一種微粉化的替硝唑粉針製劑的製作方法

2023-07-18 15:00:31

一種微粉化的替硝唑粉針製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種微粉化的替硝唑粉針製劑，先將替硝唑和輔料進行大盤凍幹無菌處理，然後採用超微粉碎技術進行微粉化，製成細粉，無菌分裝。或者，先將替硝唑再採用超微粉碎技術進行微粉化，製成細粉，再和輔料進行大盤凍幹無菌處理，無菌分裝。本發明採用超微粉碎技術製備的微粉化的替硝唑粉針製劑，提高了替硝唑的水溶解性，改善了生物利用度，增加了藥物製劑的臨床療效。
【專利說明】一種微粉化的替硝唑粉針製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及替硝唑粉針製劑，具體涉及一種採用超微粉碎技術製成的微粉化的替硝唑粉針製劑，屬於醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]替硝唑對原蟲及厭氧菌有較高活性。對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加得納菌等具抗菌活性，2~4mg/L的濃度可抑制大多數厭氧菌；微需氧菌、幽門螺桿菌對其敏感；對陰道滴蟲的MIC與甲硝唑相仿，其代謝物對加得納菌的活性較替 硝唑為強。
[0003]替硝唑的作用機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。替硝唑的硝基被還原成一種細胞毒，從而作用於細菌的DNA代謝過程，促使細菌死亡。耐藥菌往往缺乏硝基還原酶而對本品耐藥。替硝唑抗阿米巴原蟲的機制為抑制其氧化還原反應，使原蟲的氮鏈發生斷裂，從而殺死原蟲。
[0004]替硝唑的溶解性較差，導致生物利用度較低，利用現有的製劑技術提高其生物利用度，成為現在一項熱門的課題。
[0005]超微粉碎是近20年迅速發展起來的一項高新技術,能把原材料加工成微米甚至納米級的微粉，已經在各行業得到了廣泛的應用。氣流超微粉碎技術是超微粉碎技術的一種，其利用物料在高速氣流的作用下，獲得巨大的動能，在粉碎室中造成物料顆粒之間的高速碰撞、劇烈摩擦，同時高速氣流對物料產生剪切作用，從而達到粉碎物料的目的，它能將原料加工成極細的粉末(< lOym)。但是目前，藥物領域的技術人員主要是將超微粉碎技術應用於中藥，迄今為止，幾乎沒有將超微粉碎技術應用於化學藥品西藥方面，以改善化學藥品的製劑方面所存在缺陷的應用。
[0006]一般而言，通過對藥物化合物結晶進行粉碎以具有較小的粒徑，有助於改善藥劑的溶解性，然而對於替硝唑及其製劑而言，要預測需要怎樣粒徑的藥物微粒以便控制溶解度對於該領域專業技術人員而言是困難的。
[0007]事實上，藥物微粒的粒徑分布與藥劑的生物利用度並非成線性變化。雖然現有技術教導了可以將某些化合物進行微粉化，然而，尋找適於臨床使用的具有令人滿意的生物利用的微粉化替硝唑的藥學製劑成為當前臨床治療的迫切需要。
[0008]注射用粉針劑，是針對在水中不穩定的藥物而製備的一種劑型。其常規採用冷凍乾燥法製備，即將需要乾燥的藥物溶液預先凍結成固體，然後在低溫低壓條件下，從凍結狀態而不經過升華除去水分的一種乾燥方法，其適合對於熱敏感而在水溶液中不穩定的藥物。但是常規採用的製備注射用無菌粉末如凍乾粉針存在如下缺點:凍乾粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異，澄明度存在問題，製備的產品純度較低，物質的穩定性問題沒有得到完全解決，仍然不易長期保存等，而且凍乾粉針工藝比較複雜，成本較高。
[0009]普通的注射用無菌分裝製劑，顆粒粒徑較大，復溶慢，而且復溶後澄明度差，分裝過程中裝量差異較大。[0010]針對注射用無菌粉末存在的上述問題，本發明人經過長期認真的研究，發現將超微粉碎技術應用於替硝唑的注射用無菌粉末的製備中，可解決常規注射用無菌粉末所存在的上述一系列問題，產生了意想不到的效果，獲得了具有純度高、質量更優良更穩定、澄明度更好等優點的注射用無菌粉末，從而完成了本發明。

【發明內容】

[0011]針對替硝唑存在的上述問題，本發明人經過長期認真的研究，發現替硝唑化合物顆粒粒徑並非與其藥代動力學效果成正比小，將超微粉碎技術應用於替硝唑化合物的製備中，得到處於特定粒徑的微粉化替硝唑化合物的顆粒，可顯著提高其水中的溶解性，產生了意想不到的效果，大大改善了生物利用度，從而完成了本發明。
[0012]本發明的目的在於提供一種微粉化的替硝唑粉針製劑，即先將替硝唑和輔料進行大盤凍幹無菌處理，然後預粉碎，製成粗顆粒，再採用超微粉碎技術進行微粉化，製成細粉，無菌分裝。
[0013]本發明的目的在於提供一種微粉化的替硝唑粉針製劑，即先將替硝唑預粉碎，製成粗顆粒，再採用超微粉碎技術進行微粉化，製成細粉，再和輔料進行大盤凍幹無菌處理，無菌分裝。
[0014]其中，所述輔料可以選自羥丙基-(6-環糊精，聚乙二醇400，丙二醇，甘露醇，枸櫞酸等中的一種或幾種。
[0015]在優選的具體實施方案中，本發明的一種微粉化的替硝唑粉針製劑，主要由基於重量份計的微粉化的替硝唑1份、羥丙基-P -環糊精0-7份，聚乙二醇400為0-4份，丙二醇0-4份，甘露醇3-8份和枸櫞酸0.2份製成。
[0016]在優選的具體實施方案中，本發明的一種微粉化的替硝唑粉針製劑，主要由基於重量份計的微粉化的以下成分製成，替硝唑1份、羥丙基-P -環糊精0-7份，聚乙二醇400為0-4份，丙二醇0-4份，甘露醇3-8份和枸櫞酸0.2份。
[0017]作為本發明一優選實施方案，所述替硝唑先預粉碎製成粗顆粒的粒徑為70-150 u m,再通過超微粉碎技術微粉化製成的粒徑為2-10 u m的適於本發明的微粉化替硝唑。
[0018]作為本發明一優選實施方案，所述替硝唑和輔料先預粉碎製成粗顆粒的粒徑為70-150 u m,再通過超微粉碎技術微粉化製成的粒徑為2-10 u m。
[0019]作為本發明一優選實施方案，預粉碎採用本領域常規粉碎技術進行，所述技術包括，但不限於研磨、擠壓、碰撞、切割，所用粉碎裝置包括，但不限於研缽、球磨機、流能磨，優選採用碰撞技術的流能磨。
[0020]作為本發明一優選實施方案，超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨，優選氣流粉碎技術。超微粉碎技術所用裝置選自QWJ-5氣流渦旋粉碎機、QWJ-15氣流渦旋粉碎機、CWM-80超級渦流磨、CWM-120超級渦流磨、CWJ-30超微粉碎機、CWJ-45超微粉碎機，優選CWJ-30型超微粉碎機。
[0021]更優選的，所述氣流粉碎技術採用的具體操作步驟如下:將預粉碎為粗顆粒的替硝唑與經冷凍乾燥後的惰性氣體共同注入超微粉碎機，採用高速氣流進行粉碎，優選地，冷凍乾燥後的惰性氣體，優選空氣或氮氣，溫度為0-15°C，優選5°C -10°C，含水量(1%，空氣注入超微粉碎機時壓力為0.8-1.5MPa，優選1.1-1.2MPa，超微粉碎機的工作壓力為0.8-1.5MPa，優選1.1-1.2MPa，內部工作溫度為0_8°C，優選2°C _6°C，粉碎時間為30-200min，優選 50_150min。
[0022]本發明所述的微粉化的替硝唑粉針製劑，其製備方法包括如下步驟:
[0023](I)將替硝唑和若干輔料溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉；
[0024](2)預粉碎注射用替硝唑無菌粉，製成粗顆粒；
[0025](3)採用超微粉碎技術對粗顆粒進行粉碎，製成細粉；[0026](4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
[0027]上述所述的製備方法中，輔料可以選自羥丙基-(6-環糊精，聚乙二醇400，丙二醇，甘露醇，枸櫞酸等中的一種或幾種。
[0028]本發明採用超微粉碎技術製備粒徑為2-7 Pm的注射用替硝唑無菌粉，提高了替硝唑的水溶解性，復溶更快，改善了生物利用度，增加了藥物製劑的臨床療效。
[0029]在本發明中，如果沒有特殊說明，所採用的技術、工藝、設備、裝置、試驗等都為本領域常規已知的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]圖1說明了四組注射用替硝唑粉針劑的血藥濃度與時間的關係曲線。
【具體實施方式】
[0031]如下給出本發明的【具體實施方式】，應當理解本發明並不限於這些具體的實施方式，本領域技術人員可以在不背離本發明的精神和範圍下，可以對本發明進行各種修飾和改變，但這樣的改進被認為都包括在本申請所附權利要求的範圍內。實施例1微粉化的注射用替硝唑粉針製劑的製備
[0032](I)將100g替硝唑和700g羥丙基-環糊精、300g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉；
[0033](2)採用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉，製成粒徑為150 U m粗顆粒;
[0034](3)採用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎，粉碎成2-10 y m細粉；
[0035]粉碎條件:冷凍乾燥後的空氣溫度為10°C，含水量0.4%，注入超微粉碎機時壓力為1.1MPa，超微粉碎機的工作壓力為1.2MPa，內部工作溫度為5°C，粉碎時間為60min。
[0036](4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
[0037]實施例2微粉化的注射用替硝唑粉針製劑的製備
[0038](I)將100g替硝唑和300g聚乙二醇400、600g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉；
[0039](2)採用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉，製成粒徑為70 y m粗顆粒;
[0040](3)採用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎，粉碎成2-10 y m細粉；[0041]粉碎條件:冷凍乾燥後的空氣溫度為5°C，含水量0.5%，注入超微粉碎機時壓力為1.2MPa，超微粉碎機的工作壓力為1.0MPa,內部工作溫度為3°C，粉碎時間為120min。
[0042](4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
[0043]實施例3微粉化的注射用替硝唑粉針製劑的製備
[0044](I)將100g替硝唑和400g丙二醇、700g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉；
[0045](2)採用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉，製成粒徑為100 U m粗顆粒;
[0046](3)採用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎，粉碎成2-10 y m細粉；
[0047]粉碎條件:冷凍乾燥後的空氣溫度為8°C，含水量0.4%，注入超微粉碎機時壓力為1.0MPa，超微粉碎機的工作壓力為1.2MPa，內部工作溫度為6°C，粉碎時間為150min。
[0048](4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
[0049]實施例4微粉化的注射用替硝唑粉針製劑的製備
[0050]( I)將100g替硝唑採用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉，製成粒徑為120 ii m粗顆粒；
[0051](2)採用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎，粉碎成2-10 y m細粉；`
[0052]粉碎條件:冷凍乾燥後的空氣溫度為7V，含水量0.7%，注入超微粉碎機時壓力為
0.9MPa，超微粉碎機的工作壓力為1.3MPa，內部工作溫度為4°C，粉碎時間為70min。
[0053](3)將微粉化的替硝唑和200g聚乙二醇400、300g丙二醇、800g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉；
[0054](4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
[0055]對比例I樣品的製備
[0056]採用和實施例1相同的處方和工藝，不同之處在於對注射用替硝唑無菌粉(替硝唑和輔料)不進行微粉化處理。
[0057]實施例5溶解度試驗
[0058]將實施例1-4製備的微粉化的注射用替硝唑粉針製劑溶於水中，製成過飽和溶液，通過檢測含量計算替硝唑在水中的溶解度，並和對比例I製備的樣品進行對比，結果如下:
[0059]
【權利要求】
1.一種微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於先將替硝唑和輔料進行大盤凍幹無菌處理，然後採用超微粉碎技術進行微粉化，製成細粉，無菌分裝。
2.一種微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於先將替硝唑再採用超微粉碎技術進行微粉化，製成細粉，再和輔料進行大盤凍幹無菌處理，無菌分裝。
3.根據權利要求1或2所述的微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於所述輔料可以選自羥丙基-P -環糊精，聚乙二醇400，丙二醇，甘露醇，枸櫞酸等中的一種或幾種。
4.根據權利要求1或2所述的微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於預粉碎採用本領域常規粉碎技術進行，所述技術包括，但不限於研磨、擠壓、碰撞、切割，所用粉碎裝置包括，但不限於研缽、球磨機、流能磨，優選採用碰撞技術的流能磨。
5.根據權利要求1所述的微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨，優選氣流粉碎技術。
6.根據權利要求1所述的微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於製備方法具體為: (1)將替硝唑和輔料溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉； (2)預粉碎注射用替硝唑無菌粉 ，製成粗顆粒； (3)採用超微粉碎技術對粗顆粒進行粉碎，製成細粉； (4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
7.根據權利要求2所述的微粉化的替硝唑粉針製劑，其特徵在於製備方法具體為: (1)將注射用替硝唑預粉碎，製成粗顆粒； (2)採用超微粉碎技術對粗顆粒進行粉碎，製成細粉； (3)再和輔料溶解，大盤凍幹，得到注射用替硝唑無菌粉； (4)在無菌條件下進行分裝，得到注射用粉針劑。
【文檔編號】A61K31/4164GK103610654SQ201310661656
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月9日 優先權日:2013年12月9日
【發明者】陶靈剛 申請人:海南靈康製藥有限公司