度洛西汀鹽的製作方法

2023-07-18 14:17:21

專利名稱：度洛西汀鹽的製作方法
度洛西汀鹽發明領域本發明涉及新的高純度的式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧 基)-3-(2-瘞吩基)-丙胺的鹽、其製備及它們作為活性藥物成分的用途。發明技術背景式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺以國際非專利藥名稱度洛西汀已知。度洛西汀是一種吸收在人體中的選擇性的羥色胺和去甲腎上腺素抑制劑，並且其在臨床實踐中被用作抗抑鬱藥。 抑鬱和焦慮的其中一種主因是中樞神經系統中降低的羥色胺濃度。通過增強羥色胺生物合成或者通過抑制羥色胺的新陳代謝，可以 影響羥色胺濃度。度洛西汀是一種抑制羥色胺分解的有效活性藥物成 分。式(I)的度洛西汀屬於選擇性的羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑 (SSNRI)的類型。在化學上，度洛西汀是一種光學活性化合物。其對映體也被製備 (r由/i^訓Z^". 1990， 31, 7101-04)。度洛西汀的幾種酸加成鹽從現有技術中獲知。在評價藥物活性期 間，使用度洛西汀的草酸鹽。然而，後來確定根據現有技術製備的度 洛西汀鹽酸鹽更適用於治療("f"^ r /幼e 2000.25(9) 907-916)。此外，根據現有技術，還披露了馬來酸鹽。(歐洲專利No.273658)。公開的國際專利申請No.WO2004/056795披露了 一種使用(-)-二曱 苯基酒石酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀的方法。發明人提供了 一種用 於外消旋和不希望的對映體回收的方法，這提高了方法的經濟性。然 而，沒有披露度洛西汀與(-)-二曱苯基酒石酸的鹽的物理性能。市售的醫藥產品必須符合在藥典中規定的一些嚴格標準。生產商 的職責是在營銷許可發行之前在衛生當局面前證實符合所提出的規 定。 一些規定與活性藥物成分相關，而另一些適用於醫藥產品本身。 在開發過程期間，考慮到最終目的是發行和隨後新的醫藥產品的營銷， 因此兩套標準緊密相關。由衛生當局提出的關於在醫藥產品中使用的活性藥物成分的幾種 標準與化學純度相關。在大多數情形中，所述活性成分是高分子量有 機鹼，其不良地溶於水中或者用水潤溼。在配製期間，尤其是在製備 藥片中，物質的憎水性可能是問題的來源。因此，大多數活性藥物成分以鹽的形式製備和使用。活性成分的鹼轉化成鹽在兩個方面是有利的。一般而言，鹽具有比相應的游離鹼更高的熔融溫度，因此鹽可以 更有效和便利地純化。純化過程的便利性由對活性藥物成分的純度的 嚴格要求來證明。使用鹽形式的第二個優點在於一般而言，與相應的游離鹼相比， 鹽更溶於水並且更多地^^皮水潤溼。在開發和生產醫藥產品期間，該事 實是有利的。對市售的醫藥產品提出的其中一個最重要的標準是穩定性。穩定 性是指在產品的生產或儲存壽命期間，活性成分的含量既不會降低， 存在於醫藥產品中的雜質和副產物的濃度增加也將不會超過極限值。 醫藥產品的穩定性的確保是一項複雜的任務，因為在生產期間施加的 條件可能導致活性成分的分解。此外，在最終劑型中存在的藥物栽體 和其他助劑的存在和影響下，可能發生不同的分解過程。在當活性藥 物成分以微粉化或高度分散的形式存在時的情形中，這種分解過程可能尤其劇烈。在穩定性試驗過程中，存在於醫藥產品中的單個雜質的身分和濃 度被確定為時間和儲存條件的函數。在上述試驗中，通常使用高性能 液相色鐠和質鐠作為分析方法。在我們關於度洛西汀的研究中，我們發現在含有鹽酸度洛西汀的 藥片的穩定性試驗期間，可以識別幾種雜質。為了識別上述雜質，通 過高性能液相色謙分離它們中的每一種並且通過質譜測量它們的分子 量。驚奇地，我們發現最顯著的雜質的分子量與式(I)的度洛西汀相同， 這表明在重排過程中產生了雜質。在回顧了現有技術之後，我們推斷在高溫下或者在強無機酸的影 響下，苯醚或萘醚可能進行所謂的克萊森重排，這導致形成具有與起 始化合物相同分子量的產品。萘醚的高溫克萊森重排是一個根據現有技術的已知過程(Behaghel; Chem. Berichte 67; 1934; 1368.)。從現 有技術中還推斷克萊森重排被強無機酸催化，因此即使在較低溫度下 該重排也可以進4亍(LutzP.; Chem. Rew. 1984. 84巻.No.3， 205-247)。基於上述事實，我們推測在具有與度洛西汀相同分子量的含鹽酸 度洛西汀的藥片的穩定性試驗期間觀察到的雜質對應於式(II)的化合 物，nOH其通過在強酸存在下度洛西汀的重排形成。在進一步研究期間，我們確定度洛西汀尤其對某些酸性條件敏感。 非常驚奇地，我們發現在製備度洛西汀與強無機酸，尤其與氫溴酸的 鹽期間，式(II)的化合物的形成在25 - 50。C的溫度下在幾分鐘內進行，該溫度與從現有技術中獲知的克萊森重排的溫度相比是令人驚奇的低溫。隨後，通過度洛西汀氫溴酸鹽的重排，以純的形式和以好的產率 製備式(II)的化合物，並且將由此得到的產品進行結構闡釋。使用高性能液相色譜和質譜確定由此得到的式(II)的(土)-N-甲基-3-(2-瘞吩 基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺與在穩定性試驗期間觀察到的雜質的身分。 基於上述事實，我們認為在含有鹽酸度洛西汀的醫藥產品的儲存 壽命期間產生式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙 胺，並且所述式(II)的化合物可能是最顯著的雜質和產品穩定性的關鍵 因素。作為上述研究的結果，我們確定的是，需要製備高純度度洛西汀， 其適合於醫藥產品的製備，所述醫藥產品為與強無機酸隔絕的形式， 例如，其中度洛西汀的鹽形式不同於其鹽酸鹽或氫溴酸鹽。發明概述將被本發明解決的技術問題是提供新的式(I)的度洛西汀的藥學上 可接受的鹽，其不含式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1 -萘 基)-丙胺並且其物理和生物性能適合於製備醫藥產品。上述目的由本發明解決。在我們的研究期間，驚奇地發現式(I)的(+)-(S)-N-甲基-3-(l-萘基氧 基)-3-(2-噢吩基)-丙胺與有機酸的鹽尤其適合於製備醫藥產品，並且上 述鹽可以使得防止形成式(II)的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的方式製備。發明詳述在藥物化學領域中，普遍實踐了使用有機酸代替強無機酸用於生 物活性有機鹼的鹽形成。根據本發明的第一方面，提供了式(I)的度洛西汀與有機酸的鹽， 其中抑制了式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的 形成，由此基本不含式(II)的雜質。式(II)化合物的檢測極限是用於其 分析的高性能液相色譜方法的特徵。使用披露於本申請中的色譜方法，所述檢測極限為0.01wt%。該新的度洛西汀鹽具有比從現有技術中荻 知的用無機酸形成的度洛西汀鹽更有利的穩定特性。用於鹽形成的有機酸選自曱酸、乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、 琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、梓檬酸、抗壞血酸、丙二酸、草酸、 扁桃酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、曱苯磺酸、萘磺酸或甲烷磺 酸。優選地，有機酸是富馬酸、檸檬酸或扁桃酸。特別優選地，根據本發明的式(I)的度洛西汀與有機酸的鹽是與富 馬酸、檸檬酸和(-)-扁桃酸的鹽。所述鹽不含式(II)的雜質(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。所述鹽特別適合於製備醫藥產 品。在上述特別優選的鹽的製備期間和在由其製備的醫藥產品的儲存 壽命期間都不可能檢測到式(II)的化合物(士)-N-甲基-3-(2-漆吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的形成。富馬酸、檸檬酸和(-)-扁桃酸屬於弱有機酸 類型，其比無機礦物酸以及草酸明顯更弱。根據本發明的另一個方面，提供了一種製備式(I)的度洛西汀的富 馬酸鹽、檸檬酸鹽或(-)-扁桃酸鹽的方法，該方法包括將在有機溶劑中 製備的式(I)的度洛西汀游離鹼的溶液與大約等摩爾量的有機酸混合， 並且將混合物加熱直到酸完全溶解。當將混合物加熱直到其沸騰溫度 時，通常實現完全溶解。 一旦有機酸溶解，則將溶液冷卻，當冷卻並 且通過過濾分離時根據本發明的式(I)的度洛西汀鹽沉澱。在製備度洛西汀富馬酸鹽和檸檬酸鹽的方法中，可以使用較小極 性的有機溶劑，例如乙酸乙酯、乙醚或丙酮，優選丙酮。相對於式(I) 的度洛西汀的量，有機酸組分以1.0-1.2摩爾當量，優選1.0摩爾當 量使用。度洛西汀與(-)-扁桃酸的鹽的重要優點在於所述鹽適合於外消旋 度洛西汀的拆分，或者在當用於鹽形成的粗製度洛西汀鹼的光學純度 不令人滿意時的情形中，度洛西汀與(-)-扁桃酸的鹽的製備是一種實現 光學純度顯著提高的有效方法。根據本發明的度洛西汀(-)-扁桃酸鹽的製備可以在有機溶劑例如 醇、丙酮或乙酸乙酯中進行。作為醇，可以使用包含l-4個碳原子的脂族醇，例如曱醇、乙醇、2-丙醇。優選地，度洛西汀(-)-扁桃酸鹽的 製備在不含水的乙醇中進行。在當使用光學純的度洛西汀鹼作為起始 組分時的情形中，相對於式(I)的度洛西汀的量，(-)-扁桃酸以1.0-1.1 摩爾當量使用。根據本發明，提供了 一種用(-)-扁桃酸拆分式(I)的外消旋度洛西汀 的方法。在該情形中，相對於度洛西汀鹼的量，(-)-扁桃酸以0.5-1.0 摩爾當量，優選以0.60-0.75摩爾當量使用。主產物度洛西汀(-)-扁桃 酸鹽的產率隨著使用的酸的量增加。粗產品的光學純度隨著增加的產 率降低。當使用0.60 - 0.75摩爾當量的(-)-扁桃酸時，獲得最佳產率和 所希望的光學純度。本發明的另 一個目的是式(II)的(土)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基 -l-萘基)-丙胺、其同位素標記的類似物及其酸加成鹽，其中標記的同 位素選自氘、氚、13C、 14C、 15N、 170、 180、 33S、 34S或36S。對應於 式(I)的類似同位素標記的化合物可以根據從現有技術中獲知的方法制 備。式(II)的(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺或其同位 素標記的類似物和鹽是適合於度洛西汀活性藥物成分和含有其醫藥產 品的化學試驗的化學對照物質。根據本發明的另一個方面，提供了一種製備式(II)的(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的方法。式(II)的(±)-N-甲基-3-(2國 噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的製備在極性溶劑中例如在包含1 _ 4 個碳原子的醇，即曱醇、乙醇、2-丙醇、l-丁醇；乙酸、水或其混合 物中在強無機酸的存在下進行。任何強無機酸例如鹽酸、硫酸、溴化氫可用於反應。優選地，使 用溴化氫。相對於起始物質的量，無機酸的量可以在l-5摩爾當量之 間選擇。優選地，使用2摩爾當量的無機酸。在當使用溴化氫時的情形中，其可以氣態或者以其含水或乙酸溶 液的形式提供。在25。C的溫度下，重排反應的反應時間為幾小時。在更高的溫度 下，反應可以在幾分鐘內完成。根據本發明的另 一 個方面，提供了 一種分析度洛西汀活性藥物成分和含有其最終醫藥產品中的式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥 基-L萘基卜丙胺的方法。作為度洛西汀的潛性雜質的式(II)化合物的分析通過高性能液相色語進行。在式(II)的化合物的分析中，根據本發明製備的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺以純的形式用作化學參照物。定量分析通常通過外部校正方法進行。然而，可以使用其他校正 方法，例如全部從現有才支術中已知的內標方法或標準加入法。作為檢測方法，可以使用能夠提供在所希望的檢測極限下適合於 檢測式(I)的度洛西汀和式(II)的(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1 -萘基)-丙胺的分析信號的任何方法。本領域技術人員可以從紫外吸收 光i普、折射分析、螢光、質i普或電化學檢測方法中選擇該檢測方法。在高性能液相色譜分離中，從現有技術中已知的幾種固定相是合 適的。用於選擇固定相的標準是開發的相體系應該符合由藥典提出的 關於高性能雜質試驗分析方法的標準。高性能液相色譜分析可以在室溫下進行。作為選擇，可以通過將 分離柱的溫度設置在10-60。C的溫度下進行分析。流動相的流動速率通過從現有技術中已知的方法確定。引入的樣 品的體積以這樣的方式確定其將不會影響色譜分離而同時其將適合 於獲得所希望的檢測極限並且符合關於根據現有技術已知的分析步驟 的重複性和複製性的標準。樣品製備包括將含量大約已知的含度洛西汀的樣品均勻、用分析 精度稱重一部分均勻物、用溶劑或溶劑混合物萃取、過濾並且根據需 要將濾液稀釋。高性能液相色i普分析根據國際準則(例如ICH準則)和相應的藥典 標準進行。根據本發明的另 一個方面，提供了含有根據本發明的式(I)的度洛 西汀與有機酸的鹽，優選度洛西汀檸檬酸鹽、度洛西汀富馬酸鹽或度 洛西汀扁桃酸鹽與一種或多種常規載體和任選的其他藥物助劑的混合物的醫藥產品，該醫藥產品基本不含式(II)的(±)-N-曱基-3-(2-瘞吩 基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。根據本發明的醫藥產品中活性成分的含量通常為0.1 - 95wt%，優 選1 - 50wt% ，最有利的為5 - 30wt% 。根據本發明的醫藥產品可以用口(以固體藥物製劑的形式，例如粉 末、藥片、糖衣藥片、咀嚼藥片、膠囊、微膠嚢、顆粒、糖衣丸、糖 澱；或者以液體藥物產品的形式，例如溶液、懸浮液或乳液)、經腸胃 (例如以靜脈、肌肉內、皮下或腹膜內注射的形式或者以注液的形式)、 穿過皮膚(例如作為補片)、作為移植物或局部(例如以膏、軟膏或補片 的形式)給藥。根據本發明的固體、半固體或液體醫藥產品可以通過從 現有技術中獲知的方法製備。基本不含式(II)的雜質的、含有根據本發明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的適合於用口給藥的固體醫藥產品可以含有載 體或媒介物(例如乳糖、葡萄糖、澱粉、磷酸鈣、微晶纖維素等)、粘 合劑(例如明膠、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如交聯羧甲基 纖維素鈉、羧曱基纖維素鈉、交聚維酮)、壓片助劑(例如硬脂酸鎂、 滑石、聚乙二醇、矽酸、二氧化矽)或表面活性劑(例如十二烷基硫酸 鈉)。基本不含式(II)的雜質的、含有根據本發明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的適合於用口給藥的液體醫藥產品可以是溶 液、糖漿、懸浮液或乳液，並且可以含有懸浮劑(例如明膠、羧甲基纖 維素)、乳化劑(例如山梨醇單油酸酯)、溶劑(例如水、油、甘油、丙二 醇、乙醇)、緩衝劑(例如乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽緩沖劑)或防腐劑(例 如甲基-4-羥基苯甲酸酯)。基本不含式(II)的雜質的、含有根據本發明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的適合於經腸胃使用的液體醫藥產品是無菌等 滲溶液，除了溶劑之外，其可以含有緩沖劑和防腐劑。基本不含式(II)的雜質的、含有根據本發明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的半固體醫藥產品例如栓劑或藥骨含有均勻分散在製劑的載體中的活性成分(例如聚乙二醇、可可黃油)。基本不含式(II)的雜質的、含有根據本發明的式(I)的度洛西汀與有 機酸的鹽作為活性成分的醫藥產品可以根據從現有技術中獲知的藥物 技術的方法製備。將活性成分與固體或液體藥物載體和任選的助劑混 合併且轉化成藥物劑型。形成上述醫藥產品的製劑的載體和助劑以及方法從現有技術中荻知(Remington，s Pharmaceutical Sciences, 18版， Mack Publishing Co., Easton， USA, 1990)。基本不含式(II)的雜質化合物的含有式(I)的度洛西汀與有機酸的 鹽的醫藥產品含有以劑量單位的活性成分作為單元藥劑。本發明的另一個目的是基本不含式(II)的(±)-N-曱基-3-(2-噻吩 基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的根據本發明的式(I)的度洛西汀鹽用於制 備適合於治療或預防抑鬱、壓力誘發的失禁、神經痛或纖維肌痛的藥 物的用途，其包括將度洛西汀鹽活性成分與一種或多種藥學上可接受 的載體和助劑混合，並且轉化成藥物劑型。製備該藥片的方法本身從 現有技術中獲知。本發明的另一個目的是治療或預防抑鬱、壓力誘發的失禁、神經 痛或纖維肌痛的方法，該方法包括將基本不含式(II)的(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的根據本發明的式(I)的度洛西汀鹽以 藥物有效劑量給藥於需要該治療的患者。本發明的另一些細節在以下實施例中闡述，而不將本發明限於所 述實施例。實施例1(+HV-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺檸檬酸鹽(l:l) 將lO.Og (33.3mmol)度洛西汀游離鹼溶於100ml丙酮中，在室溫 下加入6.4g (33.3mol)的檸檬酸並且將混合物煮沸直到檸檬酸溶解。在 煮沸期間，產品的沉澱已經開始。將由此得到的懸浮液冷卻並且在室 溫下攪拌2小時和在0。C的溫度下攪拌2小時。將產品過濾並且用丙 酮洗滌。產率，15.0g(92.1。/。)白色結晶固體。任選地，產品可由10倍量的曱醇重結晶。元素分析[基於式(:241127]\088(489.6)計算計算的 C: 58.88 H: 5.56 N: 2.86 S: 6.55測量的 C: 58.56 H: 5.55 N: 2.76 S: 6.62熔點，139-141°C光學純度(HPLC): 99.7%。產品含有少於0.01wt。/。的式(II)的雜質。實施例2(+)-A^-甲基_3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺富馬酸鹽(1:1) 將10.0g (33.3mmol)度洛西汀游離鹼溶於110ml丙酮中，加入 3.86g (33.3mol)的富馬酸並且將混合物煮沸直到富馬酸溶解。當冷卻 時，產品首先分離成油並且其隨後結晶。將晶體懸浮液在室溫下攪拌 2小時和在0。C的溫度下攪拌2小時、過濾並且用丙酮洗滌。 產率，13.1g(96.3。/。)白色結晶固體。 元素分析基於式C22H23NOsS(413.5)計算
計算的 C: 63.91 H: 5.61 N: 3.39 S: 7.75 測量的 C: 63.65 H: 5.77 N: 3.36 S: 7.89 熔點，138-142 。C 光學純度(HPLC): 99.6%。通過HPLC測量，在由此得到的產品中式(II)的雜質的量少於 0.01wt%。實施例3(+)-A^甲基-3_(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸鹽(1:1)將10.0g (33.3mmol)度洛西汀游離鹼溶於100ml不含水的乙醇中， 並且在室溫下加入5.0g(33.3mmol)的(-)-扁桃酸。在攪拌幾分鐘後，產 品的沉澱開始。將懸浮液在室溫下攪拌5小時和在0。C的溫度下攪拌3 小時，將產品過濾並且用乙醇洗滌。產率，12.6g(84.2。/o)白色結晶固體。元素分析[基於式C26H27N04S(449.6)計算計算的 C: 69.46 H: 6.05 N: 3.12 S: 7.13 測量的 C: 69.25 H: 6.20 N: 3.08 S: 7.14 熔點，72-74.5°C 光學純度(HPLC): 99.5%。通過HPLC測量，在產品中式(II)的雜質的量少於0.01wt%。 實施例4(+)-7V-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(L噻吩基)-丙胺(-)扁桃酸鹽(l:l) 將lO.Og (33.3mmol)外消旋7V-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-瘞吩基)-丙胺游離鹼溶於 100ml乙醚中，並且在室溫下伴隨著攪拌加入3.0g (20.0mmol)的(-)-扁桃酸。在扁桃酸溶解後，溶液結有根據實施例3制 備的(+)-度洛西汀(-)-扁桃酸鹽的種子。在攪拌幾分鐘後，產品的沉澱 開始。將懸浮液在室溫下攪拌20小時和在0。C的溫度下攪拌10小時， 將沉澱的鹽過濾並且用乙醚洗滌。產率，4.30g(28.9。/。)白色結晶固體。元素分析[基於式C26H27N04S(449.6)計算j:計算的 C: 69.46 H: 6.05 N: 3.12 S: 7.13測量的 C: 69.21 H: 6.02 N: 3.25 S: 7.02熔點，72-74.5°C粗產品的光學純度為95.5%(HPLC)。身且產品可以由5倍體積的乙 醇重結晶(產率83.0%)。重結晶產品的光學純度為99.5%(HPLC)。通過HPLC測量，在由此得到的產品中式(II)的雜質的量少於 0.01wt%。實施例5藉助於外消旋化製備(+/-)-^-曱基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺伴隨著冷卻將在實施例4的結晶過程中得到的母鹼液與30ml 10wt。/。的含水氫氧化鈉溶液混合，將乙醚相在硫酸鎂上乾燥並且蒸發 至乾燥。根據HPLC分析，產率，6.5g含有約70.5wt%的(-HV-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺游離鹼的黃色油。將該油與30ml 二甲基 亞碸和l.Og氫氧化鉀混合，並且伴隨著攪拌在105。C的溫度下將混合 物加熱2小時。將懸浮液倒入50g冰和50ml曱苯的混合物中、將相分 離、將甲苯層千燥並且蒸發至千燥。根據HPLC分析，產率，6.1g (93.8%)黃色油，其是度洛西汀遊 離鹼外消旋物。實施例6(+)-7V-甲基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺鹽酸鹽(1:1) 向裝有高速攪拌器的容器中裝入200ml 2-丙醇、10.0g (33.3mmo1) 度洛西汀游離鹼，並且在劇烈攪拌下滴加50ml含有10%鹽酸的2-丙 醇。將溶液煮沸幾分鐘、脫色、在0。C的溫度下收集當冷卻時沉澱的 產品、用乙酸乙酯洗滌並且乾燥。產率，14.2g(85.2。/。)白色結晶固體。元素分析[基於式C18H19NOSHCl(333.9Vi~算計算的 C: 64.75 H: 6.04 N: 4.20 S: 9.60測量的 C: 64.62 H: 5.98 N: 4.32 S: 9.54對映體純度99.7%。通過HPLC測量，在由此得到的產品中式(II)的雜質(士)-N-甲基 -3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺的量約為0.05wt% 。實施例7(±)-^-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基萘基)-丙胺氫溴酸鹽(1:1) [式(II)的化合物的氫溴酸鹽將10.0g (33.3mmol)(+)-7V-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺 游離鹼溶於60ml 2-丙醇中，並且在室溫下在攪拌下加入16.8g (68.5mmol)含有30wt。/。溴化氫的乙酸。將混合物在40。C的溫度下攪拌 90分鐘、在真空中蒸發、將油性殘佘物用2份20ml的乙醚洗滌並且 將乙醚相丟棄。當加入15ml乙醚和30ml水時，殘餘物結晶。在0°C 的溫度下將結晶懸浮液攪拌8小時、過濾並且用乙醚洗滌。產率，8.24g(65.4。/。)白色結晶固體。元素分析[基於式C18H2。BrNOS(378.3)I:計算的 C: 57.15 H: 5.33 Br: 21.12 N: 3.70 S: 8.48測量的 C: 57.19 H: 5.35 Br: 21.05 N: 3.76 S: 8.50 熔點，244-245。C 純度(HPLC)99.85。/。IR(KBr): 3243， 2964， 2784， 2447， 1596， 1515， 1379， 1332， 1258， 1212， 1145， 1065， 1051 cm1。H匪R (DMSO， i500): 10.14 (s， 1H)， 8.55 (s， 2H)， 8.19 (dd， 1H)， 8.13 (d， 1H)， 7.50 (t， 1H)， 7.44 (t， 1H), 7.35 (d， 1H)， 7.31 (dd， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 6.94 (dd， 1H)， 6.91 (d， 1H)， 5.09 (t， 1H)， 2.90 (m， 2H)， 2.54 (t， 3H)， 2.48 (q， 2H) ppm。C醒R (DMSO, i500): 152.54， 148.85， 132.16， 129.27, 126.85， 126.52， 125.16， 124.63， 124.51， 124.45, 123.39, 122.85， 107.73， 47.26， 37.76， 32.78， 32,59 ppm。COSY: 8.55-2.90-2.54-2.48-5.09, 8.19-7.44-7.50-8.13, 7.35-6.91， 7.31-6.94-7.06 ppm。NOE (10.14 ppm): 8.19， 6.91， 3.40; NOE (8.19 ppm): 10.14， 7.50， 7.44,3.40 ppm。實施例8(±)-7V-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺游離鹼[式(II)的 化合物的游離鹼將7.82g (20.6mmol)根據實施例7製備的(士)-TV-曱基-3-(2-噻吩 基》3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺溴化氫懸浮在80ml水中，加入2.6ml 25wt。/。的含水氫氧化銨溶液並且將混合物在40。C的溫度下攪拌90分 鍾。將沉澱的白色晶體在室溫下過濾並且用正己烷洗滌。 產率，5.9g(96.1。/o)白色結晶固體。 元素分析[基於式C,sH!9NOS(297.4)計算l: 計算的 C: 72.69 H: 6.44 N: 4.71 S: 10.78 測量的 C: 72.61 H: 6.48 N: 4.69 S: 10.82熔點，190-196°CIR(KBr): 3447， 3267， 2942， 2441， 1582， 1451， 1385， 1276， 1150 cnT10H匪R (DMSO， i500): 8.18 (dd, IH, J = 8.2, 1.1 Hz)， 8.13 (d， 1H， J = 8.4 Hz)， 7.46 (t, 1H， J = 7.6 Hz)， 7.42 (t， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.31 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (dd， IH， J = 5.1, 1.2 Hz), 6.95 (d， 1H， J = 3.5 Hz)， 6.89 (dd， 1H， J = 5.1， 3.5 Hz)， 6.86 (d， 1H， J = 7.9 Hz)， 5.05 (t, 1H)， 2.45 (t， 2H)， 2.25 (q， 2H)， 2.23 (s， 3H) ppm。實施例9在含有度洛西汀的醫藥產品中式(II)的(士)-N-甲基-3-(2-噻吩 基)_3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺的分析在以下色譜條件下使用紫外吸收檢測器進行分析柱，ChiralOD-R， 250*4，6mm， lOinm粒徑流動速率，1.0ml/分鐘注射體積，lOjil柱溫，40°C樣品室的溫度，20°C檢測波長，220nm流動相A:將40g氫氧化鈉和85ml濃縮的高氯酸的溶液溶於 200ml蒸餾水中，pH2.1 B:乙腈流出物組成，等強度，55體積。/。的流動相A分析時間，30分鐘衝羊品濃度，10mg/10ml樣品溶劑，水-乙腈80:20體積/體積針洗，水-乙腈80:320體積/體積選擇率係數，>4理論塔板數目，最小10000不對稱係數，<2分析根據關於雜質測量的藥典要求進行。實施例10用於含度洛西汀的醫藥產品的試驗的樣品製備 以下樣品製備方法用於含度洛西汀的醫藥產品的穩定性試驗和度 洛西汀活性成分的分析。將含約100mg度洛西汀的樣品在研缽中徹底均勻、伴隨著分析精 度稱重並且轉移到合適的量瓶中。將80ml 80:20體積/體積的水和乙腈 的混合物加入到樣品中，並且在25。C的溫度下將懸浮液在超聲浴中振 蕩10分鐘。將懸浮液過濾並且用萃取溶劑補充至100ml。通過實施例 9的高性能液相色譜方法分析10pl份額的由此得到的溶液。
權利要求
1.式(I)的度洛西汀[(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺]與有機酸的鹽，其基本不含式(II)的雜質(±)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺。
2. (+)-7V-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺檸檬酸鹽(l: 1)， 其基本不含式(II)的雜質(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。
3. (+)-7V-曱基-3-(1-萘基氧基)_3-(2-噻吩基)-丙胺富馬酸鹽(1:1)， 其基本不含式(II)的雜質(士)-N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。
4. (+)-iV-甲基一3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(-)-扁桃酸鹽，其 基本不含式(II)的雜質(士)-N-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺。
5. 式(II)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺、其同位 素標記的類似物及其酸加成鹽。
6. 式(H)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺、其同位素標記的類似物和酸加成鹽作為化學對照物質的用途。
7. 式(II)的N-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺、其同位 素標記的類似物和酸加成鹽在度洛西汀活性藥物成分及其酸加成鹽的 試驗中以及在含有度洛西汀或其酸加成鹽的醫療產品中的用途。
8. 製備根據權利要求l-4的度洛西汀鹽的方法，該方法將式(II)的度洛西汀游離鹼在有機溶劑中與合適的有機酸反應並且將由此得到 的結晶的度洛西汀鹽分離。
9. 根據權利要求8的方法，特徵在於使用檸檬酸或富馬酸作為有 機酸。
10. 根據權利要求8或權利要求9的方法，特徵在於相對於度洛 西汀游離鹼的量，使用1.0-1.2，優選l.Omol當量的有機酸進行鹽形 成。
11. 根據權利要求10的方法，特徵在於鹽形成在較小極性的溶劑 中，例如在包含4-10個碳原子的脂族酯、醚或二烷基酮中，優選在 乙酸乙酯、乙醚或丙酮中進行。
12. 根據權利要求8的方法，特徵在於使用(-)-扁桃酸用於鹽形成。
13. 根據權利要求12的方法，特徵在於使用1.0-1.2摩爾當量的 酸用於製備光學純的度洛西汀的(-)-扁桃酸鹽。
14. 根據權利要求12的方法，特徵在於在式(I)的外消旋度洛西汀 拆分期間使用0.5-1.0摩爾當量、優選0.6-0.75摩爾當量的(-)-扁桃 酸用於現場製備(-)-扁桃酸鹽。
15. 根據權利要求12-14的方法，特徵在於在包含1-5個碳原 子的脂族醇中或者在包含4- 10個碳原子的脂族酯或二烷基酮中，優 選使用乙醇來進行鹽形成。
16. 製備式(II)的iV-曱基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺遊 離鹼及其酸加成鹽的方法，該方法包括在極性溶劑中將式(I)的度洛西汀與強無機酸反應。
17. 根據權利要求16的方法，特徵在於式(n)的化合物通過將式 (i)的度洛西汀與溴化氫反應而製備。
18. 根據權利要求17的方法，特徵在於反應在乙酸、包含l-4 個碳原子的醇、在水或在其混合物中進行。
19. 根據權利要求17或權利要求18的方法，特徵在於反應在25 -100。C的溫度下，優選在20-50。C的溫度下進4亍。
20. 製備基本不含式(II)的iV-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-l-萘基)-丙胺的式(I)的外消旋度洛西汀的方法，該方法包括在有機溶劑中在升 高的溫度下將根據權利要求1-4任一項的度洛西汀鹽與鹼金屬類氫 氧化物反應。
21. 根據權利要求20的方法，特徵在於使用氫氧化鈉或氫氧化鉀， 優選氫氧化鉀作為鹼金屬類氫氧化物。
22. 根據權利要求21的方法，特徵在於使用極性溶劑例如包含4 -10個碳原子的醇，或者偶極非質子溶劑例如二曱基甲醯胺或二甲基 亞碸。
23. 根據權利要求20- 22任一項的方法，特徵在於反應在50-150。C的溫度下，優選在100。C的溫度下進行。
24. 分析式(I)的度洛西汀、其鹽和含有它的醫藥產品以及表明其 穩定性的方法，該方法包括使用合適的分析方法確定式(II)的(士)-N-甲 基-3-(2-噻吩基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺的含量。
25. 根據權利要求24的方法，特徵在於(士)-N-曱基-3-(2-噻吩 基)-3-(4-羥基-1-萘基)-丙胺含量的確定通過高性能液相色鐠進行。
26. 包含權利要求l-4任一項的度洛西汀鹽和藥學上可接受的載 體或助劑的醫藥產品。
27. 製備根據權利要求26的醫藥產品的方法，該方法包括將根據 權利要求1-4任一項的度洛西汀鹽與藥學上可接受的栽體或助劑混 合，並且將由此得到的混合物轉化成藥物劑型。
28. 根據權利要求l-4任一項的度洛西汀鹽用於製備適合於治療 或預防抑鬱、壓力誘發的失禁、神經痛或纖維肌痛的藥物的用途。
29. 治療抑鬱、壓力誘發的失禁、神經痛或纖維肌痛的方法，該 方法包括將治療有效量的根據權利要求1-4任一項的度洛西汀鹽給 藥於需要該治療的患者。
全文摘要
本發明的主題是提供新的式(I)的度洛西汀與有機酸的鹽、它們的製備方法和含有它的醫藥產品。該新的鹽基本不含式(II)的雜質並且具有高純度和高穩定性。該新的度洛西汀鹽通過將溶於有機溶劑中的度洛西汀游離鹼與大約等摩爾量的有機酸反應製備。特別有利的結晶鹽是與富馬酸、檸檬酸或(-)-扁桃酸形成的那些。
文檔編號A61K31/381GK101404997SQ200780009237
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月13日 優先權日2006年3月13日
發明者E·莫爾納, E·西拉吉, G·斯米格, G·魯卡克斯, M·珀克斯-瑪凱, M·薩博, T·巴克, T·梅澤伊 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司