作為mri的芳基甲酮的製作方法

2023-07-28 12:34:26 4

專利名稱：作為mri的芳基甲酮的製作方法
作為MRI的芳基甲酮本發明涉及芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮化合物及其應用方法。具體地講，本發明 的化合物可用於治療與單胺再攝取抑制劑有關的疾病。早就表明單胺缺乏與抑鬱、焦慮和其它病症有關(見，例如=Charney等人， J.Clin. Psychiatry(1998)59,1-14 ；Delgado 等人，J. Clin. Psychiatry(2000) 67, 7-11 ； Resser 等人，Depress. Anxiety (2000) 12 (增刊 1)2-19 ；和 Hirschfeld 等人，J.Clin· I^yChiatrH2000)61，4-6。具體地講，血清素(5-羥色胺)和去甲腎上腺素被看作是在 情緒調節中起重要作用的關鍵的調節性神經遞質。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI) 如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依他普侖已經被用來治療抑鬱症 (Masand等人，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7,69-84)。已經用去甲腎上腺素再攝取抑制 劑如瑞波西汀、阿託西汀、地昔帕明和去甲替林來有效地治療抑鬱、注意力缺陷和多動症 (Scates 等人，Ann. Pharmacother. (2000) 34,1302-1312 ；Tatsumi 等人，Eur. J. Pharmacol. (1997)340,249-258)。已經證實，與僅增強血清素或去甲腎上腺素的神經傳遞相比，在抑鬱 和焦慮症的藥物治療中同時增強血清素和去甲腎上腺素的神經傳遞具有協同 作用(Thase 等人，Br. J. Psychiatry (2001) 178，234，241 ;Tran 等人，J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86) 0血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑如 度洛西汀、米那普侖和文拉法辛目前正在推向市場用於治療抑鬱和焦慮症(Mallinckrodt 等 A, J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28 ；Bymaster φ A, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12 (4) 531-543)。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可有效治療 精神分裂症和其它精神病、運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、強迫行為、注 意力缺陷病症、恐慌發作、社交恐怖症、進食障礙(如肥胖、厭食症、食慾過盛和「狂飲-進 食」)、應激(stress)、高血糖、高脂血症、非胰島素依賴型糖尿病、疾病發作(seizure disorders)如癲癇，並且還可以治療與由中風、腦損傷、腦局部缺血、頭部損傷和出血所導 致的神經學損傷有關的疾患。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可治療尿道的 病症和疾病狀態，並且還可以用於治療疼痛和炎症。最近，抑制去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的再攝取的「三重再攝取」抑制劑 (「廣譜抗抑鬱劑」)已被認為可用於治療抑鬱和其它CNS適應徵(Beer等人，J. Clinical Pharmacology (2004) 44 :1360-1367 ；Skolnick 等人，Eur J Pharmacol. (2_ 2 月 14 日； 461(2-3) :99-104)。單胺再攝取抑制劑還用於疼痛治療。已發現血清素在外周神經系統的疼痛處理 中起作用並促進外周致敏以及炎症和神經損傷中的痛覺過敏(Sommer等人，Molecular Neurobiology (2004) 30 (2)，117-125)。血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀顯示 對動物模型中的疼痛治療有效(Iyengar 等人，J. Pharm. Exper. Therapeutics (20040, 311, 576-584)。因此，需要可有效作為血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺 再攝取抑制劑；和/或血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺的雙重再攝取抑制劑；或者去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的三重再攝取抑制劑的化合物、以及其製備方法和使用該類化 合物來治療抑鬱、焦慮、泌尿生殖器病症、疼痛和其它病症。本發明滿足了這些需要。除非特別說明，否則在本申請(包括說明書和權利要求書)中所用的下列術語具 有下面所給出的定義。必須注意的是，除非上下文中清楚地說明，否則用於本說明書和所附 權利要求中時，單數形式「一個」、「一種」和「該」包括複數的指代物。「激動劑」指的是增強另一種化合物或受體部位的活性的化合物。「烷基」指的是僅由碳和氫原子組成的含有1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽 和烴基團。「低級烷基」指的是1至6個碳原子的烷基基團，即C1-C6烷基。烷基基團的實例 包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二 烷基等。「支鏈烷基」指的是異丙基、異丁基、叔丁基等。「烷氧基」指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的烷基基團。烷氧基基團的實 例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。「烷基磺醯基」指的是式-SO2-R'的基團，其中R』是本文所定義的烷基。「氨基」指的是式-NRR'的基團，其中R和R』各自獨立地是氫或本文所定義的烷 基。因此「氨基」包括「烷基氨基(其中R和R』之一是烷基，且另一個是氫)和「二烷基氨 基」(其中R和R』都是烷基)。「拮抗劑」指的是減弱或阻止另一種化合物或受體部位的作用的化合物。「芳基」指的是由單_、二-或三環芳環組成的單價環狀芳族烴基團。芳基可以 如本文所定義的那樣被任選地取代。芳基基團的實例包括但不限於任選取代的苯基、 萘基、菲基、芴基、茚基、奧基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二 苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯並二」惡烷基、 benzodioxylyl、苯並P惡嗪基、苯並P惡嗪酮基、苯並哌啶基(benzopiperadinyl)、苯並哌嗪 基、苯並吡咯烷基、苯並嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等。優選的芳基包括任選 取代的苯基和任選取代的萘基。「氰基烷基」指的是式-R』 -R」的基團，其中R』是本文所定義的亞烷基，且R」是氰
基或月青。「環烷基」指的是由單-或二環組成的單價飽和碳環基團。除非另外特別說明，否 則環烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，其中各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧 基、滷素、滷代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環烷基基團的實例包括但不限於環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。「雜芳基」指的是5至12個環原子的單環、二環或三環基團，其含有至少一個包含 一、二或三個選自N、0或S的環雜原子且剩餘的環原子是C的芳環，應當清楚地是，雜芳基 的連接點應當位於芳環上。雜芳基環可以如本文所定義的那樣被任選地取代。雜芳基基團 的實例包括但不限於任選取代的咪唑基、P惡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二巧惡唑 基、噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、批咯基、批唑基、嘧啶基、喹 啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並^ii唑 基、苯並巧 1 二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並吡喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三 唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜革基、二氮雜革基、吖啶基等。可以互換使用的術語「滷代」和「滷素」指氟、氯、溴或碘取代基。「雜環基」指的是由一至三個環組成的包含一、二、三或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和基團。所述雜環基環可以如本文所定義的那樣被任選地取代。雜環基基團 的實例包括但不限於任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環庚烷基、吡咯烷基、吡 唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、P惡唑烷基、異巧憑唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻 二唑烷基、苯並噻唑烷基、苯並巧悉唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃 基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異 喹啉基等。優選的雜環基包括四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基(pipiridinyl)、哌嗪基和吡 咯烷基。當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲 哚-3-基、2，3- 二氫吲哚基如2，3- 二氫吲哚-1-基、2，3- 二氫吲哚-2-基和2，3- 二氫吲 哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯並咪唑基如苯並咪唑-1-基 和苯並咪唑-2-基、苯並噻吩基如苯並噻吩-2-基和苯並噻吩-3-基、苯並〃惡唑-2-基、 苯並噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、*惡唑基、噻唑基、異ρ惡 唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或「雜環基」聯用時，「任選取代的」指的是任選 地獨立地被一至四個取代基、優選一或兩個取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基，所 述取代基選自烷基、環烷基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-烷 基氨基、二-烷基氨基、羥基烷基、苄氧基、任選取代的噻吩基、任選取代的吡唑基、任選取 代的吡啶基、嗎啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf, -(CH2)q-NRgRh, -(CH2)q-C( = 0)-NRgR\ -(CH2) q-c ( = 0) -C ( = 0) -NRgRh、- (CH2) q-S02-NRgR\- (CH2) q-N (Rf) -C ( = 0) -Ri、- (CH2) q-C ( = 0) -Ri 或-(CH2) q-N(Rf) -SO2-Rg，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基， 且各Ri獨立地是氫、烷基、羥基或烷氧基。「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」 的某些優選的任選取代基包括烷基、商素、商代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺醯基。更 優選的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲烷磺醯基。「離去基團」指的是具有合成有機化學中與其有關的常規含義的基團，即在取代反 應條件下可以被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限於滷素、烷烴-或亞芳基 磺醯氧基(如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、甲硫基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)和噻吩基 氧基、二滷代膦醯基氧基、任選取代的苄氧基、異丙氧基、醯氧基等。「調節劑」指的是與靶點相互作用的分子。所述相互作用包括但不限於本文所定義 的激動劑、拮抗劑等。「任選的」或「任選地」指的是隨後所描述的事件或情形可能發生但不一定發生，並 且該描述包括所述事件或情形發生的情況和不發生的情況。「疾病」和「疾病狀態」指的是任何疾病、疾患、症狀、病症或適應徵。「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」指的是在所述的與其相關的反應條件下為惰性的 溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙 醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二 P惡烷、吡啶等。除非 進行了相反的說明，否則在本發明的反應中所用的溶劑均為惰性溶劑。
「藥學上可接受的」指的是可用於製備藥物組合物，其通常是安全、無毒的並且在 生物學或其它方面沒有不利影響，並且包括對於獸醫以及人藥用而言是可接受的。化合物的「藥學上可接受的鹽」指的是如本文所定義的藥學上可接受的並且具有 母體化合物的所期藥理學活性的鹽。所述的鹽包括與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如 乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、穀氨酸、羥 乙酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、 2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或當在母體化合物中存在酸性質子時，酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土 金屬離子或鋁離子代替所形成的鹽；或者與有機鹼或無機鹼配位形成的鹽。可接受的有機 鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的無機鹼包括 氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優選的藥學上可接受的鹽是與乙酸、鹽 酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應當理解的 是，在提及藥學上可接受的鹽時還包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑 合物)或結晶形式(多晶型物)。「保護基團」或「保護基」指的是在合成化學的常規含義中，可以選擇性阻斷多官能 團化合物的一個反應部位從而使得可以在另一個未被保護的反應部位上選擇性進行化學 反應的基團。本發明的某些方法依賴於保護基團來阻斷反應物中存在的反應性的氮和/或 氧原子。例如，術語「氨基保護基團」和「氮保護基」在文中可以互換使用，並且指的是那些 在合成過程中旨在保護氮原子不發生不希望的反應的有機基團。氮保護基的實例包括但不 限於三氟乙醯基、乙醯氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBQ、對-甲氧基苄氧基羰基、 對-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領域技術人員知道怎樣選擇易於除去並 且能經受住隨後的反應的基團。「溶劑合物」指的是包含化學計算量或非化學計算量溶劑的溶劑加合形式。一些化 合物具有在結晶固態中捕獲固定摩爾比溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果所述溶 劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，當所述溶劑是醇時，所形成的溶劑合物是醇化物。 水合物是由一分子或多分子水與一分子所述物質的組合形成的，其中所述水保持其H2O的 分子狀態，該類組合能形成一種或多種水合物。「個體」指的是哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指的是哺乳動物類的任何成員， 包括但不限於人類；非人類靈長目動物如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農場動物如牛、馬、 綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚 鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語「個體」不表示特定的年齡或性別。與血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺神經傳遞有關的「疾病狀態」包括抑鬱和 焦慮症，以及精神分裂症和其它精神病、運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿爾茨海默氏病、 注意力缺陷病症如ADHD、強迫行為、恐慌發作、社交恐怖症、進食障礙(如肥胖、厭食症、食 欲過盛和「狂飲-進食」)、應激、高血糖、高脂血症、非胰島素依賴型糖尿病、疾病發作例如 癲癇，和治療與由中風、腦損傷、腦局部缺血、頭部損傷、出血所導致的神經學損傷有關的疾 患，以及尿道的病症和疾病狀態。與血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺神經傳遞有關的 「疾病狀態」還包括個體中的炎症疾患。本發明的化合物可用於治療關節炎，包括但不限於類風溼性關節炎、脊椎關節病、痛風關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和幼年型關節炎、骨 關節炎、痛風關節炎和其它關節炎疾患。本文所用的「抑鬱」包括但不限於重性抑鬱、長期抑鬱、精神抑鬱症、特徵為悲傷、 失望、氣餒、「沮喪(blues)」、憂鬱、自尊心低、內疚和自責、不與人接觸和軀體症狀如進食和 睡眠障礙的抑鬱心境的精神狀態。文中所用的「焦慮」包括但不限於與對虛構的、想像的或誇大的危險或危害預期的 精神生理學反應有關的令人不愉快或不受歡迎的情感狀態以及身體並發情況如心律增加、 呼吸速率改變、出汗、震顫、虛弱和疲勞、感到危險就要來臨、無力、憂懼和緊張。「疼痛」指的是由特定的神經末梢刺激所產生的或多或少的局部的不適、痛苦或 劇痛感。有許多類型的疼痛，包括但不限於閃痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神 經性疼痛、複雜的區域性疼痛、神經痛、神經病變等(Dorland' s Illustrated Medical Dictionary，第觀版，W. B. Saunders Company,費城，PA)。治療疼痛的目標是降低被治療個 體所感受到的疼痛的嚴重程度。「神經性疼痛」指的是由外周神經系統中的機能障礙和/或病理性變化以及非炎性 損害所造成的疼痛。神經性疼痛的實例包括但不限於熱或機械痛覺過敏、熱或機械異常性 疼痛、糖尿病性疼痛、壓迫性(entrapment)疼痛等。「治療有效量」指的是當被給藥於個體來治療疾病狀態時足以對所述疾病狀態發 揮該類治療作用的化合物的量。所述「治療有效量」將隨著化合物、被治療的疾病狀態、所 治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、主治醫師或獸醫從業 者的判斷以及其它因素而變化。在涉及變量時，術語「如上文所定義」以及「如本文所定義」包括該變量的廣義定 義以及優選的定義、更優選的定義及最優選的定義，如果有的話。疾病狀態的「治療」包括(i)預防所述疾病狀態，即，使得可能出現所述疾病狀態或者傾向於出現所述疾病 狀態但當時仍然還沒有經歷或表現出所述疾病狀態的症狀的個體不產生該疾病狀態的臨 床症狀。(ii)抑制所述疾病狀態，即阻止所述疾病狀態或其臨床症狀的發展，或(iii)緩解所述疾病狀態，即，使得所述疾病狀態或其臨床症狀臨時或永久性消退。當涉及化學反應時，術語「處理」、「接觸」和「反應」指的是在適宜的條件下加入或 混合兩種或更多種試劑以製得所示和/或所需的產物。應當意識到產生所示和/或所需產 物的反應不一定是由開始所加入的兩種試劑的組合直接產生的，即可在該混合物中產生一 種或多種最終可形成所示和/或所需產物的中間體。一般而言，在本申請中所用的命名是基於AUT0N0M ，第4. 0版得到的，AUT0N0M 是 一種用於產生IUPAC系統命名的Beilsteinlnstitute計算機系統。文中所示的化學結構 是用ISIS 第2. 2版來繪製的。出現於文中的結構式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何開放 價鍵表示存在氫原子。在化學結構中存在手性碳時，該結構包括與該手性碳有關的所有立體異構體。文中所提到的所有專利和出版物都以其全部內容引入文中作為參考。
3-溴-4-咪唑-1-基-苯基；或
0085]4-氯-3-咪唑-1-基-苯基；
0086]R2是3-(3，3-二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基;
0087](R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基；
0088](1R，2S，4S) _2_ 丁基 _7_ 氮雜-二環[2. 2. 1]庚 _2_ 基；
0089]3- (2-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-基；
0090]3-丙基-吡咯烷-3-基； 0091 ] 3-異丁基-吡咯烷-3-基；
0092]3-乙基-吡咯烷-3-基；
0093](R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0094](S) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0095](S) -3-異丁基-吡咯烷-3-基；
0096](S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0097](R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0098](S) -3-丙基-吡咯烷-3-基；
0099](R) -3-丙基-吡咯烷-3-基；
0100](R)-2_丙基-吡咯烷-2-基)_甲酮；
0101]4-(1-甲基-環丙基甲基)_哌啶-4-基；
0102]4-異丁基-哌啶-4-基；
0103]4-丙基-哌啶-4-基；
0104]4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基；
0105]4-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基；
0106]4-環戊基甲基-哌啶-4-基；
0107]4-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基；
0108]4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基；
0109]4-(3，4-二氯-苄基)_ 哌啶-4-基；
0110](1R，2S，5R) _2_ 異丁基 _8_ 氮雜-二環[3. 2. 1]辛 _2_ 基；
0111](1R, 2R, 5R) _2_ 乙基 _8_ 氮雜-二環[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0112](1R, 2S, 5R) _2_ 乙基 _8_ 氮雜-二環[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0113]3-丙基-哌啶-3-基；
0114](1R, 2R, 5R) _2_ 丙基 _8_ 氮雜-二環[3. 2. 1]辛 _2_ 基；
0115](1R, 2R, 5R) _2_ 乙基 _8_ 甲基 _8_ 氮雜-二環[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0116](1R, 2R, 5R) _2_ 丁基 _8_ 甲基 _8_ 氮雜-二環[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0117]3-(3，3-二甲基-丁基)_ 哌啶-3-基；
0118](S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基；或
0119](R)-3_(3，3-二甲基-丁基)_ 哌啶-3-基]-甲酮；
0120]並且其中所述化合物選自
0121](4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮
0122](2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) _3_異丁基-吡咯烷_3_基)-甲酮；基
基
((1R，2S，4S) -2- 丁基-7-氮雜-二環[2. 2. 1]庚-2-基)-(3，4- 二氯-苯基)-甲
4-氯-3-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-[3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯 -甲酮；
3-苄氧基-4-氯-苯基)-[3-(3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮； 7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-[3-(3，3_二甲基-丁基)_吡咯 -甲酮；
4-氯-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]_[3_(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲 4-氯-3-(2-氟-苯氧基)-苯基]_[3_(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲
3-苄氧基-4-氯-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氯-3-(3，3- 二甲基-丁氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-2-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氯-3-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲
4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3-苯基硫烷基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
3-苯磺醯基-4-氯-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氯-3-(2-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3- (4-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-乙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲氨基--3-氯-苯基)-((R)-3--異丁基_吡咯烷-3-基)_甲酮
氨基--3-氯-苯基)-((S)-3--異丁基_吡咯烷-3-基)_甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((s)--3-丙基-吡咯烷-3-基)_甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((R)--3-丙基-吡咯烷-3-基)_甲酮
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；[Ol 52~ [L4-氯-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基黨(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R)-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(卜甲基-環丙基甲基)-哌啶-4-基黨甲酮；
(3-氯-4-甲基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-哌啶-4-基黨甲酮；
(3-氯-4-甲基-苯基){4-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基黨甲酮；
(4-環戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基黨甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基黨甲酮；
[L4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基黨苯基-甲酮；
(3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2S，5R)-2-異丁基-8-氮雜-二環[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2R，5R)-2-乙基-8-氮雜-二環[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2S，5R)-2-乙基-8-氮雜-二環[3．2．1]辛-2-基)-甲酮
[L4-氯-3-(2H-N比唑-3-基)-苯基黨(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
[L4-氯-3-(甲基-苯基-氨基)-苯基黨(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(1H-"M[哚-5-基)-((1R，2R，5R)-2-丙基-8-氮雜-二環[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2R，5R)-2-乙基-8-甲基-8-氮雜-二環[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
((1R，2R，5R)-2-丁基-8-甲基-8-氮雜-二環[3．2．1]辛-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮；
(4-氯-3-吡啶-3-基-苯基)-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基黨甲酮；
(3-溴-4-咪唑-卜基-苯基)-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(4-氯-3-咪唑-卜基-苯基)-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){(S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基黨甲酮；和
(3，4-二氯-苯基){(R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基黨甲酮。
本發明的另-方面提供了選自以下的化合物
(4-氯-3-甲基-苯基){3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基黨甲酮；
(2-氨基-3，4-二氯-苯基)-((R)-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
(7一氟一lH一吲哚一5一基){3一(2一甲氧基一2一甲基一丙基)一吡咯烷一3一基黨甲酮；
(4一氯一2一苯氧基一苯基)一(3一異丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一三氟甲氧基一苯基)一(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
[L4一氯一3一(2一氟一苯氧基)一苯基黨(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
[L4一氯一3一(4一氟一苯氧基)一苯基黨(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(3-L．基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一溴一3一苯氧基一苯基)一(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基){(R)一3一(3一甲基一丁基)一吡咯烷一3一基黨甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基)一((S)一3一異丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基)一((R)一3一異丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基){(S)一3一(3，3一二甲基一丁基)一吡咯烷一3一基黨甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基){(R)一3一(3，3一二甲基一丁基)一吡咯烷一3一基黨甲酮；
(4一氨基一3一氯一苯基)一((R)一3一異丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一苯基)一((S)一3一異丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一((S)一3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一((R)一3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(3一異丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一((R)一2一丙基一吡咯烷一2一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(卜甲基一環丙基甲基)一哌啶一4一基黨甲酮；
(3一氯一4一甲基一苯基)一(4一異丁基一哌啶一4一基)一甲酮；
萘一2一基一(4一丙基一哌啶一4一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(2一甲氧基一2一甲基一丙基)一哌啶一4一基黨甲酮；
(3一氯一4一甲基一苯基){4一(3一甲基一丁基)一哌啶一4一基黨甲酮；
(4一環戊基甲基一哌啶一4一基)一(3，4一二氯一苯基)一甲酮；
(4一氯一2一苯氧基一苯基)一(4一丙基一哌啶一4一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(四氫一吡喃一4一基甲基)一哌啶一4一基黨甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(四氫一呋喃一2一基甲基)一哌啶一4一基黨甲酮；
(3一氯一4一甲基氨基一苯基)一(4一異丁基一哌啶一4一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(4一異丁基一哌啶一4一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(4一丙基一哌啶一4一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基)一((1R，2S，5R)一2一異丁基一8一氮雜一二環[3．2．1]辛一2一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基)一((1R，2R，5R)一2一乙基一8一氮雜一二環[3．2．1]辛一2一基)一甲酮；
[L4一氯一3一(2H-N比唑一3一基)一苯基黨(3一丙基一哌啶一3一基)一甲酮；
(3，4-—二氯_苯基)-[3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮-
(3，4-—二氯_苯基)-[(S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-EP酮；和
(3，4-—二氯_苯基)_[ (R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-EP酮。
本發明的另一方面提供了選自以下的化合物
4-氯-3-甲基-苯基)-[3_(3，3- 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；
2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲
基氨基--3-氯-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮
氨基--3-氯-苯基)-((S) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((R) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)_甲酮；
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((R) -2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-環丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； 3-氯-4-甲基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；
(3-氯-4-甲基-苯基)44-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-甲酮
(4-環戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_ 二氯-苯基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)44-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]_尹酮；
(3，4-二氯-苯基)44-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]_尹酮；
(3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4- 二氯-苯基)-((lR，2S，5R)-2-異丁基 _8_ 氮雜-二環[3.2
-甲酮；
3，4_二氯-苯基)-((lR，2R，5R)-2-乙基-8-氮雜-二環[3. 2. 1]辛-2-基)-甲
4-氯-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；和 3，4_ 二氯-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮。
本發明的另一方面提供了選自以下的化合物(4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；(7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3- (2-甲氧基_2_甲基-丙基)-吡咯烷_3_基]-甲 酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷_3_基]-甲 酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷_3_基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲 酮；(4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷_3_基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(1-甲基-環丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮；(3-氯-4-甲基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)_甲酮；萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)-[442-甲氧基_2_甲基-丙基)_哌啶_4_基]-甲酮；(4-環戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4-二氯-苯基)_甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(四氫-吡喃-4-基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(四氫-呋喃-2-基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；和[4-氯-3- (2H-吡唑_3_基)-苯基]-(3_丙基-哌啶_3_基)-甲酮。本發明的化合物可以用下面顯示和描述的說明性合成反應流程中所示的各種方 法製備。在製備這些化合物時所用的起始原料和試劑通常可以得自商業供應商，如 Aldrich Chemical Co.，或者可以用本領域技術人員已知的方法按照參考文獻如Fieser和 用於有機合成的Fieser試劑(Fieser and Fieser' sReagents for Organic Synthesis)； Wiley & Sons :紐約，1991，第 1-15 卷；Rodd 氏碳化合物化學(Rodd ' s Chemistry of Carbon Compounds), ElsevierScience Publishers，1989，第 1-5 卷和增刊；以及有機反 應(OrganicReactions)，Wiley & Sons 紐約，1991，第1-40卷中所述的方法來進行製備。 下面的合成反應流程僅僅是為了對可以合成本發明化合物的一些方法進行舉例說明，可以 對這些合成反應流程進行許多變化，並且本領域技術人員在參考本申請所包含的公開內容 時，這些變化對於本領域技術人員而言是顯而易見的。如果需要的話，可以用常規技術對這些合成反應流程的起始原料和中間體進行分 離和純化，所述技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。可以用常規手段對這些物質 進行鑑定，所述常規手段包括物理常數和波譜數據。除非作出相反說明，否則文中所述的反應優選在惰性氣氛下、在大氣壓下、在 約_78°C至約150°C、更優選約0°C至約125°C、最優選並最便於在約室溫(或環境溫度)、例 如約20°C的溫度下進行。
下面的流程A圖示說明了一種用於製備本發明化合物的合成方法，其中X是滷素 或其它離去基團，並且在每次出現時可以是相同或不同的，PG是保護基團，且m、n、Ar和R1
如文中所定義。
權利要求
1.式I化合物
2.權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自(4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氯-2-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；[4-氯-3- (2-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；[4-氯-3- (4-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-乙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)_((S)-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)_((R)-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；G-氨基-3-氯-5-氟-苯基)--[(S)-3-(3,3-Z二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]G-氨基-3-氯-5-氟-苯基)--[(R) -3-(3,3-Z二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]G-氨基-3-氯-苯基)-((R)-3-異丁基-吡咯烷-3-基)_甲酮；/4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮 4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮 4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮 4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R) -2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-環丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； 3-氯-4-甲基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；/3，4_ 二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；/3-氯-4-甲基-苯基)44-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-甲酮；/4-環戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_二氯-苯基)-甲酮； 4-氯-2-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；/3，4_ 二氯-苯基)44-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)44-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；/3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；/4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；/3,4- 二氯-苯基)-((1R，2S，5R) -2-異丁基-8-氮雜-二環[3. 2. 1]辛-2-基)-甲/3，4-二氯-苯基)-((1札21 ，510-2-乙基-8-氮雜-二環[3. 2. 1]辛-2-基)-甲酮； 4-氯-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)-[⑶-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮； 禾口/3，4_ 二氯-苯基)-[(R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮。
3.權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自/4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3- 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；/2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；/7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；/4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；/4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；/4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((S)-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((R)-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；G-氨基-3-氯-5-氟_苯基)-[(S)-3--(3,3-Z二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基](4-氨基-3-氯-苯基)-((R) -3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S)-3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R)-3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R) -2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮； (3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-環丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； (3-氯-4-甲基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；(3-氯-4-甲基-苯基)44-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-甲酮；(4-環戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_ 二氯-苯基)-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮(3,4- 二氯-苯基)-((1R，2S，5R) -2-異丁基-8-氮雜-二環[3. 2. 1]辛-2-基)-甲(3,4- 二氯-苯基)-((1R，2R，5R) -2-乙基-8-氮雜-二環[3. 2. 1]辛-2-基)-甲酮; [4-氯-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；和 (3，4- 二氯-苯基)-[3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮。
4.權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自(4-氯-3-甲基-苯基)-[3- (3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3，3- 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲(4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-異丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-環丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； (3-氯-4-甲基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；(4-環戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_ 二氯-苯基)-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；和[4-氯-3- (2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮。
5.藥物組合物，其包含權利要求1-4任一項的化合物和藥學上可接受的載體和/或輔料。
6.權利要求1-4任一項的化合物，其用作治療活性物質。
7.權利要求1-4任一項的化合物，其用作治療或預防與單胺再攝取抑制相關的疾病的 治療活性物質。
8.用於治療或預防與單胺再攝取抑制相關的疾病、尤其是用於治療或預防抑鬱和/或 焦慮的方法，所述方法包括向有其需要的個體給藥有效量的權利要求1-4任一項的化合 物。
9.權利要求1-4任一項的化合物在製備用於治療或預防與單胺再攝取抑制相關的疾 病的藥物中的用途。
10.權利要求1-4任一項的化合物在製備用於治療或預防抑鬱和/或焦慮的藥物中的 用途。
11.以上描述的發明。
全文摘要
本發明涉及其中R1和R2如本文所述的式(I)的芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮化合物及其藥學上可接受的鹽和酯、以及其應用方法。特別是，本發明的化合物可用於治療與單胺再攝取抑制相關的疾病。
文檔編號C07D487/04GK102066320SQ200980122729
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月8日 優先權日2008年6月18日
發明者A·M·馬德拉, C·J·J·林, K·E·厄茲伯雅, M·C·盧卡斯, P·耶爾, R·C·舍恩菲爾德, R·J·韋克特, S·M·蘭什 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司