一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑及其製備方法
2023-07-28 05:02:06
一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑及其製備方法，包括以下組分：艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質材料150-500mg；艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml；生物可降解基質材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內酯的質量比為1:2-4；聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質量比為1-9:1。本發明製得的艾塞那肽緩釋微球製劑藥效作用明確，釋放緩慢，並且水復溶性好，雜質含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利於患者的康復。
【專利說明】一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於生物醫用高分子材料及藥物緩釋製劑的研究領域，具體是涉及一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]艾塞那肽是Exenatide-4的人工合成物。Exendin-4是一種從美洲希拉巨蜥唾液中分離得到的含有39個胺基酸的天然多肽激素，與GLP-1有53%的序列同源性，不但具有類GLP-1促胰島素分泌的功能，而且其體內穩定性也遠高於GLP-1。
[0003]緩釋微球是隨著生物材料科學、臨床醫學及藥物學的發展逐漸興起的一種醫藥制齊U。它是一種生物物理靶向載藥製劑，粒徑大約在1_300μπι之間，微球注射劑的本質特徵是作為藥物的承載著進入生物體內，使藥物釋放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。
[0004]微球的載體材料按其來源可分為天然高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，具有生物相容性好、生物降解可控且降解產物毒性低、緩控釋等優點，其含有親水基團，可以在體內降解為二氧化碳和水，因此受到製劑研究者的青睞。聚乳酸-羥基乙酸共聚物可由乳酸和羥基乙酸聚合，或用丙交酯和乙交酯有機錫催化聚合。由於合成工藝不同，製得的聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量、丙交酯-乙交酯摩爾比、光學活性、鏈末端結構不同，可能影響藥物的釋放。但可以通過改變自身共聚物中乳酸、羥基乙酸等的比例，從而改變其物理化學性質，因而控制其降解速率，使其降解時間滿足所包藥物的要求。
[0005]該種製劑採用相分離法製備所得，此製備方法所得微球形狀不圓整，粒徑分布不一，有一定的突釋情況發生，且微球表面凹凸不平，更為重要的是，其在製備過程中工藝過程複雜，使用多種有機溶劑，環境友好性差，廢液的後期處理也存在較多問題。文獻報導中大多利用復乳溶劑揮發法製備，該方法也是此類藥物常用的製備方法。
【發明內容】
[0006]針對現有技術的上述技術問題，本發明的目的是提供一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑及其製備方法，採用特殊材料包裹微球，該方法製得的艾塞那肽緩釋微球釋放緩慢，形狀較規整，粒徑分布均一。
[0007]為實現上述目的，本發明採取的技術方案如下:
一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑，包括以下組分:
艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質材料150-500mg ；
所述艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml ；
所述的生物可降解基質材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內酯的質量比為1:2-4;
所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質量比為1-9:1。
[0008]一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，包括以下步驟:
(1)將聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物溶於二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將艾塞那肽與保護劑溶於水中形成內水相，所述的艾塞那肽為10-50mg，所述的保護劑為5-50mg ；
(3)將步驟(2)中的內水相倒入步驟(I)中的油相中進行混合，超聲乳化，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉速下攪拌4h以上，揮發除去有機溶劑；
(6 )將步驟(5 )中的溶液離心，洗滌，收集微球，置於-20 V保存。
[0009]所述步驟(I)中的聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物在二氯甲烷溶液中的濃度為 50_300mg/ml。
[0010]所述步驟(2)中的保護劑為甘露醇，所述甘露醇的濃度為l_20mg/ml。
[0011]所述步驟(3)中的超聲乳化時間為10-60s。
[0012]所述步驟(4)中的聚乙烯醇溶液濃度為0.02%-0.2%。
[0013]本發明的原理為:艾塞那肽是不穩定的多肽，胺基酸序列在遇到強酸強鹼或高溫時都會受到影響。因此，通過改變包裹艾塞那肽的共聚物成分及比例，可以有效控制藥物的釋放。所以以聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物作為生物可降解基質，使微球穩定性良好，能夠緩慢釋放。本發明配方和工藝操作簡單，注意點明確，是可行的，可重現的成熟的工藝，可放大生產。
[0014]本發明的有益效果如下:
1、本發明製得的艾塞那肽緩釋微球製劑藥效作用明確，釋放緩慢，並且水復溶性好，雜質含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利於患者的康復。
[0015]2、艾塞那肽是一種多肽，易受環境溫度和其他製備過程中的酸鹼等影響因素的幹擾，最後直接影響藥品質量，因此，本發明中採用聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物以一定比例混合，共同作為包裹材料，使得艾塞那肽緩釋微球進入體內後穩定釋放，突釋較低。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0016]圖1為本發明中的艾塞那肽緩釋微球製劑的體外釋放曲線，
其中，縱坐標為累計釋放百分率(％)，橫坐標為時間(天)。
【具體實施方式】
[0017]下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護範圍並不限於此。
[0018]本發明中的甘露醇為德國默克公司提供的注射級別低內毒素甘露醇。本發明中的其它原料均可以通過本領域公知的方法製得或採用市售產品。
[0019]本發明的艾塞那肽緩釋微球製劑，包括以下組分:濃度為10-200mg/ml的艾塞那肽10-50mg和聚乳酸-輕基乙酸-聚己內酯的共聚物150-500mg ;本發明中的聚乳酸-輕基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內酯的分子量為2000-20000。
[0020]實施例1
本發明改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，包括以下步驟: (1)稱取120mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質量比為1:1)和260mg聚己內酯溶於2.5ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將20mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與8mgl-20mg/ml的甘露醇溶於水中形成內水相；
(3)將步驟(2)中的內水相倒入步驟(I)中的油相中混合渦旋，採用超聲細胞粉碎機超聲乳化30s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.1%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉速下攪拌4h以上，揮發除去有機溶劑；
(6 )將步驟(5 )中的溶液離心，洗滌，收集微球，置於-20 V保存。
[0021]經檢測，該微球粒徑小於lOOum。
[0022]實施例2
本發明改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，包括以下步驟:
(1)將10mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質量比為5:1)和320mg聚己內酯溶於6ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將30mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與30mgl-20mg/ml的甘露醇溶於水中形成內水相；
(3)將步驟(2)中的內水相倒入步驟(I)中的油相中進行渦旋混合，採用超聲細胞粉碎機超聲乳化30s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.2%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉速下攪拌4h以上，揮發除去有機溶劑；
(6)將步驟(5)中溶液的離心，洗滌，收集微球，置於_20°C保存。
[0023]經檢測，該微球粒徑小於lOOum。
[0024]實施例3
本發明改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，包括以下步驟:
(1)將10mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質量比為9:1)和400mg聚己內酯溶於1.67ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將10mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與5mgl-20mg/ml的甘露醇溶於水中形成內水相；
(3)將步驟(2)中的內水相倒入步驟(I)中的油相中進行渦旋混合，採用超聲細胞粉碎機超聲乳化10s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.02%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉速下攪拌4h以上，揮發除去有機溶劑；
(6)將步驟(5)中溶液的離心，洗滌，收集微球，置於_20°C保存。
[0025]經檢測，該微球粒徑小於lOOum。
[0026]實施例4
本發明改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，包括以下步驟:
(1)將43mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質量比為2:1)和107mg聚己內酯溶於0.75ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將50mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與50mgl-20mg/ml的甘露醇溶於水中形成內水相；
(3)將步驟(2)中的內水相倒入步驟(I)中的油相中進行渦旋混合，採用超聲細胞粉碎機超聲乳化60s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.09%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉速下攪拌4h以上，揮發除去有機溶劑；
(6 )將步驟(5 )中溶液的離心，洗滌，收集微球，置於-20 V保存。
[0027]經檢測，該微球粒徑小於lOOum。
[0028]艾塞那肽是不穩定的多肽，胺基酸序列在遇到強酸強鹼或高溫時都會受到影響。因此，通過改變包裹艾塞那肽的共聚物成分及比例，可以有效控制藥物的釋放。所以以聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物作為生物可降解基質，使微球穩定性良好，能夠緩慢釋放。本發明配方和工藝操作簡單，注意點明確，是可行的，可重現的成熟的工藝，可放大生產。
[0029]本發明製得的艾塞那肽緩釋微球製劑藥效作用明確，釋放緩慢，並且水復溶性好，雜質含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利於患者的康復。
[0030]艾塞那肽是一種多肽，易受環境溫度和其他製備過程中的酸鹼等影響因素的幹擾，最後直接影響藥品質量，因此，本發明中採用聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物以一定比例混合，共同作為包裹材料，使得艾塞那肽緩釋微球進入體內後穩定釋放，突釋較低。
[0031]上述實施例僅用於解釋說明本發明的發明構思，而非對本發明權利保護的限定，凡利用此構思對本發明進行非實質性的改動，均應落入本發明的保護範圍。
【權利要求】
1.一種改進的艾塞那肽緩釋微球製劑，其特徵在於包括以下組分: 艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質材料150-500mg ； 所述艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml ； 所述的生物可降解基質材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內酯的質量比為1:2-4; 所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質量比為1-9:1。
2.一種如權利要求1的改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，其特徵在於包括以下步驟: (1)將聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物溶於二氯甲烷溶液中形成油相； (2)將艾塞那肽與保護劑溶於水中形成內水相，所述的艾塞那肽為10-50mg，所述的保護劑為5-50mg ； (3)將步驟(2)中的內水相倒入步驟(I)中的油相中進行混合，超聲乳化，形成初乳； (4)將步驟(3)中的初乳倒入聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min； (5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉速下攪拌4h以上，揮發除去有機溶劑； (6 )將步驟(5 )中的溶液離心，洗滌，收集微球，置於-20 V保存。
3.如權利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟(I)中的聚乳酸-羥基乙酸-聚己內酯共聚物在二氯甲烷溶液中的濃度為50-300mg/ml。
4.如權利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟(2)中的保護劑為甘露醇，所述甘露醇的濃度為l-20mg/ml。
5.如權利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟(3)中的超聲乳化時間為10-60s。
6.如權利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球製劑的製備方法，其特徵在於:所述步驟(4)中的聚乙烯醇溶液濃度為0.02%-0.2%。
【文檔編號】A61K9/16GK104382861SQ201410595323
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月30日 優先權日:2014年10月30日
【發明者】王傳躍, 周春萍, 孟淑寶, 章文星 申請人:浙江美華鼎昌醫藥科技有限公司, 志遙(上海)醫藥科技有限公司