一種用於治療痤瘡的藥物組合物的製作方法

2023-07-28 05:17:51

專利名稱：一種用於治療痤瘡的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有類維A酸和過氧化苯甲醯的治療座瘡的水性凝膠以及相關 的製備該水性凝膠的方法。
背景技術：
痤瘡又叫青春痘、面皰或粉刺、毛囊炎，是由於毛囊及皮脂腺阻塞、發炎所引發的 一種皮膚病。單獨運用類維A酸治療座瘡已經很普遍，表皮角質形成細胞、黑色素細胞及真 皮成纖維細胞都是類維A酸作用的重要靶細胞。過氧化苯甲醯也是治療座瘡應用最為廣泛 的藥物之一，過氧化苯甲醯的作用機理尚不完全清楚，但認為主要是由於它對痤瘡丙酸杆 菌有殺菌能力，另外用過氧化苯甲醯治療的病人表現出脂質和游離脂肪酸降低和輕度脫屑 同時粉刺和痤瘡皮損減少。類維A酸或過氧化苯甲醯還通常和克林黴素磷酸酯製成複方制 劑應用於臨床。另外臨床上將類維A酸凝膠和過氧化苯甲醯凝膠聯合治療痤瘡，能夠更有效、全 面、快速的治療座瘡，獲得滿意臨床療效。但是製備類維A酸與過氧化苯甲醯凝膠會引發許多問題，如藥物的穩定性等。過氧化苯甲醯有效性主要是與其分解有關，在過氧化苯甲醯與皮膚接觸時會分解 產生自由基，而自由基的氧化性導致了治療痤瘡的效果。但是由於過氧化苯甲醯屬於強氧 化劑，其化學性質特別不穩定，使其難於製備成最終製劑產品。此外，大多數類維A酸對於天然氧化、可見光和紫外線特別敏感，在強氧化劑的存 在下則更為敏感，由於過氧化苯甲醯是強氧化劑，對類維A酸進行氧化降解的同時自身降 解成苯甲酸，苯甲酸反過來則會對高分子膠凝劑產生解聚作用，降低體系粘度，繼而產生相 分離。所以如何將類維A酸和過氧化苯甲醯製成一種複方製劑，對製劑製備過程中的化學 和物理穩定性提出了眾多的問題。專利CN(^825846. 0選擇了一種PH-非依賴型凝膠劑來解決此問題，但是極大地限 制了凝膠劑的選擇，對成本控制和其他組分的選擇提出了問題。

發明內容
本發明的作者意外地發現選擇有效的抗氧劑和凝膠劑可解決類維A酸和過氧化 苯甲醯複方製劑中的化學和物理穩定性的問題，而且發現此抗氧劑對一般的膠凝劑體系都 有很好的化學和物理的穩定效果，大大擴大了對膠凝劑的選擇範圍，降低了成本，簡化了操 作步驟，有效地控制了產品質量。本發明將類維A酸的局部用藥應用到水性凝膠中，使用高分子材料使皮膚不適感 降到很低。本發明按《中國藥典》2000年版附錄「穩定性指導原則」的規定進行加速試驗，用 HPLC法測定製劑中類維A酸和過氧化苯甲醯的含量，篩選並驗證抗氧劑及其用量來防止類 維A酸被氧化。
本發明將具有生物粘附性的高分子材料作為基質，使用鹼性物質將凝膠PH值控 制在5 11之間。使用粘附力試驗來完成高分子材料的用量的篩選，使凝膠能夠有效的降 低類維A酸的刺激性，且能提高藥物和皮膚的接觸時間，避免多次給藥帶來的不便。本發明通過梯度選擇不同HLB值的乳化劑配合，通過計算方法選擇出合適的乳化 劑配比，來達到穩定配方的功能。本發明所涉及的凝膠組合物，包含至少一種類維A酸活性成分、過氧化苯甲醯、至 少一種高分子材料的凝膠劑和抗氧劑。本發明包含至少一種類維A酸，其所述的類維A酸活性成分是維A酸、維A酸所形 成的皮膚適應的鹽、同分異構體或其衍生物，在一些實施例中，本發明的類維A酸為維A酸。本發明組合物中兩種主藥即過氧化苯甲醯和維A酸的用量取決於治療的效果，並 根據臨床實際應用的維A酸乳膏和過氧化苯甲醯凝膠的主藥的濃度得到。類維A酸相對於組合物的質量百分含量為0.01% 20%，在一些實施例中為 0. 025% 10%，在一些實施例中為0. 025% 0. 1 %，在一些實施例中為0. 025%或0. 1%。過氧化苯甲醯的質量百分含量為0.01% 20%，在一些實施例中為2. 5% 10%，在一些實施例中為2. 5%、5%或10%。本發明的組合物還包括質量百分含量為0. 10%的至少一種高分子材料的 凝膠劑，在一些實施例中為0. 3% 7 %，在一些實施例中為0. 2% 1. 5%。本發明可提及的高分子凝膠劑是卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆、PVP或HPMC的一種 或多種，在一些實施例中為卡波姆、聚卡波菲或泊洛沙姆的一種或多種。本發明可提及的抗氧劑是BHT、EDTA_2Na、BHA、維生素E、維生素E醋酸酯或維生 素E煙酸酯的一種或多種，在一些實施例中為EDTA-2Na和BHT、維生素E或BHA —種或多 種組合成的複合抗氧劑，其中EDTA-2Na是必要的，所述複合抗氧劑總的質量百分含量在 0. 4%，在一些實施例中為0. 4%。本發明組合物還可以包括鹼性PH調節劑，使得凝膠的PH在5 11之間，在一些 實施例中為5 7之間。其質量百分含量在0. 2% 0. 3%，可提及的PH調節劑是三乙醇 胺、氫氧化鉀或氫氧化鈉的一種或多種，在一些實施例中為三乙醇胺。本發明組合物還可以包括質量百分含量為0. 02% 4%的防腐劑，所述防腐劑選 自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、檸檬酸、二甲基氨基乙醇、苯扎氯銨、 苯扎溴銨和西曲溴銨的一種或多種，在一些實施例中為尼泊金甲酯、尼泊金丙酯或檸檬酸 的一種或多種。本發明組合物還可以包括質量百分含量為5% 10%的保溼劑，在一些實施例中 為10 %，所述保溼劑選自甘油、丙二醇、1，3- 丁二醇和山梨醇溶液的一種或多種。本發明組合物還可以包括質量百分含量為0 30%的乳化劑，在一些實施例中為 3^-5%,所述乳化劑選自吐溫20、吐溫80、司盤20、司盤60、司盤80、聚氧乙烯-2-硬脂基 醚、聚氧乙烯-21-硬脂基醚、十二烷基硫酸鈉、月桂基磺化琥珀酸單酯二鈉、硬脂酸和三乙 醇胺、硬脂酸和氫氧化鉀、硬脂酸和氫氧化鈉、聚乙二醇-6-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-7-羥 基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-20-羥 基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-40-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-75-羥基硬脂酸酯、 CAB-35、三油酸三聚甘油酯、自乳化單甘脂、賽比克305、賽比克EG和卵磷脂的一種或多種，在一些實施例中為吐溫80。本發明組合物還可以包括質量百分含量為0 10%的親脂性物質，其選自12到 20個碳原子的脂肪醇類、12到20個碳原子的脂肪酸類、凡士林、植物油和礦物油的一種或 多種。在一些實施例中，本發明組合物包含0. 025% 0. 維A酸；2. 5% 10%過氧 化苯甲醯；0. 2% 1. 5%至少一種高分子材料的凝膠劑；0. 4%複合抗氧劑；0. 02% 4% 防腐劑；10%保溼劑；3% 5%乳化劑；餘量為水；其中，所述凝膠劑為卡波姆、聚卡波菲、 泊洛沙姆和HPMC的一種或多種；所述複合抗氧劑為EDTA-2Na和BHT、維生素E、維生素E醋 酸酯、維生素E煙酸酯或BHA —種或多種組合成的複合抗氧劑；所述防腐劑為尼泊金甲酯、 尼泊金丙酯、檸檬酸和苯扎氯銨的一種或多種，所述保溼劑選自甘油、丙二醇、1，3_ 丁二醇 和山梨醇溶液的一種或多種，所述乳化劑聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、月桂基磺化琥珀酸單酯 二鈉和十二烷基硫酸鈉的一種或多種，且凝膠體系還包括鹼性PH調節劑，使得凝膠的PH在 5 7之間，其質量百分含量在0. 2% 0. 3%，所述PH調節劑是三乙醇胺、氫氧化鉀或氫氧 化鈉的一種或多種。本發明的組合物優選為水凝膠形式。本發明各組分都是以質量百分含量來表示的，且此質量百分含量是基於組合物總 質量而言的。定義和一般術語
上述或下文所有涉及到的術語具有以下定義BHA 叔丁基羥基茴香醚
EDTA-2Na乙二胺四乙酸二鈉；BHT 二丁基羥基甲苯；PVP 聚乙烯吡咯烷酮；HPMC 羥丙基甲基纖維素；
CAB-35 椰油醯胺丙基甜菜鹼；術語「水凝膠」指組合物在水相中包含有由膠狀的混懸液(膠凝劑)形成的粘彈性團塊；術語「類維A酸衍生物」指他們的代謝衍生物，也指他們的化學衍生物。
本發明通過對抗氧劑及其用量的有效篩選，發現EDTA-2Na和BHT、維生素E、維生 素E醋酸酯、維生素E煙酸酯或BHA —種或多種組合成的複合抗氧劑，能有效解決類維A酸 和過氧化苯甲醯複方製劑中的化學和物理穩定性的問題，而且發現此抗氧劑對一般的膠凝 劑體系都有很好的化學和物理的穩定效果，大大擴大了對膠凝劑的選擇範圍，降低了成本， 簡化了操作步驟，有效地控制了產品質量。 本發明提供的含有類維A酸和過氧化苯甲醯凝膠組合物，除用於治療尋常痤瘡還 可以治療銀屑病、魚鱗病、扁平苔癬、毛髮紅糠疹、毛囊角化病、鱗狀細胞癌及黑色素瘤等疾 病。也適合用在化妝品中，尤其是用於治療易發痤瘡的皮膚，用於毛髮再生，用於預防脫髮， 用於抵抗皮膚或毛髮的油膩外觀，保護抵抗陽光的有害影響或治療生理性乾燥皮膚，或用 於預防和/或抵抗光誘導的或時間性老化。
具體實施例方式以下所述實施例詳細的說明了本發明，並不是把本發明的保護範圍限制在以下實 施例。一、製劑處方實施例處方1 (不含抗氧劑處方)維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯5%、聚卡波菲0.5%、甘油10%、丙二醇5%、月桂基 磺化琥珀酸單酯二鈉2%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08%、苯扎氯銨0. 2%、三乙醇 胺0. 25%、純化水加至100%。處方2維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯5%、聚卡波菲0.5%、甘油10%、丙二醇5 %、 EDTA-2Na 0. 4%、月桂基磺化琥珀酸單酯二鈉2%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08%、 苯扎氯銨0. 2%、三乙醇胺0. 25%、純化水加至100%。處方3維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯5%、聚卡波菲0. 5%、甘油10%、丙二醇5 %、BHA 0. 4%、月桂基磺化琥珀酸單酯二鈉2 %、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08 %、苯扎氯銨 0. 2%、三乙醇胺0. 25%、純化水加至100%。處方 4維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯5%、聚卡波菲0. 5%、甘油10%、丙二醇5 %、BHT 0. 4%、月桂基磺化琥珀酸單酯二鈉2 %、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08%、苯扎氯銨 0. 2%、三乙醇胺0. 25%、純化水加至100%。處方 5維A酸0.025%、過氧化苯甲醯2.5%、聚卡波菲0.4%、甘油10%、BHA 0.2%、 EDTA-2NaO. 2%、吐溫803%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08%,檸檬酸0. 2%、三乙醇 胺0. 2%、純化水加至100%。處方6維A 酸 0. 1%、過氧化苯甲醯 5%、HPMC 0. 5%、甘油 10%、丙二醇 5%、BHT 0.1%, ΒΗΑ0. 1%, EDTA-2Na 0. 2%、月桂基磺化琥珀酸單酯二鈉2%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙 酯0. 08%、苯扎氯銨0. 2%、三乙醇胺0.25%、純化水加至100%。處方 7維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯5%、聚卡波菲0.8%、甘油5%、丙二醇10%、維生素 E 0. 2%, EDTA-2Na 0. 2%、十二烷基硫酸鈉2%、二甲基矽油0. 4%、尼泊金甲酯0. 2%、尼 泊金丙酯0. 08%、檸檬酸0. 2%、三乙醇胺0. 3 %、純化水加至100%。處方8維A酸0. 025 %、過氧化苯甲醯5 %、聚卡波菲1. 0 %、甘油2 %、丙二醇5 %、1，3 丁 二醇3%, ΒΗΤ0. 2%、EDTA-2NaO. 2%、聚氧乙烯蓖麻油4. 4%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙 酯0. 08%、檸檬酸0.2%、三乙醇胺0.2%、純化水加至100%。處方9維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯10%、卡波姆9400.4%、甘油10%、BHT 0.2%、 EDTA-2NaO. 2%、吐溫805%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08%、檸檬酸0. 2%、三乙醇胺0.3%、純化水加至100%。處方10維A酸0. 1%、過氧化苯甲醯2. 5%、卡波姆940 0. 5%、甘油5%、丙二醇5%、BHT 0. 2%,EDTA-2Na 0. 2%、吐溫805%、尼泊金甲酯0. 2%、尼泊金丙酯0. 08%、檸檬酸0. 2%、 三乙醇胺0. 2%、純化水加至100%。處方11維A酸0.025 %、過氧化苯甲醯2.5%、泊洛沙姆188 0. 4 %、甘油10 %、BHT 0.2%、EDTA-2Na 0. 2 %、吐溫804. 4 %、尼泊金甲酯0. 2 %、尼泊金丙酯0. 08 %、檸檬酸 0. 2%、氫氧化鈉0. 2%、純化水加至100%。二、處方製備工藝如無特別說明，上述處方按下面製備工藝製得將凝膠劑置於純化水中，攪拌使充分溶解，無塊狀成團物，加入過氧化苯甲醯、抗 氧劑和防腐劑，攪拌使溶解作為相1 ；將維A酸加入保溼劑中，加入乳化劑，充分攪拌使溶解 作為相2。將相2加入相1中，攪拌均勻，攪拌下加入鹼製得無色透明凝膠。三、穩定性試驗試驗是按《中國藥典》2000版二部附錄XMC藥物穩定性試驗指導原則設計。檢測項目外觀、維A酸標示量、過氧化苯甲醯標示量、最大雜質數。檢測方法穩定性中有關物質檢測方法為HPLC法，該法用於檢查維A酸標示量、過 氧化苯甲醯標示量、最大雜質數。加速試驗取本發明的製備的各處方樣品，放入相對溼度75% (含飽和NaCl水溶 液)的密閉乾燥器內，40°C隔水式電熱恆溫箱內放置3個月，於1、2、3個月取樣檢測各項指 標，其結果見表1。表1 40°C、75% RH加速試驗結果
權利要求
1.一種用於治療痤瘡的凝膠組合物，其包含質量百分含量為0.01% 20%至少一種 類維A酸活性成分、0. 01% 20%過氧化苯甲醯、0. 10%至少一種高分子材料的凝膠 劑和0. 1 % 4 %的抗氧劑，其所述的抗氧劑是BHT、EDTA-2Na、BHA、維生素E、維生素E醋酸 酯和維生素E煙酸酯的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的凝膠組合物，所述抗氧劑為EDTA-2Na和BHT、維生素E、維生 素E醋酸酯、維生素E煙酸酯或BHA —種或多種組合成的複合抗氧劑。
3.根據權利要求2所述的凝膠組合物，所述類維A酸為維A酸，且其相對於組合物 的質量百分含量為0. 01% 20%，或0. 025% 10%，或0. 025% 0. 1%，或0. 025%或 0.1%，所述過氧化苯甲醯的質量百分含量為0. 01% 20%，或2. 5% 10%，或2. 5%、5% 和 10%。
4.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，其高分子材料的凝膠劑為0.3% 7%或 0. 2% 1. 5%，所述高分子凝膠劑是卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆、PVP或HPMC的一種或多 種。
5.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，還可以包括鹼性PH調節劑，使得凝膠的 PH在5 11或5 7之間，其質量百分含量在0. 2% 0. 3%，其中所述PH調節劑是三乙 醇胺、氫氧化鉀或氫氧化鈉的一種或多種。
6.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，還可以包括質量百分含量為0.02% 4%的防腐劑，所述防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、檸檬酸、 二甲基氨基乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨和西曲溴銨的一種或多種。
7.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，還可以包括質量百分含量為5% 10% 或10%保溼劑，所述保溼劑選自甘油、丙二醇、1，3_ 丁二醇和山梨醇溶液的一種或多種。
8.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，還可以包括質量百分含量為0 30% 或3 % 5 %的乳化劑，所述乳化劑選自吐溫20、吐溫80、司盤20、司盤60、司盤80、聚氧 乙烯-2-硬脂基醚、聚氧乙烯-21-硬脂基醚、十二烷基硫酸鈉、月桂基磺化琥珀酸單酯二 鈉、硬脂酸和三乙醇胺、硬脂酸和氫氧化鉀、硬脂酸和氫氧化鈉、聚乙二醇-6-羥基硬脂酸 酯、聚乙二醇-7-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸 酯、聚乙二醇-20-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-40-羥基硬脂酸酯、聚乙二 醇-75-羥基硬脂酸酯、CAB-35、三油酸三聚甘油酯、自乳化單甘脂、賽比克305、賽比克EG和 卵磷脂的一種或多種。
9.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，還可以包括質量百分含量為0 10%的 親脂性物質，其選自12到20個碳原子的脂肪醇類、12到20個碳原子的脂肪酸類、凡士林、 植物油和礦物油的一種或多種。
10.根據權利要求1-3任一所述的凝膠組合物，其包含質量百分含量表示的下列組分(0.025% 0.1% 維 A 酸；(2. 5% 10% 過氧化苯甲醯；(0. 2% 1. 5% 至少一種高分子材料的凝膠劑；(0.4%複合抗氧劑；(0.02% 4% 防腐劑；(10% 保溼劑；3% 5% 乳化劑； 餘量為水；其中，所述凝膠劑為卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆和HPMC的一種或多種；所述複合抗 氧劑為EDTA-2Na和BHT、維生素E、維生素E醋酸酯、維生素E煙酸酯或BHA —種或多種組 合成的複合抗氧劑；所述防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、檸檬酸或苯扎氯銨的一種或多 種，所述保溼劑選自甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和山梨醇溶液的一種或多種，所述乳化劑為 聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、月桂基磺化琥珀酸單酯二鈉或十二烷基硫酸鈉的一種或多種，且 凝膠體系還包括鹼性PH調節劑，使得凝膠的PH在5 7之間，其質量百分含量在0. 2% 0.3%，所述PH調節劑是三乙醇胺、氫氧化鉀或氫氧化鈉的一種或多種。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療痤瘡的凝膠組合物，其包含質量百分含量為0.01％～20％至少一種類維A酸活性成分、0.01％～20％過氧化苯甲醯、0.1％～10％至少一種高分子材料的凝膠劑和0.1％～4％的抗氧劑，其所述的抗氧劑是BHT、EDTA-2Na、BHA、維生素E、維生素E醋酸酯和維生素E煙酸酯的一種或多種。本發明採用的複合抗氧劑有效解決了類維A酸和過氧化苯甲醯複方製劑中的化學和物理穩定性的問題，而且發現此抗氧劑對一般的膠凝劑體系都有很好的化學和物理的穩定效果，大大擴大了對膠凝劑的選擇範圍，降低了成本，簡化了操作步驟，有效地控制了產品質量。
文檔編號A61K31/203GK102038672SQ20101027108
公開日2011年5月4日 申請日期2010年8月24日 優先權日2009年10月10日
發明者周海波, 馬廉正 申請人:廣東東陽光藥業有限公司