包含哌啶烷醇和減充血劑的組合的藥物組合物的製作方法

2023-07-15 02:53:21

專利名稱：：包含哌啶烷醇和減充血劑的組合的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及包含派咬烷醇和減充血劑的藥物組合物。
背景技術：
：哌咬烷醇化合物(例如，非索非那定)和減充血劑(例如，偽麻黃4^)是通常用於治療可以產生於各種病症如過敏性鼻炎(變應性鼻炎)的鼻充血的藥物。在鼻充血的治療中咪咬烷醇和減充血劑的組合可以比任何一種更有效。US6,613,357(Faour等)描述了含有內核中控制釋放的偽麻黃鹼與外層中快速釋放的H1拮抗劑組合的滲透裝置。US6，039，974(MacLaren等)描述了雙層片劑形式的哌免院醇與減充血劑的組合。US6，004，582(Faour等)描述了多層滲透裝置。US6，537，573(Johnson等)(將其引入本文中作為參考)公開了含有作為中間釋放組分的cetirizine和作為控制釋放組分的偽麻黃;烕的劑型。不採用藥物的控制釋放時，給藥非索非那定與減充血劑的組合的時間表典型地為一日四劑。為了^是供一日一次或一日兩次的劑型，例如，期望才是供相對立即釋放的哌。定烷醇與延遲釋放的減充血劑的劑型。發明概述一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包括(a)包含第一治療劑的混合物；和(b)置於該混合物之內的多個顆粒，其中該顆粒包括(i)包含第二治療劑的內部，和(ii)包含用於控制第二治療劑的釋放的材料的外部。一些實施方式中，該第一治療劑包括哌"先院醇且該第二治療劑包括減充血劑。另一方面，本發明提供了一種製備藥物組合物的方法，包括步驟(a)形成多個顆粒，包括步驟(i)提供內核，(ii)使^^有第二治療劑的中間層置於內核上，和(iiiM級長釋it^置於該中間層上，其中該延長釋;^&包含用於控制第二治療劑的釋放的材料；和(b)使該顆粒與包含第一治療劑的混合物組合。另一方面，本發明提供了一種製備藥物組合物的方法，包括將下列組合的步驟(a)多個顆粒，包含(i)包含第二治療劑的內部，和(ii)包含用於控制第二治療劑的釋放的材料的外部；和(b)包含第一治療劑的混合物。另一方面，本發明提供了一種治療患者危急中充血的方法，通過向患者給予包^口下的藥物組合物(a)包含派!fe院醇的混合物；和(b)置於該混合物之內的多個顆粒，其中該顆粒包括(i)包含減充血劑的內部，和(ii)包含用於控制減充血劑的釋放的材料的外部。另一方面，本發明提供了哌咬烷醇和減充血劑用於製備治療充血的藥物的用途，其中該藥物包括(a)包含哌免院醇的混合物；和(b)置於該混合物之內的多個顆粒，其中該顆粒包括(i)包含減充血劑的內部，和(ii)包含用於控制減充血劑的釋放的材料的外部。圖1顯示了配製實施例8和7的鹽酸偽麻黃石鹹溶解分布曲線。圖2顯示了配製實施例10和7的鹽酸偽麻黃鹼溶解分布曲線。圖3顯示了配製實施例14和17的鹽酸非索非那定溶解分布曲線。圖4顯示了配製實施例16和17的鹽酸非索非那定溶解分布曲線。圖5A顯示了配製實施例17和18的鹽酸非索非那定溶解分布曲線。圖5B顯示了配製實施例19和20的鹽酸非索非那定溶解分布曲線。圖5C顯示了配製實施例17和19的鹽酸非索非那定溶解分布曲線。圖6A顯示了各種溶液中配製實施例17的鹽酸偽麻黃;鹹溶解分布曲線。圖6B顯示了^^種溶液中配製實施例17的鹽酸非索非那定溶解分布曲線。發明詳述一方面，本發明提供了包含第一治療劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑的混合物的藥物組合物。該混合物可以採用各種藥物製備工藝中任一種來形成，包括直接壓制、幹法制粒、溼法制粒、或丸粒化。優選地，該混合物是通過幹法制粒或直4妄壓制形成的乾燥共混物。優選實施方式中，該第一治療劑為抗組胺劑，其優選為H1拮抗劑，且更優選為哌咬烷醇類化合物中的成員，其包括例如非索非那定(fexofenadine)、氣雷4也定(loratadine)、西替利口秦(cetirizine)、特非那定(terfenadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪峻(astemizole),及其藥物上可接受的鹽。各種類型藥學上可接受的賦形劑適合用於該混合物，包括粘合劑、填料、塗膜聚合物、增塑劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑等。優選地，配製該混合物以容許立即釋放該第一治療劑。該藥物組合物可以進一步包含置於混合物之內的多個顆粒，其中該顆粒含有第二治療劑。該顆粒優選地具有含第二治療劑的內部和含用於控制該第二治療劑的釋放的材料的外部。優選實施方式中，該第二治療劑為減充血劑，其可以是本領域中已知可以用於減少上呼吸道中充血的任意減充血劑，如偽麻黃鹼。優選實施方式中，該顆粒包含內部和外部。優選地，該內部包含內核和置於該內核與外部之間的中間層。優選地，該外部包含延長釋放層。本文中使用的術語"內核"表示用於攜帶藥物製劑的核，其優選同時是惰性且無毒的。該內核優選地包含藥物惰性材料，如微晶纖維素球(例如，Cellets)或糖球。一些情形下，使該內核造粒成包含減充血劑和任意藥學上可接受的賦形劑的核。一些情形下，優選地至少85%的內核的尺寸為100-1000和一些情形下，尺寸為100~850Mm;和一些情形下，尺寸為100~710|am;和一些情形下，尺寸為100500jum;和一些情形下，尺寸為100~425jam;和一些情形下，尺寸為100~355|am;和一些情形下，尺寸為200~355|am。該中間層優選地包含減充血劑，如鹽酸偽麻黃鹼。優選地，該中間層可以進一步包含至少一種藥學上可接受的粘合劑如聚乙烯基p比咯烷酮(PVP)、曱基纖維素、羥丙基纖維素、或羥丙基甲基纖維素。一些情形下，優選使用PVP作為粘合劑。該中間層可以直接施用到內核上，或者可以將其施用到內核上的一個或多個層或塗層。可以以^4t方式施用該中間層，包括例如，通過噴塗含有適宜溶劑和減充血劑的溶液。該溶劑可以是本領域中常用的各種溶劑中任一種，包括例如，醇、水、異丙醇、丙酮、或其混合物。該噴塗工藝可以以各種方式中任一種進行，包括例如，通過使用裝有Wurster柱子和底板噴嘴的流化床乾燥器。該延長釋放層優選地包含用於控制減充血劑的釋放的材料。該材料是本領域中已知的且優選地，用於該延長釋放層的材料為聚合物材料。適宜聚合物材料包括羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維、乙基纖維素、和聚甲基丙烯酸酯。該延長釋放層可以進一步包含一種或多種增塑劑。優選地，該增塑劑具有親水和疏水性質。增塑劑可以在它們的溶解度、疏水度、和/或疏水度方面彼此不同。適合用於本發明的增塑劑的實例包括4寧檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二丁酯、癸二S吏二丁酯、和乙醯基檸檬酸三乙酯。該延長釋放層可以以各種方式中任一種施用到中間層上，包括例如，通過噴塗。一些實施方式中，將該中間層完全包裹在延長釋放層之內。該延長釋放層可以對於流體和藥物來說是多孔的。如此，減充血劑的控制釋放機制可以是依據通itt長釋^^的擴散。該藥物組合物的任意部分可以進一步包含任意藥學上可"t妄受的賦形劑如粘合劑、塗膜聚合物、增塑劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑等。優選實施方式中，該藥物組合物為口服劑型。例如，可以將該組合物壓製成片劑或填充到股嚢中。一些實施方式中，可以一日一次或兩次給藥該口服劑型。優選地，該減充血劑以延長釋放模式釋放。本文中使用的術語"延長釋放，，表示釋放容許一日一次或兩次服藥該口服劑型的活性材料含量。一些情形下，在使該口服劑型暴露於含水溶液之後8小時的時間段內釋放小於約70%的該減充血劑；和一些情形下，在相同條件下小於50%。該抗組胺劑優選地以立即釋放才莫式釋放。本文中使用的術語"立即釋放"表示在口月良之後較短時間內釋放大部分的活性材料含量。一些情形下，使口服劑型暴露於含水溶液之後15分鐘之內釋放至少50%的哌咬烷醇；和一些情形下，在相同條件小至少75%。該顆粒的空間分布可以依據特定應用變化。優選實施方式中，該顆粒的空間分布是實質上均勻的，存在很少或不存在顆粒的聚積。粒徑範圍和尺寸分布將依據特定應用變化。優選實施方式中，至少85%的顆粒的尺寸範圍為約425約600iam。本發明另一方面提供了治療患者上呼吸道充血如鼻充血的方法。鼻充血可以在多種情形下產生，包括過敏反應相關性病症，如過每文性鼻炎。該方法包括向患者給予本發明藥物組合物的步驟。一些實施方式中，該藥物組合物可以一日一次或兩次給藥。該藥物組合物可以經口給藥，例如作為片劑或膠嚢。12本發明另一方面提供了製備具有哌。龍院醇與減充血劑的組合的藥物組合物的方法。優選實施方式中，通過提供內核、在該內核上形成含有減充血劑的中間層、和在該中間層上形成延長釋放層，製得多個顆粒，其中該延長釋放層包含用於控制減充血劑的釋放的材料。將該多個顆粒與包含P底卩免皖醇的混合物組合。隨後可以將該組合物壓製成片劑或者用於填充膠嚢。可以通過例如使用本領域中已知技術的噴塗，形成各種層。製備該藥物組合物的示意性方法如下步驟1:採用含有鹽酸偽麻黃鹼和聚乙烯基p比咯烷酮(PVPK-30)的7jc-醇溶液(例如，95%乙醇水，比例l:2)塗覆Cellets⑧(微晶纖維素)。使用裝有Wurster柱子(底板噴霧)的流化床乾燥器將該溶液施用到Ce11ets上。該步驟導致在Cellets上形成中間藥物層。步驟2:將塗膜聚合物(例如，乙基纖維素)溶解於適宜溶劑(例如丙酮95%乙醇混合物，比例l:1.25)中。隨後，加入親水性增塑劑(例如，聚乙二醇(PEG))和疏水性增塑劑(例如，癸二酸二丁酯(DBS))。隨後，加入水並j吏溶液混合直到均勻。隨後，使用裝有Wurster柱子(底板噴霧)的流化床乾燥器噴霧該溶液。該步驟導致在中間藥物層上形成延長釋i丈層。步驟3:將步驟2中獲得的含減充血劑的顆粒與哌咬烷醇例如非索非那定，與賦形劑如助流劑、填料、崩解劑、或潤滑劑一起混合。隨後將該組合物壓製成片劑、填充到膠嚢中等等。配製實施例已參照一些優選實施方式描述了本發明，其它實施方式對於本領域技術人員來說在考慮到該說明書時將變得明顯。本發明進一步通過參照如下實施例來定義，該實施例詳細地描述了組合物的製備和使用本發明的方法。對於本領域技術人員來說顯而易見的是，可以實現對材料和方法二者的各種改進，而不背離本發明的範圍。提供如下實施例是出於闡述本發明的目的，且其不應構成為限定本發明的範圍或精神。下表A顯示了顆粒配製實施例1~4的組成。每個實施例具有不同組成的中間層。全部濃度以wt。/。提供。優選實施方式中，可以採用更高溶液濃度(Wt。/。計的固體濃y^)來改進中間藥物層的形態和/或均勻性。另外，更高溶液濃度可以4是供改進的方法產13率(一些情形下，高於95%)和改進的重量增加(一些情形下，高於90%)。另外，更高溶液濃度可以縮短工藝時間。由此，實施例4例證了優選實施方式，其中採用60%溶液濃度形成減充血劑層。表A中間藥物層(偽麻黃^)配製tableseeoriginaldocumentpage14表B顯示了顆粒配製實施例5~12的組成。溶劑A是比例為4:5:10的水異丙醇乙醇。溶劑B是比例為1:2的異丙醇丙酮。溶劑C是比例為1:4:5的水乙醇丙酮。顯示疏水性親水性增塑劑之間比例的列中，標記"1:0"含義表示僅使用疏水性增塑劑。實施例5~12各自具有不同組成的延長釋放層。表B延長釋放層配製tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15下表1顯示了顆粒配製實施例8和7的鹽酸偽麻黃鹼溶解分布曲線(RSD表示相對標準偏差)，將其在圖1中繪圖。使用裝有槳葉的USP型號II溶解設備以50rpm在37。C下攪拌，在0.001NHC1溶液(除非相反地指出)中獲得本文中提供的所有溶解分布曲線。實施例7含有32mg癸二酸二丁酯(DBS)且實施例8含有8mgDBS。這些結果顯示，延長釋放層中DBS的含量並不顯著影響鹽酸偽麻黃鹼溶解分布曲線。如果期望降低鹽酸偽麻黃鹼溶解速率，可以將例如親水性增塑劑(如聚乙二醇400)加到延長釋放塗層中。表l鹽酸偽麻黃鹼的％溶解tableseeoriginaldocumentpage15下表2顯示了顆粒配製實施例10和7的鹽酸偽麻黃鹼溶解分布曲線，將其在圖2中繪圖。實施例IO在延長釋放層中具有1:l的疏水性親水性增塑劑比例，但是實施例7僅含有疏水性增塑劑。這些結a明，將親水性增塑劑加到延長釋放層中可以降低鹽酸偽麻黃石縱解速率。將親水l"生增塑劑加入該配方中時，如實施例10中，使用含水溶劑，如比例為l:4:5的水95%乙醇丙酮。表2鹽酸偽麻黃鹼的％溶解時間實施例(hr)10RSD實施例7RSD00000125.33017.0244.14211.54140,9568.18441.0734.712601.1793.624761.0873.1下表C顯示了顆粒配製實施例13~20的組成。該實施例各自對於抗組胺劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑的混合物具有不同組成。表C片劑配製配製實施例材料1314151617181920內核Cellets200-355,12012012012012090120120中間層PVPK-30141414141414141416鹽酸偽麻黃鹼240240240240240240240240中間層總重(mg)374374374374374344374374延長釋疆乙基纖維素100cps241241241241241220240240癸二酸二丁酯292929292927.53030PEG400303030303027.53030延長釋》文層總重(mg)674674674674674619674674混合物Syloid2447474747474687474AvicelPH101128156133128156133MannitolParteck132LactoseSprayDried105鹽酸非索非那定180180180180180180180180交聚維酮5628羥基乙酸澱4分鈉5628262856澱粉150056月桂^i^克酸鈉2222硬脂酸鎂8838899%崩解劑5%2.5%5%5%2.5%2.5%2.5%5%片劑總重(mg)11201120112011201120103211201120下表3顯示了顆粒配製實施例14和17的鹽酸非索非那定溶解分布曲線，將其在圖3中繪圖。實施例14使用交聚維酮(crosprovidone)作為崩解劑且實施例17使用羥基乙酸澱粉鈉作為崩解劑。這些結果表明，片劑配製中崩解劑的類型影響鹽酸非索非那定釋放分布曲線。使用羥基乙酸澱粉鈉(實更高的鹽酸非;:那定溶解分布曲線。由此，一2實施方式中:羥:乙酸;粉鈉是優選的崩解劑。表3鹽酸非索非那定的％溶解實施例時間(min)14RSD實施例17RSDtableseeoriginaldocumentpage18:解分布曲線，將其在圖4中繪圖。實施例16使用5%羥基乙酸澱粉鈉且實施例17使用2.5%。這些結果證實了片劑配製中崩解劑不同含量的影響。一些實施方式中，優選2.5%羥基乙酸澱粉鈉作為片劑配製中崩解劑。表4鹽酸非索非那定的°/。溶解tableseeoriginaldocumentpage18下表5A顯示了片劑配製實施例17和18的鹽酸非索非那定溶解分布曲線，將其在圖5A中繪圖。下表5B顯示了片劑配製實施例19和20的鹽酸非索非那定溶解分布曲線，將其在圖5B中繪圖。下表5C顯示了片劑配製實施例17和19的鹽酸非索非那定溶解分布曲線，將其在圖5C中繪圖。實施例17和19使用AvicelPH101(微晶纖維素)作為填料，實施例18使用MannitolParteck作為填料，且實施例20使用Example20LactoseSprayDried作為填料。重點指出的是，在實施例19和20中，加入月桂基石克酸鈉。該陰離子表面活性劑降低了鹽酸非索非那定溶解速率，其可以通過對比實施例17和19的分布曲線(表5C)確定，其在它們的配方中同時^、有AvicelPH101。一些實施方式中，微晶纖維素(如AvicelPH101)是優選的填料，因為其容許鹽酸非索非那定的立即釋放。表5A鹽酸非索非那定的°/。溶解時間(min)實施例17RSD實施例18RSD000005800.33732.310850.54321.615881.74916.160942.2672.8表5B鹽酸非索非那定的％溶解時間(min)實施例19RSD實施例20RSD0000055013.1602.310588.1661.715643.4681.660735.7751.7表5C鹽酸非索非那定的％溶解時間(min)實施例17RSD實施例19RSD00000800.35013.110850.5588.115881.7643.460942.2735.7測量了區別在於pH和離子強度的不同溶解介質中配製實施例17中鹽酸偽麻黃鹼和鹽酸非索非那定的溶解分布曲線。下表6A顯示了各種介質中配製實施例17的鹽酸偽麻黃鹼溶解分布曲線，將其在圖6A中繪圖。下表6B顯示了^4t介質中配製實施例17的鹽酸非索非那定溶解分布曲線，將其在圖6B中繪圖。這些結果暗示，不同溶解介質不會顯著影響實施例l7中例證的兩者藥物物質的溶解分布曲線。19表6A鹽酸偽麻黃鹼的％溶解時0.02M0.05M0.1M間0.001磷酸鹽磷酸鹽磷酸鹽(hrNHC1緩衝液緩衝液緩衝液)pH=3RSDpH=7.4RSDpH=7.4RSDpH=7.4RSD000000000173.5713,2763.9610.32100.91113.81157.3106.74221.5216.12138.8182.48480.4480.04719.5430.212610.9620.76116.7570.524761770.27513.0720.0表6B鹽酸非索非那定的％溶解0.02M0.05M0.1M0.001磷酸鹽磷酸鹽磷酸鹽時間NHC1緩衝液緩衝液緩衝液(hr)pH=3RSDpH=7.4RSDpH=7.4RSDpH=7.4RSD0000000005800.3750.17013.7780.610850.5811.7800.4843.415881.7821.1811.5842.460942.2840.3854.4871.820權利要求1、一種藥物組合物，其包括(a)包含第一治療劑的混合物；和(b)置於該混合物之內的多個顆粒，其中該顆粒包括(i)包含第二治療劑的內部，和(ii)包含用於控制第二治療劑的釋放的材料的外部。2、權利要求l的組合物，其中該內部包含內核和置於該內核上的中間層，且其中該內核包含藥物惰性材料，且其中該中間層包含第二治療劑。3、權利要求2的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-1000Hm。4、權利要求3的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-850jum。5、權利要求4的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-710jum。6、權利要求5的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~500jam。7、權利要求6的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~425ium。8、權利要求7的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-355jum。9、權利要求8的組合物，其中至少85%的內核的尺寸範圍為200~355ium。10、權利要求2~9中任一項的組合物，其中該內核包含微晶纖維素球或糖球。11、權利要求1~10中任一項的組合物，其中該內部進一步包含粘合劑。12、權利要求11的組合物，其中該粘合劑選自聚乙烯基p比咯烷酮(PVP)、曱基纖維素、羥丙基纖維素、和羥丙基曱基纖維素。13、權利要求12的組合物，其中該粘合劑為聚乙烯基p比咯烷酮(PVP)。14、權利要求1-13中任一項的組合物，其中用於控制第二治療劑的釋放的材料包含聚合物材料。15、權利要求1~14中任一項的組合物，其中該外部進一步包含一種或多種增塑劑。16、權利要求15的組合物，其中該一種或多種增塑劑包括親水性增塑劑。17、權利要求1~16中任一項的組合物，其中該第一治療劑包含哌1^^醇且第二治療劑包含減充血劑。18、權利要求1~17中任一項的組合物，其中該組合物為口服劑型。19、權利要求18的組合物，其中該組合物為片劑形式。20、權利要求18的組合物，其中該組合物為膠嚢形式。21、權利要求17~20中任一項的組合物，其中配製減充血劑用以延長釋放。22、權利要求21的組合物，其中在使口服劑型暴露於含7K溶液之後8小時的時間段內釋放小於60%的該減充血劑。23、權利要求1~22中任一項的組合物，其中該混合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。24、權利要求23的組合物，其中該混合物包含微晶纖維素、澱粉鈉、或二者。25、權利要求17~24中任一項的組合物，其中配製哌咬烷醇用以立即釋放。26、權利要求25的組合物，其中在使口月良劑型暴露於含水溶液之後15分鐘之內釋放至少5oy。的p底^^^克醇。27、權利要求26的組合物，其中在使口服劑型暴露於含水溶液之後15分鐘之內釋放至少75%的派^^克醇。28、權利要求17~27中任一項的組合物，其中該。底咬烷醇為非索非那定或其藥學上可接受的鹽。29、權利要求17~28中任一項的組合物，其中該減充血劑為偽麻黃鹼或其藥學上可接受的鹽。30、一種製備藥物組合物的方法，包括步驟(a)形成多個顆粒，包括步驟(i)提供內核，(ii)使^^有第二治療劑的中間層置於內核上，和(iii)使延長釋放層置於該中間層上，其中該延長釋放層包含用於控制第二治療劑的釋放的材料，和(b)使該顆粒與包含第一治療劑的混合物組合。31、權利要求30的方法，其中形成中間層的步驟包括將含有第二治療劑的第一溶液噴霧到內核上。32、權利要求31的方法，其中該第一溶液的固體濃度為至少60wt%。33、權利要求30~32中任一項的方法，其中該第一溶液進一步包含粘合劑。34、權利要求30~33中任一項的方法，其中形成延長釋》文層的步驟包括將含有用於控制第二治療劑的釋放的材料的第二溶液噴霧到中間層上。35、權利要求34的方法，其中該第二溶液進一步包含一種或多種增塑36、權利要求30~35中任一項的方法，其進一步包括步驟將該藥物組合物壓製成片劑。37、權利要求30~36中任一項的方法，其進一步包括步驟用該藥物組合物填充膠嚢。38、權利要求30~37中任一項的方法，其中該第一治療劑為哌"^^克醇且第二治療劑為減充血劑。39、權利要求38的方法，其中該哌p免烷醇為非索非那定或其藥學上可接受的鹽。40、權利要求38的方法，其中該減充血劑為偽麻黃鹼或其藥學上可接受的鹽。41、權利要求30~40中任一項的方法，其中該混合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。42、權利要求30~40中任一項的方法，其中該混合物包含微晶纖維素、澱粉鈉、或二者。43、一種製備藥物組合物的方法，包括將以下相結合的步驟(a)多個顆粒，包含(i)包含第二治療劑的內部，和(ii)包含用於控制第二治療劑的釋放的材料的外部；和(b)包含第一治療劑的混合物。44、權利要求43的方法，其中該內部包含內核和置於該內核上的中間層，且其中該內核包含藥物惰性材料，且其中該中間層包含第二治療劑。45、權利要求44的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-1000jum。46、權利要求45的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~850jum。47、權利要求46的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~710jum。48、權利要求47的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-500jum。49、權利要求48的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-425jam。50、權利要求49的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~355]um。51、權利要求50的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為200~355jum。52、權利要求43~51中任一項的方法，其中該內核包含孩i晶纖維素球或糖球。53、權利要求43~52中任一項的方法，其中該內部進一步包含粘合劑。54、權利要求43~53中任一項的方法，其中用於控制第二治療劑的釋放的材料包含聚合物材料。55、權利要求43~54中任一項的方法，其中該外部進一步包含一種或多種增塑劑。56、權利要求55的方法，其中該一種或多種增塑劑包括親水性增塑劑。57、權利要求43~56中任一項的方法，其中該組合物為口服劑型。58、權利要求57的方法，其中該組合物為片劑形式。59、權利要求57的方法，其中該組合物為膠嚢形式。60、權利要求43~59中任一項的方法，其中該混合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。61、權利要求60的方法，其中該混合物包含孩i晶纖維素、澱粉鈉、或二者。62、權利要求43~61中任一項的方法，其中該第一治療劑包含旅1^^醇且第二治療劑包含減充血劑。63、權利要求62的方法，其中該哌。定烷醇為非索非那定或其藥學上可接受的鹽。64、權利要求62的方法，其中該減充血劑為偽麻黃石鹹或其藥學上可接受的鹽。65、一種治療患者危急中充血的方法，通過向患者給予包含如下的藥物組合物(a)包含哌^fe院醇的混合物；和(b)多個顆粒，包括(i)包含減充血劑的內部，和(ii)包含用於控制減充血劑的釋放的材料的外部。66、權利要求65的方法，其中該內部包含內核和置於該內核上的中間層，且其中該內核包含藥物惰性材料，且其中該中間層包含減充血劑。67、權利要求66的方法，其中至少85°/。的內核的尺寸範圍為100-100068、權利要求67的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~850jum。69、權利要求68的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~71070、權利要求69的方法，其中至少85°/。的內核的尺寸範圍為100-500iam。71、權利要求70的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100-425ium。72、權利要求71的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為100~355ium。73、權利要求72的方法，其中至少85%的內核的尺寸範圍為200-35574、權利要求66的方法，其中該內核包含微晶纖維素球或糖球。75、權利要求65~74中任一項的方法，其中該內部進一步包含粘合劑。76、權利要求65~75中任一項的方法，其中該哌p定烷醇為非索非那定或其藥學上可接受的鹽。77、權利要求65~76中任一項的方法，其中該減充血劑為偽麻黃鹼或其藥學上可接受的鹽。78、權利要求65~77中任一項的方法，其中用於控制減充血劑的釋放的材料包含聚合物材料。79、權利要求65~78中任一項的方法，其中該外部進一步包含一種或多種增塑劑。80、權利要求79的方法，其中該一種或多種增塑劑包括親水性增塑劑。81、權利要求65~80中任一項的方法，其中該組合物為口服劑型。82、權利要求81的方法，其中該組合物為片劑形式。83、權利要求81的方法，其中該組合物為膠嚢形式。84、權利要求81的方法，其中該減充血劑以延長釋》文模式釋放。85、權利要求84的方法，其中在使口服劑型暴露於含水溶液之後8小時的時間段內釋放小於60%的該減充血劑。86、權利要求81的方法，其中該藥物組合物每天用藥一次或兩次。87、權利要求65~86中任一項的方法，其中該混合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。88、權利要求87的方法，其中該混合物包含樣i晶纖維素、澱粉鈉、或二者。89、權利要求81的方法，其中該p底咬烷醇以立即釋放模式釋放。90、權利要求89的方法，其中在使口服劑型暴露於含水溶液之後15分鐘之內釋放至少50°/。的哌<^^醇。91、權利要求90的方法，其中在使口服劑型暴露於含水溶液之後15分鐘之內釋放至少75%的哌^^克醇。92、派。充院醇和減充血劑用於製備治療充血的藥物的用途，其中該藥物包括(a)包含艱"充院醇的混合物；和(b)多個顆粒，包括(i)包含減充血劑的內部，和(ii)包含用於控制減充血劑的釋放的材料的外部。93、一種藥物組合物，包括(a)包含旅咬烷醇的乾燥共混物；和(b)多個顆粒，包括(i)包含減充血劑的內部，和(ii)包含用於控制減充血劑的釋放的材料的外部。94、權利要求93的組合物，其中該內部包含內核和置於該內核上的中間層，且其中該內核包含藥物惰性材料，且其中該中間層包含減充血劑。95、一種製備藥物組合物的方法，包括步驟(a)形成多個顆粒，包括步驟(i)提供內核，(ii)使含有減充血劑的中間層置於內核上，和(iii)使延長釋放層置於該中間層上，其中該延長釋放層包含用於控制減充血劑的釋放的材料；和(b)使該顆粒與包含派咬烷醇的乾燥共混物混合以形成混合物。96、一種製備藥物組合物的方法，包括將下列組合的步驟(a)多個顆粒，包含(i)包含減充血劑的內部，和(ii)包含用於控制減充血劑的釋放的材料的外部；和(b)包含p底免院醇的乾燥共混物。97、權利要求96的方法，其中該內部包含內核和置於該內核上的中間層，且其中該內核包含藥物惰性材料，且其中該中間層包含減充血劑。全文摘要描述了包含第一治療劑和第二治療劑的藥物組合物。可以將包括(i)含有第二治療劑的內部和(ii)含有用於控制該第二治療劑的釋放的材料的外部的多個顆粒置於混合物之內，其中該混合物包括第一治療劑。該第一治療劑可以是哌啶烷醇如非索非那定，且該第二治療劑可以是減充血劑如偽麻黃鹼。該內部可以包括內核和置於該內核上的中間層，其中該第二治療劑包含在中間層內。也描述了採用包含哌啶烷醇和減充血劑的藥物組合物治療充血的方法。文檔編號A61K9/26GK101478958SQ200780024568公開日2009年7月8日申請日期2007年6月28日優先權日2006年6月30日發明者L·阿里-帕多,R·齊爾伯曼,S·安特勒申請人:特瓦製藥工業有限公司