方法，其中的環化在約100℃的溫度下、在酸性介質中進行。
10.權利要求9的製備方法，其中的酸性介質優選為6N鹽酸。
11.製備如權利要求8所定義的且其中X和Y具有與權利要求1中相同的含義的式(II)化合物的方法，其包括以下步驟使式(IIa)化合物， 其中Ra是胺功能保護基團且Rb是酸功能保護基團，受到還原劑的作用，以便獲得式(IIb)化合物， 使式(IIb)化合物受到脫保護劑的作用，以便獲得式(IIc)化合物， 使式(IIc)化合物受到異硫氰酸叔丁酯的作用，以便獲得式(II)化合物，
12.作為中間體化合物的權利要求11所定義的化合物II、IIa、IIb、IIc，以下化合物除外N-[2-羥基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫代苯甲醯胺，2-(N-CBZ-氨基)-3-嗎啉代-丙酸甲酯，叔丁氧羰基-DL-β-4-嗎啉基)丙氨酸甲酯，2-乙醯氨基-3-哌啶子基丙酸甲酯，2-乙醯氨基-3-嗎啉代丙酸甲酯，2-(N-苄基-氨基)-3-哌啶子基丙酸乙酯，2-(N-苄基-氨基)-3-嗎啉代丙酸乙酯。
13.作為中間體化合物的N-(叔丁基)-N』-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲、N-[2-羥基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]乙醯胺、2-乙醯氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酸甲酯。
全文摘要
本發明涉及式(I)的2－氨基－二氫噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽作為誘導型NO－合酶抑制劑的用途，其中Y為亞甲基(CH
文檔編號C07D413/02GK1610674SQ02824514
公開日2005年4月27日 申請日期2002年11月7日 優先權日2001年11月9日
發明者A·比戈, J-C·卡裡, S·米尼亞尼 申請人:安萬特醫藥股份有限公司