細胞凋亡信號調節激酶1抑制劑的製作方法

2023-07-19 01:14:56 1

專利名稱：細胞凋亡信號調節激酶1抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用於抑制細胞凋亡信號調節激酶I(ASKl)的化合物以及包含這些化合物的物質組合物、藥盒和製品。本發明還涉及用於抑制ASKl的方法和使用根據本發明的化合物的治療方法。此外，本發明涉及製備本發明的化合物的方法，以及可用於此類方法的中間體。具體而言，本發明涉及ASKl抑制劑、包含這些化合物的物質組合物、藥盒和製品、用於抑制ASKl的方法以及可用於製備所述抑制劑的方法和中間體。
背景技術：
細胞凋亡信號調節激酶I (ASKl)是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的成員，其為絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的成員。Wang等人J. Biol.Chem. 1996，271，31607-31611，Ichijo 等人 Science 1997，275，90-94。ASKl 亦稱為促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5 (MAPKKK5、MAP3K5)、MAP/ERK激酶激酶5 (MEKK5)、MEKK激 酶5、MEKKK5、MAP/ERK激酶激酶5。該蛋白激酶由1375個胺基酸組成，包括11個激酶亞域；特別是在具有長的NH-末端和COOH-末端側翼區的分子的中部具有絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域。Wang 等人 J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611，Ichijo 等人 Science1997, 275, 90-94 ；Tobiume 等人 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 905-910 ；USPNO. 6，080, 546和6，194，187。ASKl的核苷酸序列在蛋白資料庫中可由登錄號NM 005923訪問。ASKl被廣泛表達，其中在心、胰腺、睪丸和卵巢中具有最高表達。MAP激酶通過磷酸化級聯介導從細胞表面至細胞核的信號轉導。Egan和WeinberyNature 1993,365, 781-783。MAPK級聯是多功能細胞內/[目號通路，其在所有真核細胞中是進化保守的。Widmann 等人 Physiol Rev 1999, 79, 143-180 ；Kyriakis 和 Avruch, J. Physiol Rev2001，81，807-869 ;Ichi jo Oncogene 1999,18:6087-6093。所有真核細胞具有多種 MAPK通路。在哺乳動物細胞中，在ERKs、c-Jun N-末端激酶(JNK)和p38MAP激酶上會聚的三種 MAPK 級聯已被廣泛表徵。Egan 和 Weinbery Nature 1993, 365, 781-783 ；Boulton等人 Cell 1994，65，663-675 ；和 Zhou 等人 J. Biol. Chem. 1995，270，12665-12669 (MAPK/ERK 通路)；Derujard 等人 Cell 1994, 76, 1025-1037 ；Galcheva-Gargova 等人 Science1994，265，806-808 ；Minden 等人 Mol. Cell. Biol. 1994，14，6683-6688 (c-Jun N-末端激酶(JNK)通路；以及 Lee 等人 Science 1994，265，808-811 (p38MAPK 通路)。ERK 通路被各種生長因子激活，並且與細胞周期的調節密切相關聯。JNK和p38通路被各種細胞毒性應激例如UV輻射、X射線、熱休克、滲透壓休克、氧化應激和促炎細胞因子例如腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-I 優先激活。Tibbies 和 Woodgett, Cell Mol, Life Sci. 1999，55:1230-1254。JNK和p38因此也稱為應激活化蛋白激酶(SAPK)。每種MAPK級聯涉及三類絲氨酸/蘇氨酸激酶MAPK、MAPK激酶(MAP2K)和MAP2K激酶(MAP3K)。在MAPK信號級聯中，MAP3K磷酸化並且由此激活MAP2K，MAP2K進而磷酸化並激活MAPK。激活的MAPK可轉移至細胞核並調節轉錄因子的活性並且由此控制基因表達。Sturgill 和 ffu, Biochim. Biophys. Acta 1993, 1092, 350 ；Nishida 和 Gotoh, TrendsBiochem. Sci. 1993, 18, 128 ;Errede和Levin Curr. Opin. Cell Biol. 1993, 5, 254 ；MarshallCurr. Opin. Genet. Dev. 1994, 82。MAP3K在細胞和環境應激的傳感和信號傳導中起關鍵作用。JNK和p38通路中的MAP3K在數量和結構方面存在巨大差異。在JNK的下遊至少已鑑定出11種MAP3K，其中每種激活單個或多個下遊MAPK級聯。這種多樣性和複雜性與激活MAPK通路的刺激物的多樣化是一致的。Kyriakis 和 Avruch Physiol. Rev. 2001，81，807-869。通過這些應激活化型MAP激酶通路介導的重要生物反應之一似乎是通過調節細胞凋亡來決定細胞命運的。JNK通路在促細胞凋亡信號傳導中的可能作用已由敲除小鼠研究證明。Yang 等人 Nature 1997, 389:865-870 ；Sabapathy 等人 Curr. Biol. 1999, 9:116-125 ；Kuan等人Neuron 1999,22:667-676。數條證據也已表明p38通路的促細胞凋亡作用。Xia等人 Sciencel995, 270:1326-1331 ；Kawaski 等人 J. Biol. Chem. 1997，272:18518-18521 ；Harper 和 LoGrasso 等人 Cell Signal. 2001, 13:299-310。ASKl最初被鑑定為誘導細胞凋亡的MAP3K。ASKl通過直接磷酸化並且由此激 活其各自的MAPKK、MKK4(SEKl)/MKK7和MKK3/MKK6來調節p38和JNK通路。Wang等人J. Biol. Chem. 1996，271，31607-31611 ;Ichi jo 等人 Science 1997,275,90-94。ASKl 的活性被嚴密調節；廣泛表達的還原/氧化蛋白硫氧還蛋白(Trx)與其N-末端結合併且抑制其活性。ASKl通過包括氧化應激、內質網(ER)應激和鈣超載在內的各種細胞毒性應激激活，以及通過受體介導的炎症信號例如腫瘤壞死因子(TNF)和內毒素脂多糖(LPS)激活。Hayakaw 等人 Microbes and Infection 2006, 8, 1098-1107 ；Saitoh 等人 EMBOJ. 1998，17:2596-2606 ；Nishitoh 等人 Genes Dev. 2002，16:1345-1355 ；Takeda 等人 EMBORep.2004，5，161-166 ；Nishitoh 等人 Mol Cell 1998，2，389-395 ；Matsukawa 等人 NatImmunol2005，6，587-592。已顯示ASKl對於通過氧化應激、TNF和ER應激所誘導的細胞凋亡而言是必需的。Nishitoh 等人 Genes Dev. 2002, 16:1345-1355 ；Matsukawa 等人 NatImmunol 2005，6，587-592 ;Tobiume 等人 EMBO Rep. 2001，2:222-228。野生型或組成型活性ASKl的過表達通過線粒體依賴性胱天蛋白酶激活而在各種細胞中誘導細胞凋亡。Saitoh等人EMBO J. 1998，17:2596-2606 ;Kanamoto 等人Mol. Cell Biol. 2000，20，196-204 ；Hatai等人 J. Biol. Chem. 2000，275，26576-26588。最近研究顯示，ASKl不僅對調節細胞死亡有幫助，而且在決定細胞命運例如細胞因子響應、細胞分化和先天性免疫響應中具有不同功能。Matsukawa等人J Biochem.(Toyko)2004, 136，261-265. Sayama 等人 J. Biol. Chem. 2000，276:999-1004 ；Takeda 等人 J. Biol. Chem. 2000，275:9805-9813 ；Sagasti 等人 Cell 2001，105:221-232 ；Kim 等人Science 2002, 297:623-626 ；Nishitoh 等人 Genes Dev. 2002, 16:1345-1355 ；Matsukawa等人 Nat Immunol2005, 6，587-592 ;Tobiume 等人 EMBO Rep. 2001，2:222-228 ;Imoto 等人Diabetes 2006，55:1197-1204。組成型活性ASKl在PC12細胞中誘導軸突向外生長。ASKl被CaMKII激活，從而激活神經元的ASKl-p38通路，這表明ASKl在突觸可塑性中可能起關鍵作用。而且，TRAF6-ASKl-p38通路在炎症性和先天性免疫響應中起重要作用。Hayakawa等人 Microbes and Infection 2006,8,1098-1107。也已證明，ASKl 在 TNF-α 誘導的膜島素抵抗的發病機制中起作用。野生型ASKl的過表達增加了胰島素受體底物(IRS)-I的絲氨酸磷酸化，並且減少了胰島素刺激的IIRS-I的酪氨酸磷酸化，導致胰島素信號傳導受損。Imoto 等人 Diabetes 2006，55:1197-1204。因此，ASKl不僅在應激誘導的細胞死亡中是重要的組分而且在廣泛的生物活性中也是重要的組分，以便細胞適應或對抗各種應激。調節ASKl的活性在治療或預防廣泛的疾病或病狀中可能具有有益的效果，所述疾病或病狀包括但不限於心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨病、神經退行性病症和代謝疾病例如糖尿病。Thompson, Science1995，267，1456-1462 ；Yuan 和 Yanker Nature 2000, 407, 802-809 ；Los 等人 Immunity1999，10, 629-639。目前，沒有已知的有效抑制ASKl的表達和/或激活的治療劑，並且迄今為止，針對調節ASKl功能的策略已包括使用蛋白質的抗體、顯性失活突變體和顯性活性突變體。美國專利No. 5，981，265和No. 6，074, 861要求保護用於調節細胞中MAP3K蛋白
活性的方法，其通過轉化或轉染具有能夠在嚴格條件下與編碼MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5和MAP3K6的核酸分子雜交的核酸的細胞。一般性地公開了用於反義和三鏈體形成(作為核酶、探針或引物)以及用於其它應用的寡核苷酸。WO 01/07461公開了反義組合物以及使用該反義組合物來調節MAP3K5的表達並且治療與MAP3K5的表達相關的疾病的方法。因此，仍對能夠有效調節ASKl的活性的試劑有長期需要。小分子抑制劑可證明是用於調節ASKl活性的有效方法。發明概述本發明涉及具有抑制ASKl的活性的化合物。本發明還提供了包含這些化合物的組合物、製品和藥盒。此外，本發明涉及製備本發明的化合物的方法以及可用於此類方法的中間體。在一方面，本發明涉及具有下式的化合物
權利要求
1. 一種具有下式的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
3.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
4.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
5.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
6.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
7.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
8.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
9.根據權利要求I所述的化合物，其具有下式
10.根據權利要求I所述的化合物，其中 每一個R獨立地選自由以下組成的組羥基、硝基、滷基、氰基、(CV6)烷氧基、(C1J烷基、氨基(U烷基、滷代(CV6)烷基和(C3_6)環烷基，各自未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自由以下組成的組羥基、滷基、(Cu)烷氧基、滷代(CV6)烷氧基、氨基、(C1^6)烷基、羥基(C1^6)烷基、滷代(C1^6)烷基、全滷代(CV6)烷基、氨基(CV6)燒基、輕基(C1-J燒氧基、齒代(Cu)燒氧基、全齒代(Cu)燒氧基、(C3_6)環燒基、R9-擬基(CV6)烷基、R9-磺醯基(U烷基、R9-羰基和R9-磺醯基；且 R9選自由以下組成的組輕基、未取代的氣基、C^6)燒基氣基、(_. -C1^)燒基)氣基、((V6)烷氧基和((V6)烷基。
11.根據權利要求I所述的化合物，其中 每一個R獨立地選自由以下組成的組羥基、硝基、滷基、氰基、(U烷氧基、滷代(CV6)烷氧基、(CV6)烷基、羥基(Cu)烷基、氨基(Cu)烷基、滷代(CV6)烷基、羥基滷代((V6)烷基和滷代((V6)烷氧基(c卜6)烷基。
12.根據權利要求I所述的化合物，其中 每一個R獨立地選自由以下組成的組羥基、硝基、滷基、氰基、(Cu)烷氧基、-OCHF2、-OCF3、(U 烷基、羥基(U 烷基、-CHF2、-CF3、-C(CH3) (OH)CF3、-CH2OCH2CF3、-C (O) OCH3、-OCH(CH3)2、氨基(C1J 烷基、羥基羰基氨基(C1J 烷基、(C^6)燒氧基擬基氣基(C1-J燒基和(Cp6)燒基擬基氣基(Cp6)燒基。
13.根據權利要求1-3和10-12中任一項所述的化合物，其中
14.根據權利要求1-3和10-12中任一項所述的化合物，其中 Ro是
15.根據權利要求1-3和10-12中任一項所述的化合物，其中R 是
16.根據權利要求1-3和10-12中任一項所述的化合物，其中Rtl選自由以下組成的組-C (CH3) (CH2OH)OH' -C(CH3) (CH2CH2OH)OH' -C(CH3) (CH(CH3)OH)OH' -C(CH3) (CH(CH2CH3)OH) OH、-C (CH3) (CH (環丙基)OH) OH、-C (CF3) (CH2OH) OH、-C (CF3) (CH2CH2OH) OH、C (CF3)(CH (CH3) OH) OH、-C (CF3) (CH (CH2CH3) OH) OH、-C (CF3) (CH (環丙基)OH) OH、-CH (CH2OH)OH、-CH (CH2CH2OH) OH、-C(CH3) (C(O)OH) (OH)、-C(CH3) (C(O)NH2) (OH)、-C(CH3) (S(O)2NH2)(OH)和-C (CH3) (S (O) 2NH2) (OH)。
17.根據權利要求1-3和10-12中任一項所述的化合物，其中Rtl是-C(CH3)(CH2OH) 0H。
18.根據權利要求1-3和10-12中任一項所述的化合物，其中Rtl是-C(CH3) 20H。
19.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組氰基、(C^6)燒基、(C2_6)稀基、(C3_6)環燒基、輕基(Cp6)燒基、輕基(C2_6)稀基、_■輕基(Cp6)燒基、(C3_6)環燒基(CV6)燒基、(C^6)燒基橫酸基、輕基擬基(CV6)燒基、氣基擬基(CV6)燒基、輕基磺醯基(U烷基和氨基磺醯基(CV6)烷基、(C1^6)烷基羰基氨基(Cu)烷基、(CV6)烷基橫酸基氣基(C1-J燒基，其中所述氣基擬基(Cu)燒基、氣基橫酸基(CV6)燒基、(Cu)燒基羰基氨基(C1J烷基和(Cu)烷基磺醯基氨基(CV6)烷基的氨基各自未被取代或是單-或二-(Cu)烷基取代的。
20.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組=(CV6)烷基、(C3_6)環燒基、(C3_6)環燒基(Cu)燒基和(Cu)燒基橫酸基(CV6)燒基，各自未被取代或是單-或二 - (Cu)烷基取代的。
21.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、環丙基、環丙基甲基、苯甲基、甲磺醯基甲基、2-羥基丙-2-基和1，2- 二羥乙基。
22.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基和甲磺醯基甲基，各自未被取代或被所述1-3個取代基取代。
23.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基和甲磺醯基甲基。
24.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組甲基和乙基。
25.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1是環丙基。
26.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R1選自由以下組成的組甲基、乙基和環丙基。
27.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2選自由以下組成的組氫！、輕基、齒基、硝基、氰1基、硫基、氧基、擬基氧基、(Cp6)燒氧基、(C4_6)芳氧基、雜(Cu)芳氧基、橫酸基、亞橫酸基、(CV6)燒基、齒代(CV6)燒基、輕基(Cu)燒基、擬基(Cu)燒基、硫代羰基(CV6)烷基、磺醯基(U烷基、亞磺醯基(U烷基、(C3_6)環烷基(CV3)烷基、雜(CV5)環烷基(C1^3)烷基、(c4_6)芳基(Ch)烷基、雜(C1^5)芳基(Ch)烷基、(C3_6)環烷基和雜(CV5)環烷基，各自未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自由以下組成的組輕基、齒基、未取代的氣基、(C1-J燒基氣基、(_■ _ (C^6)燒基)氣基、(C^6)燒基、滷代(U烷基、(c3_6)環烷基和(c4_6)芳基。
28.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2選自由以下組成的組氧、齒基、(Cp6)燒基和(C3_6)環燒基，其中所述(Cu)燒基和(C3_6)環燒基各自獨立地未被取代或被1-3個取代基取代，所述各自獨立地選自由以下組成的組羥基、齒基、未取代的氨基、(Cp6)烷基氨基、(二-(CV6)烷基)氨基、(c3_6)環烷基和(c4_6)芳基。
29.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2選自由以下組成的組氫*、輕基、 基、氰1基、(C^6)燒基、(C2_6)稀基、(C3_6)環燒基、輕基(Cp6)燒基、輕基(C2_6)稀基、~■輕基(C1-J燒基、(C3_6)環燒基(CV3)燒基、(Cp6)燒基橫酸基、輕基擬基(Cp6)燒基、氣基擬基(Cu)燒基、輕基橫酸基(Cu)燒基和氣基橫酸基(CV6)燒基，其中所述氣基擬基((V6)烷基和氨基磺醯基(CV6)烷基的氨基各自未被取代或是單-或二-(Cu)烷基取代的。
30.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2選自由以下組成的組氛基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、環丙基、環丙基甲基、苯甲基、甲磺醯基甲基、2-羥基丙-2-基和1，2- 二羥乙基。
31.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2選自由以下組成的組氫！、齒基、氰1基、(C卜6)燒基、輕基(C卜6)燒基、齒代(C卜6)燒基、氣基(C卜6)燒基、(C3_6)環燒基和(C3_6)環燒基(Cu)燒基。
32.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2是滷基。
33.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2是氫。
34.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2是氰基。
35.根據權利要求1-6和10-26中任一項所述的化合物，其中R2是(C1J烷基、(C3_6)環燒基和(C3_6)環燒基(Cu)燒基。
36.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3選自由以下組成的組氫、滷基、(Cu)烷基、(C2_6)烯基和(C3_6)環烷基，各自未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自由以下組成的組羥基、滷基、(Cu)烷基、滷代(CV6)烷基、全滷代(CV6)烷基、(C3_6)環烷基、雜(CV5)環烷基、(c4_6)芳基和雜(C1^5)芳基。
37.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3選自由以下組成的組氫、滷基、(Cu)燒基、(C3_6)環燒基和(C3_6)環燒基(Cu)燒基。
38.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3選自由以下組成的組氫、氯、溴、甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基和苯甲基。
39.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3是(C1J烷基。
40.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3是氫。
41.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3是滷基。
42.根據權利要求1-35中任一項所述的化合物，其中R3選自由以下組成的組氯、溴和甲基。
43.根據權利要求1-6和10-42中任一項所述的化合物，其中 R1選自由以下組成的組(C1-J燒基、(C3_6)環燒基、(C3_6)環燒基(Cu)燒基和(CV3)燒基橫酸基(Cu)燒基； R2選自由以下組成的組氫*、輕基、齒基、氰!基、(C卜6)燒基、(C2_6)稀基、(C3_6)環燒基、輕基(C卜6)燒基、輕基(C2_6)稀基、_-輕基(C卜6)燒基、(C3_6)環燒基(C^3)燒基、(C卜6)燒基橫酸基、輕基擬基(Cp6)燒基、氣基擬基(Cu)燒基、輕基橫酸基(Cu)燒基和氣基橫酸基(C卜6)燒基；且 R3選自由以下組成的組氫、齒基和(C1J烷基。
44.根據權利要求1、2和10-43中任一項所述的化合物，其中R4選自由以下組成的組羥基、(Cp6)烷基、未取代的氨基、(CV6)烷基氨基和(二-((V6)烷基)氨基。
45.根據權利要求30-32中任一項所述的化合物，其中R21選自由以下組成的組(CV6)烷基和羥基(Cu)烷基，各自被取代或未被取代。
46.根據權利要求4-45中任一項所述的化合物，其中R21是甲基。
47.根據權利要求4-45中任一項所述的化合物，其中R21是-CH2OH。
48.根據權利要求4-45中任一項所述的化合物，其中R21是-CH2CH2OH。
49.根據權利要求4-45中任一項所述的化合物，其中R21選自由以下組成的組-CH2OH、-CH2CH2OH, -CH(環丙基)0H、-CH(CH3) OH、-CH(CH2CH3) OH、-O (CH2) CH(OH)CH2OH, -C (O) OH、-C (0) NH2 和-S (0) 2NH2。
50.根據權利要求4-45中任一項所述的化合物，其中R21是羥甲基。
51.根據權利要求4-50中任一項所述的化合物，其中R22選自由以下組成的組(CV3)烷基和羥基(Cu)烷基，各自被取代或未被取代。
52.根據權利要求4-50中任一項所述的化合物，其中R22是氫。
53.根據權利要求4-50中任一項所述的化合物，其中R22是甲基。
54.根據權利要求4-50中任一項所述的化合物，其中R22是CF3。
55.根據權利要求I所述的化合物，其選自由以下組成的組 N-(I-(環丙基甲基)-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺； N-(3-溴-1-(環丙基甲基)-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙_2_基)苯甲醯胺； N-(3-溴-I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺； N-(I-乙基-3-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺； (R) -4-(1, 2- 二羥基丙-2-基)-N- (I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)苯甲醯胺； (R) -N- (3-氯-I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1, 2- 二羥基丙 _2_ 基)苯甲醯胺； N-(3-溴-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺； (R)-N-(3-溴-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶 _6_ 基)-4-(1，2-二羥基丙 _2_ 基)苯甲醯胺； (R) -N-(I-環丙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1, 2- 二羥基丙-2-基)苯甲醯胺； (R) -4-(1, 2- 二羥基丙-2-基)-N- (I-乙基-3-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)苯甲醯胺； N-(1,3-二甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙_2_基)苯甲醯胺；(R) -N- (3-溴-I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1, 2- 二羥基丙 _2_ 基)苯甲醯胺； .4-(2-羥基丙-2-基)-N-(I-(甲磺醯基甲基)-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶_6_基)苯甲醯胺； (R) -N- (3-溴-I-環丙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4- (1，2- 二羥基丙_2_基)苯甲醯胺； (R) -N- (3-氯-I-環丙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4- (1，2- 二羥基丙_2_基)苯甲醯胺； N-(3-氯-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺； N-(2，3-二氯-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶_6_基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺； (S) -N- (3-氯-I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4- (1，2- 二羥基丙 _2_ 基)苯甲醯胺；(R) -4-(1, 2- 二羥基丙-2-基)-N- (I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)_3_ 甲基苯甲醯胺； N- (3-氯-I-環丙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)-4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯甲醯胺； (S)-N-(3-氯-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶 _6_ 基)-4-(1，2-二羥基丙 _2_ 基)苯甲醯胺； (S)-N-(2，3- 二氯-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)_4_(1，2- 二羥基丙-2-基)苯甲醯胺； (R)-N-(3-氯-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶 _6_ 基)-4-(1，2-二羥基丙 _2_ 基)苯甲醯胺； (R)-N-(2，3- 二氯-I-甲基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)_4_(1，2- 二羥基丙-2-基)苯甲醯胺；和 (R) -N-(3-氯-I-乙基-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)_4_(1，2- 二羥基丙-2-基)-3-甲基苯甲醯胺。
56.根據權利要求1-55中任一項所述的化合物，其中所述化合物以立體異構體的混合物存在。
57.根據權利要求1-55中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含單一立體異構體。
58.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求1-57中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
59.一種用於治療ASKl對其活性的疾病狀態的方法，所述活性對該疾病狀態的病理學和/或症狀學有幫助，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
60.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性血脂異常、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節、月巴胖症和與糖尿病相關的併發症(包括糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變)、炎性腸病、克羅恩氏病、化療引起的腸炎、口腔黏膜炎、短腸症候群、腎病、高脂血症、動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝症候群，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
61.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法代謝疾病、炎性疾病、神經退行性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨病、感染性疾病、由誘導性促炎蛋白介導的疾病或病狀、缺血/再灌注性中風、心臟肥大、呼吸疾病、心臟病發作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心臟肥大、肝缺血、肝病、充血性心力衰竭、病理性免疫反應、凝血酶誘導的血小板聚集、胃腸疾病、血液疾病和泌尿疾病，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
62.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、過敏、慢性阻塞性肺病和成人呼吸窘迫症候群，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
63.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、癲癇、癲癇發作、亨廷頓氏病、多聚穀氨醯胺病、外傷性腦損傷、缺血性和出血性中風、腦缺血或神經退行性疾病，包括由外傷性損傷、急性缺氧、缺血或穀氨酸神經毒性引起的細胞凋亡驅使的神經退行性疾病，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
64.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法腎小球性腎炎、類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮症、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性嗜中性粒細胞減少症、血小板減少症、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、銀屑病、移植物抗宿主病、多發性硬化症或乾燥症候群，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
65.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法骨質疏鬆症、骨性關節炎和多發性骨髓瘤相關的骨病，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
66.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法敗血症、敗血性休克和志賀氏菌病，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
67.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法水腫、痛覺缺失、發熱和疼痛，例如神經肌肉性疼痛、頭痛、癌痛、牙痛和關節炎疼痛，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
68.一種用於治療選自由以下組成的組的疾病狀態的方法缺血/再灌注性中風、心臟病發作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心臟肥大、肝缺血、肝病、充血性心力衰竭、病理性免疫反應，例如由T細胞活化和凝血酶誘導的血小板聚集引起的那些，所述方法包括向有需要的受試者施用根據權利要求1-57中任一項所述的化合物。
全文摘要
本發明涉及抑制細胞凋亡信號調節激酶1(「ASK1」)的式(I)的化合物，其中變量如本文所定義。本發明還涉及包含此類化合物的藥物組合物、藥盒和製品；可用於製備所述化合物的方法和中間體；以及使用所述化合物的方法。
文檔編號A61P3/10GK102834393SQ201180016037
公開日2012年12月19日 申請日期2011年1月21日 優先權日2010年2月3日
發明者E·常 申請人:武田藥品工業株式會社