一種注射用硫辛酸組合物的製作方法

2023-07-14 16:41:31 1

專利名稱：一種注射用硫辛酸組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種硫辛酸組合物，進一步的是一種注射用硫辛酸組合物，含有硫辛 酸、增溶劑、抗氧化劑，屬於醫藥領域。
背景技術：
硫辛酸是從豬肝中分離出來的天然產物，研究發現其具有優異的抗氧化作用，被 譽為萬能抗氧化劑。近年來多項研究發現硫辛酸對活性氧化自由基相關的多種疾病如糖尿 病、重金屬中毒、放射性損傷、退行性神經病變等具有預防和治療效果。糖尿病是一種綜合 性的代謝紊亂，糖尿病外周神經性病變是最常見的慢性糖尿病併發症，嚴重影響病人生活 質量。實驗證實，補充硫辛酸可以增加神經內膜血流量，增加穀胱甘肽濃度和改善神經末梢 的神經傳導速度，從而有效改善糖尿病外周神經性病變病症。最早的上市藥物硫辛酸源於德國，近年國內也批准了多種仿製的硫辛酸注射劑上 市，其處方組成為硫辛酸+氨丁三醇+亞硫酸鈉或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇，然而，上述 處方並不能有效地解決硫辛酸注射液的穩定性問題，長期存放會出現有關物質超標問題， 影響藥效和藥物安全性。針對這一問題，目前國內外已經有若干技術方案試圖進行改進。如1992年的德國 專利申請EP0318891公開了一種硫辛酸注射液，將硫辛酸與氨丁三醇和精氨酸混合，該注 射液存在較大的缺陷，一方面精氨酸用量大(單位藥物中需要30%的精氨酸，以摩爾量計 算)，單位摩爾量的注射液硫辛酸含量較低，導致臨床使用時需要增大注射液用量；另一方 面該處方增加硫辛酸穩定性的效果並不令人滿意。中國專利申請CN200510025601公開了 一種硫辛酸凍乾粉針，採用的方案是將市面上已有的注射液改劑型，凍乾粉針劑的製備工 藝與注射液相比要複雜，而且增加了製備成本。因此現有技術中依舊需要一種穩定的硫辛酸注射液。

發明內容
申請人:經長期研究發現，硫辛酸與甲硫氨酸的混合物組成的注射液，可以有效地 提高硫辛酸的穩定性，取得了意想不到的效果。並且進一步的研究發現在該基礎上向其中 加入精氨酸，能夠具有更優異的效果。基於上述發現，申請人完成了本發明。本發明提供了 一種注射用硫辛酸組合物，包含硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑。其 中，三者的質量比為1 0.1-5 0.01-1;優選1 0.1-2 0. 03-0. 6 ；更優選 1 0. 5-1. 5 0. 06-0. 4。本發明中，硫辛酸，化學名為l，2-Dithiolane-3_Pentanoic acid，應用於本發明 的硫辛酸可以是R-硫辛酸，也可以是其光學異構體S-硫辛酸，或者是普通的消旋硫辛酸， 本發明並不限制所用硫辛酸的類型。本發明中，抗氧化劑的作用是防止硫辛酸的氧化分解，儘管增加抗氧化劑的用量 可以更好的防止硫辛酸被氧化，但是過多的抗氧化劑將會增加本發明組合物的安全風險。在本發明組合物中，所述的抗氧化劑包含甲硫氨酸；申請人在研究中發現，將甲硫氨酸作為 抗氧化劑時，向其中加入精氨酸具有更好的穩定效果，二者混合使用具有明顯的協同效果。 因此本發明中抗氧化劑還可以包含甲硫氨酸和精氨酸的混合物。優選的，本發明使用甲硫 氨酸和精氨酸的混合物作為抗氧化劑。當本發明組合物使用甲硫氨酸和精氨酸的混合物作 為抗氧化劑時，二者的質量比例可以是1 0.01-1。需要指出的是，本領域技術人員公知，多數胺基酸，包括甲硫氨酸、精氨酸，均存在 其光學異構體，然而光學異構體對於具體的增溶、穩定等物理效應並無影響，因此本發明中 所述的甲硫氨酸可以是L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸或者是兩種甲硫氨酸的混合物；所述的精 氨酸可以是D-精氨酸、L-精氨酸或者兩種精氨酸的混合物。 本發明組合物中，增溶劑提高硫辛酸的水溶性，並調節組合物的PH環境，從而使 硫辛酸更穩定。本發明中，適合的PH範圍是7-10，所用的增溶劑可以是氫氧化鈉或氨丁三 醇，優選的使用氨丁三醇。進一步的，本發明還提供了所述組合物的製備方法，包括如下步驟1.將硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑加入到適量的注射用水或者含有藥物輔料的水溶 液中，混合均勻，可以通過調節增溶劑的用量是本發明組合物溶液達到合適的PH值。2.將步驟1的溶液通過合適的濾膜進行濾過，封裝後滅菌。在步驟1中，為了防止製備過程中硫辛酸被氧化，通常在氮氣保護和避光的條件 下進行。在本發明製備步驟1中，可以使用水溶解增溶劑和抗氧化劑，但是優選的使用包 含親水溶劑的水溶液，例如含有多元醇的水溶液，更優選的使用聚乙二醇水溶液。在本發明步驟1中，所述的含有藥物輔料的水溶液是指出於製劑的需要，本領域 技術人員可以將適當的藥用輔料溶解於水中得到的溶液。對於本領域技術人員而言，通過 使用不同的輔料從而製備不同的藥物製劑是容易得知的，在理解本發明實質的基礎上，可 以通過不同的實驗獲知適用於本發明組合物的輔料，這是顯而易見的改進，依舊屬於本發 明的範圍。在本發明製備步驟2中，對組合物溶液進行濾過可以使用本領域常用的濾過方 法，例如使用0. 45um或者0. 22um規格的濾膜進行濾過。滅菌方法可以採用常見的溶液滅 菌方法，例如在100-130°C加熱5-50min。最後，本發明提供了上述組合物在製備藥品、化妝品、食品中的用途，使用相關領 域常用的製備方法即可將本發明組合物製備成藥品、化妝品、食品，對於本領域技術人員而 言，這是顯而易見的。上述本發明組合物製備的藥品，可以是本領域常見的注射用劑型，例如可以是在 滅菌以後封裝成注射液；可以是向組合物溶液中加入適量的支持劑如甘露醇、乳糖等然後 冷凍乾燥製備成凍乾粉針.對於本領域技術人員，這些注射劑型都是顯而易見的.
具體實施例方式下述實施方法僅用於說明本發明的實施方式，並不限制本發明組合物僅用下述方 案實現。本領域技術人員在本發明實質的基礎上根據現有技術可以對下述實施方式進行改 進和變更，依舊屬於本發明的保護範圍。
在下述實施例中，所用的硫辛酸均為消旋的α _硫辛酸，申請人在這裡指出，將其 替換為R或者S硫辛酸同樣適用。實施例1硫辛酸3g氨丁三醇3g
甲硫氨酸 0. 07g在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸，混合攪拌均勻後加注射用水至100ml，並經過0. 22um微孔濾膜過濾後封裝成 20 瓶，在 121°C滅菌 20min。實施例2硫辛酸5g氨丁三醇7g氫氧化鈉0. 2g甲硫氨酸0. 15g精氨酸0. 15g在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸、精氨酸、氫氧化鈉，混合攪拌均勻後加注射用水至200ml，並經過0. 22um微孔 濾膜過濾後封裝成20瓶，在121°C滅菌20min。實施例3硫辛酸3g氨丁三醇3g甲硫氨酸0. Ig精氨酸0. 05g在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸、精氨酸，混合攪拌均勻後加注射用水至100ml，並經過0. 22um微孔濾膜過濾 後封裝成20瓶，在121°C滅菌20min。實施例4硫辛酸5g氨丁三醇 4g甲硫氨酸 0. 15g精氨酸0. Ig甘露醇Ig在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入硫辛 酸、甲硫氨酸、精氨酸、甘露醇，混合攪拌均勻後加注射用水至200ml，並經過0.22um微孔濾 膜過濾後裝成40瓶，經冷凍乾燥機凍幹、箱內壓膠塞，出箱鎖鋁蓋即得凍乾粉針。實施例5R-硫辛酸 3g氨丁三醇 5g甲硫氨酸 0. Ig
在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入 R-硫辛酸、甲硫氨酸，混合攪拌均勻後加注射用水至100ml，並經過0. 22um微孔濾膜過濾後 封裝成20瓶，在121°C滅菌20min。實施例6S-硫辛酸 3g氨丁三醇 2g氫氧化鈉 0. 02g甲硫氨酸 0. Ig精氨酸0. Ig在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇、氫氧化鈉加入適量水中溶解後依 次加入S-硫辛酸、甲硫氨酸、精氨酸，混合攪拌均勻後加注射用水至100ml，並經過0. 22um 微孔濾膜過濾後封裝成20瓶，在121°C滅菌20min。對比實施例1硫辛酸 3g氨丁三醇 3g精氨酸0. Ig在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入硫辛 酸、精氨酸，混合攪拌均勻後加注射用水至100ml，並經過0. 22um微孔濾膜過濾後封裝成20 瓶，在121°C滅菌20min。對比實施例2硫辛酸 3g氨丁三醇 3g亞硫酸鈉 0. Ig在氮氣和避光的條件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解後依次加入硫辛 酸、亞硫酸鈉，混合攪拌均勻後加注射用水至100ml，並經過0. 22um微孔濾膜過濾後封裝成 20 瓶，在 121°C滅菌 20min。穩定性試驗分別取實施例1、3和對比實施例1、2的注射液，在60°C下放置10天，然後採用 HPLC方法測定其硫辛酸含量和有關物質含量，所得結果如下表表1 不同抗氧化劑效果比較
權利要求
一種注射用硫辛酸組合物，含有硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑，所述抗氧化劑包含甲硫氨酸。
2.根據權利要求1的硫辛酸組合物，所述硫辛酸是R-硫辛酸。
3.根據權利要求1的硫辛酸組合物，所述硫辛酸是S-硫辛酸。
4.根據權利要求1的硫辛酸組合物，所述甲硫氨酸是L-甲硫氨酸。
5.根據權利要求1的硫辛酸組合物，所述甲硫氨酸是D-甲硫氨酸。
6.根據權利要求1的硫辛酸組合物，抗氧化劑中還含有精氨酸。
7.根據權利要求6的硫辛酸組合物，所述精氨酸是D-精氨酸。
8.根據權利要求6的硫辛酸組合物，所述精氨酸是L-精氨酸。
9.根據權利要求1的硫辛酸組合物，所述增溶劑選自氫氧化鈉或者氨丁三醇。
10.根據權利要求9的硫辛酸組合物，所述的增溶劑是氨丁三醇。
11.根據權利要求9的硫辛酸組合物，其pH值為7-10。
12.以上任一權利要求所述的組合物，其中硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑的質量比為 1 0. 1-5 0. 01-1。
13.根據權利要求12的組合物，其中硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑的質量比為 1 0. 1-2 0. 030. 6。
14.根據權利要求12的組合物，其中硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑的質量比為 1 0. 5-1. 5 0. 06-0. 4。
15.上述任一權利要求所述的組合物的製備方法，包括下述步驟 將硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑混合溶解於水中，攪拌均勻後，濾過。
全文摘要
本發明公開了一種硫辛酸組合物，是一種注射劑，含有硫辛酸、增溶劑、抗氧化劑。本發明公開的硫辛酸組合物通過使用甲硫氨酸作為抗氧化劑獲得了良好的穩定性。
文檔編號A61K31/385GK101961312SQ201010293789
公開日2011年2月2日 申請日期2010年9月28日 優先權日2010年9月28日
發明者王雷波, 郝守祝 申請人:北京世紀博康醫藥科技有限公司