扎考比利作為製備抗心室重構藥物的應用的製作方法

2023-07-18 05:29:26

專利名稱：扎考比利作為製備抗心室重構藥物的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，主要涉及治療心室重構的藥物，具體為扎考比利作為製備抗心室重構藥物的應用。
背景技術：
心室重構是指心室由心室於心肌損傷或負荷增加所產生的大小、形狀、室壁厚度和組織結構等一系列變化，是病變修復和心室整體代償及繼發的病理生理反應過程。心室重構會損害心臟功能，併發症增多，而且死亡率亦明顯增加，因此抗心室重構已成為當前心血管領域中最為重要的研究內容之一。高血壓、心肌缺血和心肌梗死、藥物中毒、心肌損傷等均可引起心室重構，發展到終末階段，就會形成心衰。近年來，儘管在心衰的藥物治療上已取得很大的進展，但心衰病 人的死亡率仍然較高。因此揭示心室重構及心衰產生的分子機制，尋找有效的防治措施，是心血管領域研究的重要課題。心室重構的致病因素可分為兩類I.機械因素高血壓、主動脈瓣狹窄等引起的壓力負荷過度；動一靜脈瘻、慢性貧血、房間隔缺損等引起的容量負荷過度。2.體液因素去甲腎上腺素、血管緊張素II (AngII)、甲狀腺素、固醇類物質、加壓素、內皮素和多種生長因子如神經生長因子、內皮生長因子、血小板源性的生長因子、胰島素樣生長因子等。從細胞和分子水平看，心肌重構包括兩種不同結構的改變(I)心肌細胞由於表型發生變化，正常細胞向胎兒型轉化。這種心肌細胞耗能低，肌肉最大收縮速度和張力發展速度緩慢，不能滿足長期高效率工作需要，最後導致心肌收縮功能下降。(2)非心肌細胞成分(細胞間質)由於間質細胞增生，膠原蛋白的含量、類型等發生改變，心肌硬度增加，舒張功能受損。目前的研究表明，中斷重構進程能延緩或防止心功能繼續惡化，提高存活率。目前所用抗心室重構藥物的分類及作用機制I.中樞性降壓藥甲基多巴通過其代謝產物-甲基去甲腎上腺素作用於中樞α 2受體而產生擴血管和負性變時作用，降低總外周阻力而降壓。研究表明，甲基多巴可以減退左心室肥厚(LVH)，可樂定在動物實驗中對LVH沒有減退作用，但高血壓病人用藥後在血壓下降的同時，LVH也較用藥前明顯減退。2.腎上腺素能受體阻滯劑α -阻滯劑能逆轉LVH，其減小LVH的發生率與鈣拮抗劑、利尿劑和β -阻滯劑相似。β -阻滯劑減退LVH的作用可能是其降低動脈壓、減小交感神經系統張力和降低血漿腎素活性等共同作用的結果。不管是選擇性β I-阻滯劑阿替洛爾和美託洛爾，還是非選擇性的噻嗎洛爾，都具有逆轉LVH的作用；具有內在擬交感活性的醋丁洛爾也同樣能使LVH減退。
3.血管緊張素2 (AngII)受體據抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)阻斷ACE或ATl受體能有效的阻止甚至逆轉心肌細胞肥大和間質重塑。其機制除了降低血壓，提高大動脈順應性和減少後負荷外，還能通過抑制血管緊張素依賴的心肌蛋白的合成和血管緊張素介導的腎上腺素的分泌而減輕LVH，低於降壓劑量的ATl受體拮抗劑洛沙坦就可以抑制心肌間質的纖維化。ACEI，如雷米普利、賴諾普利、卡託普利等均可以使嚴重的LVH減輕。4.鈣拮抗劑用硫氮卓酮、維拉帕米和尼群地平短期治療高血壓病人都可以顯著減輕LVH。鈣拮抗劑的作用機制包括(I)改善舒張早期快速充盈功能，而基本上不影響等壓舒張功能；
(2)降低後負荷；(3)LVH逆轉後其收縮功能不影響，甚至還可以得到 改善；(4)維拉帕米和硫氮卓酮還可以減少室性心率失常。5.他汀類藥物Patel等利用辛伐他汀幹預人類肥厚性心肌病模型轉基因家兔，12周後左心室質量平均減少37%、室間隔厚度減少21%、膠原容積分數減少44%。胰島素抵抗可加重心室重構，他汀類藥物可明顯改善胰島素抵抗，其改善心室重構的作用機制可能為①改善血管內皮功能，阻止結構改變；②降低血管緊張素轉換酶的濃度和活性，減少AngII的生成調節AngII受體的表達；④抗氧化作用；⑤改善胰島素抵抗。6.醛固酮拮抗劑近10年來的研究證明，心肌組織中，除存在AngII受體外.還有大量醛固酮受體。醛固酮通過其受體直接介導心肌重構(心肌細胞肥大、心肌細胞外基質膠原增加及纖維化)。RALES對心力衰竭患者應用小劑量安體舒通治療後，觀察其對左室重構的影響，發現治療取得了有益的效果。7.內皮素受體拮抗劑內皮素I升高與左心室結構的改變可能與以下因素有關內皮素I可刺激心肌成纖維細胞I、III型膠原的增殖、合成，促進心肌膠原網絡重構，在心肌纖維化和重塑中起重要作用內皮素I可誘導心肌細胞C-f0S基因表達，促進心肌細胞增生、肥大；內皮素I可激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統，促進血小板源性的生長因子、轉化生長因子等釋放，間接促進心肌細胞增生，導致心肌肥厚。研究發現，內皮素受體阻滯劑可以阻止尿毒症大鼠心肌纖維化和心肌細胞問小動脈血管壁的增厚，從另一方面證實了內皮素I與左心室重構關係密切。內皮素受體拮抗劑可產生抗高血壓和改善心室重構的作用。以往研究抗心室重構藥物時，內向整流鉀通道(Iki通道)是一個被忽視的靶點。Iki是心肌最主要的背景外向電流，參與靜息電位(Resting membrane potential, RMP)的維持和心肌動作電位(Action potential, AP)3期終末的復極。其分子基礎主要是內向整流鉀通道基因Kir2. X亞家族。以往由於缺乏Iki通道特異性激動劑/阻斷劑，極大限制了通道功能的研究。我們首次報導了一個Iki通道特異性激動劑-扎考比利(zacopride)，利用這一藥理學工具藥，我們嘗試通過激動/上調Iki通道的表達，發揮抗心室重構、改善心功能的作用。氯喹是傳統抗瘧藥，有文獻報導O. 3 μ mol/L氯喹為大鼠心室肌細胞Iki通道相對特異性阻斷劑(鉗制電位為_60mV時，Iki通道被阻斷51%左右)。

發明內容
胃動力促進劑扎考比利(Zacopride)，是國內外首個被發現的選擇性心肌Iki通道激動劑，具有抗心室重構作用和製備治療心室重構藥物的新用途。實際上，本發明涉及扎考比利作為製備治療心室重構藥物的應用。
所述的藥物為膠囊、微囊、脂質體、顆粒體、注射液、片劑和口服液。扎考比利(Zacopride)，胃動力促進劑，為呱啶苯醯胺衍生物，屬5_HT3受體阻斷藥和5-HT4受體激動劑，目前用於促進胃動力和腸運轉，也作為促進腦代謝循環藥治療老年痴呆症。我們的最新研究發現扎考比利還可作為抗心律失常藥治療某些觸發性心律失常。我們發現扎考比利(Zacopride)為Iki通道選擇性激動劑。這項結果提示扎考比利(Zacopride)可通過激動心室肌Iki通道,成為一種新的抗心室重構藥物。本發明採用SD大鼠進行實驗，通過測定扎考比利(Zacopride)對左甲狀腺素鈉致心肌肥大、異丙腎上腺素致心肌肥大，腹主動脈縮窄致壓力負荷過重和冠狀動脈左前降支結紮致心梗等四種心室重構模型的作用，並應用Iki通道相對特異性阻斷劑氯喹逆轉扎考比利的抗心室重構效應，證實了上述的啟示。具體證實內容如下A. 5 50μ g/kg範圍內，扎考比利(Zacopride)可劑量依賴性逆轉大鼠心室重構，15μ g/kg為其最大效應劑量(P < O. 05)，抗心室重構的效應與公認的抗心室重構藥卡託普利(Captoril)相似。15 μ g/kg扎考比利可有效拮抗左甲狀腺素鈉致心肌肥大、異丙腎上腺素致心肌肥大，腹主動脈縮窄致壓力負荷過重和冠狀動脈左前降支結紮致心梗等四種模型大鼠的心室重構。與正常大鼠相比，模型(心室重構)大鼠心臟體積增大，左心室肌細胞明顯肥大；光鏡下心肌細胞肥大，變性壞死；電鏡示心肌組織肌原纖維增粗、迂曲、紊亂，肌節結構模糊，閏盤模糊、增寬，線粒體數量明顯增多、不規則形狀，呈空泡狀改變，有的呈同心圓/髓鞘樣改變；免疫組化染色顯示心肌細胞凋亡增加；超聲心動圖示左室收縮期內徑(LVIDs)、舒張期內徑(LVIDd)、射血分數(EF)和左室短軸縮短率(FS)明顯降低，室間隔厚度異常；血流動力學檢測示大鼠左心室收縮壓(LVSP)、左心室壓力上升/下降最大速率(土dp/dtmax)均明顯降低，而左心室舒張末壓(LVDP)顯著提高，提示心室肥厚和左心收縮功能降低。大鼠經扎考比利(15yg/kg)幹預後心肌細胞損傷明顯減輕，壞死和凋亡減少，形態接近正常，左室收縮期內徑、舒張期內徑、均較模型組明顯降低，室間隔厚度接近正常，EF、FS顯著升高，心功能恢復至正常或接近正常水平。B.氯喹為大鼠心室肌細胞Iki通道相對特異性阻斷劑，低劑量氯喹(7. 5 μ g/kg)與扎考比利聯合應用可明顯抑制扎考比利的抗心室重構作用，提示扎考比利可能通過激動心肌Iki通道而發揮抗心室重構效應。本發明與現有技術相比，具有以下優點和效果I.扎考比利(Zacopride)作為目前首次發現的通過選擇性激動Iki逆轉心室重構並明顯改善心功能的藥物，可用於抗心室重構藥物的研究。2.扎考比利(Zacopride)作為治療心室重構的藥物，其效果與卡託普利相似，作用穩定，安全範圍大，無明顯副作用。


圖I.左甲狀腺素模型大鼠典型超聲心動圖；圖I中，A :正常對照組；B :模型組；C 扎考比利幹預組；D :扎考比利+氯喹組；圖2.心梗模型大鼠典型超聲心動圖；圖2中，A :偽手術組；B :心梗組；C ;扎考比利幹預組；D ;卡託普利組；圖3.異丙腎上腺素模型各實驗組大鼠典型心臟形態觀察；圖3中，A :正常大鼠；B :異丙腎上腺素模型大鼠；C :扎考比利幹預大鼠；圖4.左甲狀腺素 模型各實驗組大鼠左心室肌細胞形態觀察；圖4中，A :正常大鼠；B :左甲狀腺素模型大鼠；C :扎考比利幹預大鼠；圖5.心梗模型大鼠左心室肌超微結構；圖5中，A :偽手術組；B :心梗組；C ;扎考比利幹預組；D ;卡託普利幹預組；圖6.心梗模型各組大鼠病理學HE染色結果；圖6中，A :偽手術組；B :心梗組；C ；扎考比利幹預組；D ;卡託普利幹預組；圖7.心梗模型各組大鼠caspase-3表達的比較；圖7中，A :偽手術組；B :心梗組；C ;扎考比利幹預組；D ;卡託普利幹預組；
具體實施例方式下面用扎考比利(Zacopride)對左甲狀腺素鈉致心肌肥大、異丙腎上腺素致心肌肥大，腹主動脈縮窄致壓力負荷過重和冠狀動脈左前降支結紮致心梗等四種心室重構模型的作用，說明其在製藥領域的新用途。I材料與方法I. I實驗動物健康SD大鼠，雄性，體重200 250g，購自山西醫科大學實驗動物中心。I. 2藥品與試劑鹽酸扎考比利(Zacopride hydrochloride)購自T0CRIS。優甲樂(左甲狀腺素鈉，L-thyroxine, L-Thy,規格為50 μ g/片)德國默克公司生產。氯喹、卡託普利(Captoril)購自美國sigma公司。膠原酶P購自德國Bochringer Mannhein公司，牛磺酸(taurine)L-穀氨酸(L-glutamicacid) >HEPES (N-2-hudroxyethylpiperazIne-Nj -2-ethane-sulfonic acide)購自美國sigma公司，其餘均為國內生產分析純產品。I. 3主要儀器I. 3. IGE Vivid 7Pro彩色超聲診斷儀，IOS探頭，探頭頻率8. 0MHz，配備二維應變成像軟體，Echo PAC工作站I. 3. 201ympus FV 1000雷射共聚焦顯微鏡I. 3. 3RM6240多道生理信號採集處理系統(成都儀器廠)I. 3. 4HX-200動物呼吸機(成都泰盟科技有限公司)I. 4試劑配製I. 4. I將優甲樂片劑研磨後用生理鹽水配製成lmg/ml的混懸液，使用時按Img/kg/d取用。1.4. 2扎考比利(Zacopride)原液用去離子水溶解扎考比利濃度為lmmol/L,使
用時按需要稀釋。
I. 4. 3氯喹(Chroxine)原液用去離子水溶解氯喹濃度為lmmol/L，使用時按需要稀釋。I. 4. 4卡託普利(Captoril):用自來水溶解卡託普利，每天新鮮配製，使用時按100mg/kg/d 取用。I. 4. 5 臺氏液(mmol/L) =NaCl 140，KCl 5. 4，NaH2P04 O. 33，HEPES 5. O, glucose10, MgC12 I. 0, CaC12 I. 8，用 NaOH 調節 PH 至 7. 38。I. 4. 6 酶液(mmol/L) NaCl 125，KCl 5. 4，CaC1275, MgCl2 I. 0，NaH2P04 0. 33，4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine-ethanesulfonic acid (HEPES)10, glucose 10,taurine 20, Collagenase P(Boehringe Mannheim, Germary)膠原酶 P 0. I 0. 3mg/ml (3. 5 5mg)。I. 4. 7KB 液(mmol/L) K0H 85，L-穀氨酸 50，KCl 30, taurine 20, KH2P04 30，MgC121. 0，HEPES 10，葡萄糖 10，EGTA 0. 5，用 KOH 調節 PH 至 7· 4。 2實驗方法2. I扎考比利(Zacopride)對左甲狀腺素鈉致心室重構模型的影響2. I. I實驗分組健康SD大鼠隨機分為組，即正常對照組、左甲狀腺素模型組、扎考比利5 μ g/kg、15 μ g/kg,50 μ g/kg幹預組、扎考比利15 μ g/kg+氯喹(7. 5 μ g/kg)組和卡託普利陽性對照組。2. I. 2實驗方法SD大鼠稱重。除正常對照組外，其餘各組動物均以混懸的優甲樂(lmg/kg/d)灌胃，正常對照組以等量的蒸餾水灌胃。扎考比利不同劑量組分別腹腔注射5μ g/kg、15y g/kg>50 μ g/kg扎考比利，扎考比利+氯喹組同時腹腔注射15 μ g/kg扎考比利和7. 5 μ g/kg氯喹，卡託普利陽性對照組按100mg/kg/d飲水給與卡託普利。連續10天。所有大鼠均飼以常規固體飼料和自來水，於停藥24h禁食過夜，然後觀察相應指標。2. 2扎考比利(Zacopride)對異丙腎上腺素致心室重構模型的影響2. 2. I實驗分組8周齡大小的健康SD大鼠隨機分為5組，即正常對照組、異丙腎上腺素模型組、扎考比利(Zacopride) 15 μ g/kg幹預組、扎考比利(15 μ g/kg) +氯喹(7. 5 μ g/kg)幹預組和卡託普利陽性對照組。2. 2. 2實驗方法SD大鼠稱重。除正常對照組外，其餘各組動物均腹腔注射異丙腎上腺素(3mg/kg/d)，正常對照組腹腔注射等量的生理鹽水。扎考比利幹預組腹腔注射15 μ g/kg,扎考比利+氯喹組同時腹腔注射15 μ g/kg扎考比利和7. 5 μ g/kg氯喹，卡託普利陽性對照組按IOOmg/kg/d飲水給與卡託普利。連續10天。所有大鼠均飼以常規固體飼料和自來水，於停藥24h禁食過夜，然後觀察相應指標。2. 3Zacopride對腹主動脈縮窄大鼠心室重構的影響2. 3. I實驗分組①偽手術組每天腹腔內注射2ml生理鹽水模型組每天腹腔內注射2ml生理鹽水；③扎考比利幹預組每天腹腔注射扎考比利(15 μ g/kg) 卡託普利陽性對照組卡託普利溶入飲水中(100mg/kg/d)，自由飲水。2. 3. 2實驗方法取健康雄性SD大鼠80隻，體重220 250g。隨機選取20隻大鼠為偽手術組(sham組)，其餘60隻製作腹主動脈縮窄模型。備皮後大鼠用10%水合氯醛3ml/kg腹腔麻醉。劍突下腹正中切口，分層打開腹腔，在腎動脈分支以上鈍性游離腹主動脈，將7號注射器針頭平行置於腹主動脈上，用4號手術絲線將腹主動脈和針頭一同結紮，然後緩慢將針頭撤出，關腹，分層縫合。使大鼠腹主動脈直徑縮窄為O. 7mm。假手術組開腹後將手術絲線穿過腹主動脈，但不結紮腹主動脈。60隻腹主動脈縮窄大鼠隨機分為模型組，扎考比利幹預組和卡託普利陽性對照組(η = 20)。術後三天常規應用青黴素預防感染。各組大鼠在術後第3天開始給藥，連續給藥8周。8周後檢測相應指標。2. 4扎考比利(Zacopride)對心肌梗死後大鼠心室重構模型的影響2. 4. I實驗動物及分組 取健康雄性SD大鼠80隻，體重220 250g。隨機選取20隻大鼠為偽手術組(sham組)，其餘60隻製作心肌梗死模型。60隻心肌梗死大鼠再隨機分為心肌梗死組(MI)，扎考比利幹預組和卡託普利陽性對照組(各組η = 20)。2. 4. 2實驗方法備皮後大鼠用10%水合氯醛3ml/kg腹腔麻醉。麻醉後氣管切開插管接人工動物呼吸機作機械通氣，頻率60次/min，潮氣量8ml，呼吸比2 I。接心電圖機，先記錄各組動物正常心電圖，左胸常規消毒後，於左第4肋間開胸暴露心臟，在左心耳和肺動脈圓錐的交界和心尖連線上，穿6-0手術線結紮冠狀動脈左前降支，立即見心尖發白，心電圖顯示ST段抬高，為造模成功，並負壓關閉胸腔，逐層縫合肌肉皮膚。假手術組只開胸，暴露心臟穿線但不結紮冠狀動脈。術後三天常規應用青黴素預防感染。各組大鼠在術後第3天開始給藥，連續給藥8周。①偽手術組每天腹腔內注射2ml生理鹽水。②心肌梗死組結紮冠狀動脈左前降支(LAD)，每天腹腔內注射2ml生理鹽水。③扎考比利幹預組每天腹腔注射扎考比利(15yg/kg/d)。④卡託普利陽性對照組每天腹腔內注射2ml生理鹽水，卡託普利溶入飲水中(100mg/kg/d)。各組大鼠於術後8周進行相應指標的檢測。2. 5實驗觀察指標2. 5. I 超聲心動圖(ultrasound cardiograph, UCG)檢查I.大鼠稱重，10%水合氯醛(0. 3ml/100g)經腹腔注射麻醉。將麻醉好的大鼠仰臥位置於鼠板上，用棉繩固定四肢及頭部，胸部備毛。2.用GE Vivid 7Pro超聲儀上配備的IOs探頭並配備齧齒動物模式對大鼠心臟進行掃查，探查角度和深度儘量小以提高幀頻率，一般為15° -30°，深度為2-3cm，幀頻> 250/Sec，最高幀頻可達400/Sec。在左心長軸切面上測量並記錄大鼠心臟的左室內徑(LV)、室間隔厚度(IVS)，通過M型超聲獲得左室射血分數(EF)和左室短軸縮短率(FS)，所有數據均測量3次取其平均值。為了減小大鼠個體大小差異造成的誤差，左甲狀腺素模型大鼠採用體表面積指數進行比較，其中LV指數=LV/體表面積，IVS指數=IVS/體表面積。大鼠體表面積計算公式體表面積((m2) = 0. 09X [體質量(kg)]2/3。2. 5. 2血流動力學檢測
建模八周後，稱大鼠體重，10%水合氯醛3ml/kg腹腔麻醉。麻醉後固定於手術臺上。縱形切開頸部皮膚I. 5 2cm，分離出右側頸總動脈。結紮遠離心端的頸總動脈，用動脈夾夾住近心端的頸總動脈。使頸總動脈充盈，將動脈剪一小口，插入Imm聚乙烯導管，導管內預先充滿肝素鹽水。利用RM6240B生物機能實驗系統測量大鼠的左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末壓(LVEDP)、左心室壓力上升/下降最大速率(土dp/dtmax)。檢查完畢後實驗大鼠頸動脈採血備用，迅速開胸取出心臟，稱取全心重量及左心室重量。取左室部分心肌組織浸入10%甲醛溶液中，其餘組織_70°C冰箱凍存備用。2. 5. 3心肌肥厚指數的測定停藥24h後稱重(BW)。打開胸腔，快速取出心臟置於4°C預冷的生理鹽水，由主動脈逆行衝洗心臟血液後，用雙層濾紙吸乾水分，電子天平準確稱量全心溼質量(HW)，去除心房及瓣膜組織，沿室間隔剪開左心室(包括室間隔)和右心室，去除大血管及心包組織，稱量左心室(包括室間隔)質量(LVW)，最後計算全心質量/體質量(HW/BW，mg/g)比，左心室質量/體質量(LVW/BW，mg/g)比，分別記為全心肥厚指數，左心室肥厚指數。 2. 5. 4分離單個左心室肌細胞並測量細胞表面積 造模成功10天後，各實驗組動物分別取3隻，在術前15分鐘腹腔靜脈注射肝素(1000U/kg),戍巴比妥鈉(65mg/kg, ip)麻醉後頸動脈放血,迅速開胸取出心臟,置於4°C用100%氧氣飽和的無鈣臺氏液中修剪，然後將心臟懸掛在Langendorff灌流裝置上經主動脈逆行灌流。先用無鈣臺氏液灌流8-10分鐘，再用酶液循環灌流15 20分鐘。灌流過程中保持37°C恆溫，灌流壓70cmH20，並持續通以100%氧氣。待心室肌組織變大、變軟後選取左心室，置於KB液中剪碎，輕輕吹打得到分散的左心室肌細胞，經150 μ m孔徑的濾網過濾後保存於KB液中，室溫放置2小時後用含鈣臺式液梯度復鈣，共聚焦顯微鏡進行形態觀測。每個心臟隨機選取100個心室肌細胞測量長、寬，並計算面積，取其平均值作為該動物個體相應指標的數值。2. 5. 5心臟組織病理學檢查心梗模型大鼠，取梗死周圍心肌組織，切成Imm3大小在I分鐘內置於2. 5%戊二醛內固定，透射電鏡觀察。其餘大鼠取部分左心室組織置於10%福馬林中固定，做石蠟包埋切片，做HE染色和免疫組織化學測定凋亡蛋白酶(caspase)-3的表達。2. 6數據處理數據以均數土標準差(Mean土SD)表示，採用SPSS15. O統計軟體進行單因素方差分析，P < O. 05為具有顯著性差異。3實驗結果3. I常規超聲心動圖結果3. I. I左甲狀腺素模型與正常對照組相比，左甲狀腺素模型組大鼠左室收縮期內徑(LVIDs)、舒張期內徑(LVIDd)、室間隔厚度(IVS)均顯著增加(P < O. 01)，射血分數(EF)和左室短軸縮短率(FS)明顯降低，提示心室肥厚和左心功能降低。大鼠經扎考比利(15yg/kg)預防性給藥後左室收縮期內徑、舒張期內徑、室間隔厚度均較模型組明顯降低(P < O. 01)，EF、FS顯著升高(P
<O. 01)，心功能恢復至正常或接近正常水平。應用低劑量氯喹(7. 5 μ g/kg, Iki通道相對特異性阻斷劑)阻斷扎考比利對Iki通道的激動效應，則可明顯抑制扎考比利的抗心室重構作用，提示扎考比利可能通過激動心肌Iki通道而發揮抗心室重構效應。結果見表1，圖I。表I.左甲狀腺素模型大鼠超聲心動圖指標變化(均數土標準差)
權利要求
1.扎考比利(Zacopride)作為製備治療心室重構藥物的應用。
2.根據權利要求I所述的扎考比利作為製備治療心室重構藥物的應用，其特徵是所述的藥物為膠囊、微囊、脂質體、顆粒體、注射液、片劑和口服液。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，特別涉及治療心室重構的藥物，具體為扎考比利作為製備治療心室重構藥物的應用。為解決發現新型抗心室重構藥物及證明特異性激動IK1通道可以抗心室重構的問題。本發明與現有技術相比，具有以下優點和效果扎考比利(Zacopride)可用於新型抗心室重構藥物的研究，並且是目前首次發現的通過選擇性激動IK1通道發揮抗心室重構藥物。扎考比利(Zacopride)作為治療心室重構的藥物，其效果與卡託普利相似，作用穩定，安全範圍大。
文檔編號A61P9/00GK102813650SQ20121031294
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月23日 優先權日2012年8月23日
發明者劉清華, 劉成芳, 張莉, 許言午, 楊彩紅, 吳博威, 許瑞齡 申請人:山西醫科大學