抗病毒藥阿昔洛韋經皮吸收製劑的製作方法

2023-07-16 19:01:46 1

專利名稱：：抗病毒藥阿昔洛韋經皮吸收製劑的製作方法在本世紀內病毒為害已造成極大的震憾，其中不論單純性皰疹(HSV-1)、肝炎，或後天免疫缺陷病毒(HIV、AIDS)都存在著難以治癒的現象。而目前已知的抗病毒藥物可區分為嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑、天然生物鹼、抗生素、及酶等類。其中包括阿昔洛韋(Acyc-lovir，ACV，D1)、丹希克和(Danciclovir，D3)、阿拉阿(Ara-A，9-β-D-阿糖呋喃-9H-嘌呤-6-胺，D4)、迪敵依(2′，3′-二脫氧次黃嘌呤核苷，DDI，D7)、迪敵和(2′，3′-二脫氧腺苷，DDA，2′，3′-二脫氧-9-β-核糖呋喃-9H-嘌呤-6-胺，D6)、更昔洛韋(Ganciclovir，DHPG，9-(1，3-二羥基-2-丙氧基-甲基)鳥嘌呤，D2)、卡保和(Car-bovir，D5)、卡敵寶(Cordycepin，D8)、脫氧鳥苷(Deoxyguanosi-ne，D9)、阿糖胞苷(Cytarabine，D11)、迪敵希(2′，3′-二脫氧胞嘧啶核苷，DDC，D12)、迪似梯(2′，3′-二脫氫-2′，3′-脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷，DHH，D14)、磷佳和(9-(3-羥基-2-膦醯甲氧丙基)腺苷，HPMPA，D10)、齊多夫定(Zidovudine，ZDV，D13)、脫氧胸苷(Deoxythymidine，D15)、氟碘胞嘧啶(2′-氟-5-idoaracytosine，HIAC，D17)、碘脫氧胞苷(5-碘代-2′-脫氧胞苷，IDC，D18)、溴乙烯脫氧尿苷(Bromovinyldeoxyuridine，BVDU，D16)、脫氧尿苷(2′-Deo-xyuridine，EDU，D19)、三氟尿苷(5-三氟甲基-2′-脫氧脲苷，F3T，D20)、阿糖胸苷(1-β-D-阿糖呋喃胸苷，Ara-T，D21)、利巴韋林(Ribaviriv，D23)、磷佳希(9-(3-羥基-2-膦醯甲氧丙基)胸苷，HPMPCD22)、雷保麥(Riboxamide，D24)、阿曼定(Amantidine，D25)、輪曼定(Rimantidine，D26)、曲金剛胺(Tromantadine，D27)、阿拉冬(Aritdone，D28)、嗎啉胍(moroxydine，D29)、恩韋肟(Enviroxime，D30)、膦甲酸鈉(Foscametsodium，D31)，如表1所示均為類似結構的抗病毒藥物。這些藥物給藥途徑不外口服、注射、局部塗敷，而所存在的毒性極高甚至於有抑制中樞神經系統、腎功能現象。表1抗病毒藥物表1(續)阿昔洛韋(ACV)的化學結構式為含有如圖1A所示嘌呤環(purine)與脫氧鳥苷(2′-deoxyguanosine)架構的9-[(2-羥乙氧基)甲基]鳥嘌呤化合物。阿昔洛韋(ACV)對於第一型及第二型的單純性皰疹病毒(HSV1、2)、水痘型帶狀皰疹病毒(VaricellaZostervirus，VZV)、艾巴病毒(EpsteinBarrvirus，EBV)以及巨細胞症病毒(Cytomegalovirus，CMC)均有抑制作用，而其藥效對於第一型單純性皰疹病毒(HSV1)較強，其次為第二型單純性皰疹病毒(HSV2)、水痘型帶狀皰疹病毒(VZV)、艾巴病毒(EBV)和巨細胞症病毒(CMV)，然而抑制作用依序遞減。經體內實驗證實阿昔洛韋(ACV)治療單純性皰疹病毒的效果較氟碘胞嘧啶(HIAC)或更昔洛韋(DHPG)為佳。且可同時對抗單純性皰疹病毒第二型和第一型，比溴乙烯脫氧尿苷具有更優異的效果。至於運用阿昔洛韋(ACV)抑制水痘型帶狀皰疹病毒(VZV)的作用，只是在不同實驗中出現具有極大差異性的結果。通常於體外試驗下阿昔洛韋(ACV)對抗巨細胞症病毒(CMV)的療效較碘苷(Idoxuridine)、曲氟尿苷(Trifluridine)、阿糖腺苷(Vidarabine)或更昔洛韋(DHPG)差些。阿昔洛韋(ACV)也可抑制艾巴病毒的生產環(productivecycle)，但是對於該病毒處於潛伏期時則無法呈現效果。阿昔洛韋(ACV)與其它核苷類抗病毒藥或幹擾素並用以對抗包括巨細胞症病毒(CMV)在內的某些皰疹病毒具有協同的效果。目前市售的阿昔洛韋(ACV)軟膏一般使用的基劑有聚乙二醇(PEG)、水性冷霜基劑(modificationaqueouscream)及二甲基亞碸(dimethylsulfoxide，DMSO)。CoreyL.等人於1982年America-nJ.ofMedicine第73卷第326～334頁報告採用每天局部塗敷含5％阿昔洛韋的聚乙二醇軟膏4～6次連續5～7天後，其雖可被受皰疹感染的皮膚吸收，然而吸收量極少且其血漿濃度小於0.023mg/L，幾乎無法測出其量。另外PoirrorR.H.等人於該年相同刊物第393頁提出報告，25個眼睛有結合膜穹窿的病人以含3％阿昔洛韋的聚乙二醇軟膏每隔5小時塗敷一次(每天4～6次)，最後一次給藥後5分鐘內進行內障摘除手術(cataractextration)，經測定得水漾液(aqueoushumour)內的阿昔洛韋(ACV)平均濃度為1.7mg/L，顯示可得到極高的穿透量。1986年FreemanD.J.等人在J.ofInfectiousDiseases第153卷第64～70頁研究賦形劑對於單位面積上單位時間內阿昔洛韋(ACV)局部製劑的穿透量(Flux)，比較含5％阿昔洛韋(ACV)的水性冷霜基劑、或聚乙二醇(PEG)製劑，以及含6％阿昔洛韋(ACV)的二甲基亞碸(DMSO)等3種劑型，發現聚乙二醇(PEG)的單位面積上單位時間的穿透量最小而另兩種劑型分別為其單位時間穿透量的8倍和10倍。依據GregE.等人發表在J.Invest.Dermatol.上的1992年第98卷第856～863頁的研究，發現臨床上治療第一型單純性皰疹病毒(HSV1)以口服阿昔洛韋(ACV)的效果比局部塗敷更好，而患部表皮的藥物濃度比口服藥減低2至3倍。且經評估已發表的18篇論文證實，局部塗敷方式使用阿昔洛韋(ACV)製劑，阿昔洛韋(ACV)並不能作用於真皮處，此報導證實目前市售的阿昔洛韋(ACV)軟膏無效。可見發展阿昔洛韋(ACV)經皮吸收製劑，以便藥物能進入較深層的組織產生療效極具開發意義。本發明是一種經皮吸收製劑，其在含抗病毒藥物的常用局部投藥劑型中加入經皮吸收促進劑以改善經皮吸收效應。經皮輸藥系統是一種可產生控制性的藥物輸送系統，將其局部塗敷後能持續地、緩慢地釋出藥物而達到表皮，並使藥物穿透表皮層進入微血管而經循環系統到達治療目的區呈現療效。該類劑型最大優點在於使用方便、安全，通常貼在皮膚上或局部使用，必要時能隨時撕去不致於發生藥物突然大量釋出超出臨界劑量的危險。一般成年人皮膚總面積約為2m2，而微血管的血流量約佔全身三分之一，所以近年來經皮輸藥系統已成為一種具有相當潛力的給藥途徑。同時經皮輸藥系統的設計還擁有改善或去除一般傳統劑型副作用的優點，並可適時適量地釋出藥物以發揮最大療效，故在臨床上得到極佳的評價。然而經皮輸藥系統也受藥物理化學性質，如分配係數、分子量大小、濃度、分子極性；或是經皮輸藥系統本身的理化性質，如基劑極性，藥物在基劑中的溶解度，系統內組成成分，基劑粘度；甚至於承受皮膚生理及病理狀況，如角質層的儲存效應，皮膚表面脂質膜，皮膚水合程度，皮膚溫度，塗敷粘貼部位差異性，皮膚外傷，病理傷害和藥物在皮膚內代謝作用等因素的影響。目前經皮吸收輸藥系統最普遍的難題在於缺乏強力且安全的經皮吸收促進劑。近年來在醫學十足發展下人們對於東方醫學的評價已明顯提高，例如1975年日本厚生省同意將210種中藥複方運用於國民健康保險。中藥治病所採用的方式有汗、吐、洩、下、託、補、和、解等類複方方劑，調查表明這些複方的處方中有150種含有甘草，其出現頻率佔71.4％為最高，其後依序為生薑佔42.9％、茯苓佔35.2％、芍藥佔32.9％、大棗佔31.9％、及桂枝佔29.5％等。而另外日本國民醫藥品集第二修訂版註解中收載的93種複方處方的出現頻率甘草仍然最高，第二位是生薑，前面六位順序的生藥與上述情況完全相同，而六位以下的的順序也與運用於國民健康保險中藥複方的頻率相似。中藥複方使用頻率較高的藥材甘草根(GlycyrrhizaeRadix)，所含的主成分為甘草酸(glycyrrhizin)、甘草次酸(glycyrrhetin-icacid)等三萜皂苷結構(triterpenesaponin)。其次的姜(Zing-iberisRhizoma)，所含主成分中以蒎烯(α-Pinene)、β-月桂烯(β-Myrcene)，桉葉酸(Cineole)之類精油(essentialoil)為主。而常用的大棗(ZizyphiFructus)所含主成分為齊墩果酸(Oleanol-icacid)、熊果酸(ursolicacid)等三萜類配醣體(triterpenoid)。皂角(GleditsiasinensisLam)中所含主成分為皂英甙(Gledinin)、皂英皂甙(GleditschiaSaponin)等三萜類皂苷及鞣酸(Tannins)。茯苓(Hoelen)中所含主成分為齒孔酸(Eburicoicacid)、乙醯脫氫茯苓酸(3β-O-acetyldehydrotumulosicacid)、乙醯茯苓酸(3β-O-acetyltumulosicacid)、脫氫齒孔酸(Dehydroeburicoicacid)、麥角甾醇(Ergosterol)之類三萜類皂苷。芍藥根(paeoniaeradix)中所含主成分為芍藥苷(Paeoniflorin)、白花素(Albiflorin)、含氧芍藥苷(Oxypaeoniflorin)、芍藥配質酮(Paeoniflorigenone)、苯甲酸芍藥苷(Benzoyl-paeoniflorin)、4-十一烷沒食子醯葡萄苷(Tetraundecagalloylglucose)、及兒茶精((+)-Catechin)、原花青素(ProcyanidinB-1)、單萜類配醣體(monoterpeneglycoside)等類鞣酸。桂皮(CinnamoniCortexetcaulis)所含主成分為桂皮乙酯(Cinnamylacetate)、桂皮醛(Cinnamaldehyde)之類精油成份及肉桂萜(CinncassiolA)、氫化桂皮烯酮(Anhydrocinnzeylanol)、去氫桂皮烯寧(Anhydrocinnzeylanine)、桂皮烯寧(Cinnzeylanine)、桂皮烯酮(Cinnzeylanol)等類鞣酸。歸納上述這些藥材的主成分不外單萜類配醣體、三萜類配醣體、三萜類皂苷、鞣酸、精油，而三萜類皂苷本身具有表面活性劑的性質，可降低皮膚表面張力，協助藥物經由皮膚到達較深層組織，增加藥物的穿透及治療效果。精油、甘草酸和甘草次酸等成分，在體外試驗證實均有消炎作用，其中的甘草酸和甘草次酸更有抑制腳掌腫脹能力。1987年SegalR.等人以0.2％碘苷(IDU)與2％甘草酸、0.1％安息香酸(bonzoicacid)的凝膠劑(Gel)製劑可口服給藥以治療單純性皰疹(HSV)，獲得美國第4,678,772號專利。同年SegalR.等人在J.ClinicPharm.第12卷第1～7頁報告2％碘苷(IDU)與甘草酸的凝膠劑，與含5％碘苷的治療緯如松(Viruson)市售軟膏劑比較治療唇或鼻上單純性皰疹的結果，發現前者不僅可縮短癒合時間，更可降低疼痛感覺。而TouitouE.等人於次年的DrugDesignandDelive-ry第3卷第267～272頁指出以完整的裸鼠皮膚於34℃與25℃下進行體外擴散實驗，發現2％碘苷(IDU)與甘草酸的凝膠劑在單位面積上單位時間的穿透量(Flux)隨環境溫度不同分別為後者的6倍與20倍。本發明經考慮安全性，在常用的中藥「藥引子」成分中尋找有效的經皮吸收促進劑。本發明的經皮吸收促進劑是將抗病毒藥物、中藥「藥引子」添加於噴霧劑、軟膏劑(Ointment)、凝膠劑(Gel)、溶液劑(Solution)，懸浮劑(Suspension)、貼劑等局部投藥製劑。上述中藥「藥引子」除包括甘草、生薑、茯苓、芍藥、大棗，及桂枝等6種中藥的單一成份外，還可包含單萜類配醣體、三萜類配醣體、三萜類皂苷、鞣酸、精油。由於含皂素植物有50個不同科400種植物，經篩選中藥複方方劑中後選用包括如表2，3所示常用於中藥複方方劑中的植物皂素、鞣酸、精油或萜類中藥「藥引子」。表2作為經皮吸收促進劑的中藥藥材表2(續)表2(續)表2(續)表3作為經皮吸收促進劑的中藥藥材表3(續)表3(續)可作為本發明經皮吸收劑的抗病毒藥物包括阿昔洛韋(ACV)、和其它結構類似物均為核苷(nucleoside)的藥品如圖1B-F所示，阿昔洛韋(D1)、更昔洛韋(D2)、丹希克和(D3)、阿拉阿(D4)、卡保和(D5)、迪敵和(D6)、迪敵依(D7)、卡敵寶(D8)、去氧鳥苷(D9)、磷佳和(D10)、阿糖胞苷(D11)、迪敵希(D12)、齊多夫定(D13)、迪似梯(D14)、脫氧胸苷(D15)、溴乙烯脫氧尿苷(D16)、氟碘胞嘧啶(D17)、碘脫氧胞苷(D18)、脫氧尿苷(D19)、三氟胸苷(D20)、阿糖胸苷(D21)、磷佳希(D22)、利巴韋林(D23)、雷保麥(D24)、阿曼定(D25)、輪曼定(D26)、曲金剛胺(D27)、阿拉冬(D28)、嗎啉胍(D29)恩韋肟(D30)、膦甲酸鈉(D31)。其中最適宜製成經皮吸收劑的藥物為阿昔洛韋(ACV，D1)、更昔洛韋(DHPG，D2)、阿拉阿(Ara-A，D4)、三氟胸苷(F3T，D20)、氟碘胞嘧啶(HIAC，D17)、溴乙烯脫氧尿苷(BVDU，D16)。本發明的經皮吸收促進劑是在常用的局部用藥劑型，如軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑中添加入0.1～30％的抗病毒藥為主成份。其中阿昔洛韋(ACV)、溴乙烯脫氧尿苷(bromovi-nyldeoxyuridine)、更昔洛韋(DHPG)、阿糖腺苷(Vidarabine)、曲氟尿苷(Trifluridine)、三氟胸苷(F3T)、氟碘胞嘧啶(HIAC)的含量以0.1～10％為最適宜。不論任何劑型所添加的賦形劑以2％～99.95％為宜；含5％乙二醇(EG)、42.5～45％聚乙二醇(PEG400)及42.5～45％聚乙二醇(PEG4000)可製成軟膏劑。凝膠劑隨使用的賦形劑選自羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙二醇(PEG)、甘油、乙二醇(EG)可呈現為三種類型；各類型除水份宜保持適量外，第一類型以含2～6％的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)且配合50％甘油為主；第二類型以含20％乙二醇(EG)配合2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為主；第三類型以僅含20％的乙二醇(EG)為主。而懸浮劑以含有50～98％乙二醇(EG)及適量水份所組成，另外溶液劑以足夠的水份以超聲波振蕩器使其完全溶解混合。各劑型中促進劑的含量以0.05％至20％為範圍，最適宜的含量為0.1％至8％。本發明採用的體外經皮穿透試驗裝置，是自行改良的直立式滲透瓶(FranzCell)如圖2所示，其構造是一組直立式且上下可分離的雙層玻璃容器。其下層容器充填含有抗生素的定量0.15N氯化鈉水溶液，底部放置磁石以產生600rpm的攪拌效果。內外壁間的夾層以循環水流維持恆定溫度。上層容器內放置0.25g或0.5g不同劑型的檢品，上端開口處以保鮮膜覆蓋。上、下二層間夾入各實驗所需的動物或人類皮膚作為滲透障壁，並利用金屬固定夾加以固定。在指定時間內由取樣口(samplingport)抽取200μL的氯化鈉溶液樣品，並立即添加200μL的氯化鈉溶液於容器內，以維持固定溶液量。每次所抽取的樣品再加入200μL、5μg/ml的乙醯氨基苯酚(Acetaminophen)作為內在標準品，以高壓液相層析法(HPLC)分析檢品的含量，依校正曲線換算出藥品的穿透量，以供評估製劑中主成分釋出狀態。為了判斷製劑中抗病毒藥物經過72小時的體外經皮穿透試驗後，是否部分藥物被皮膚的酵素代謝，或實驗過程存在著足以導致藥物損失的缺陷，用下列公式計算R%=AtotalAtotal100%]]>A′total＝A′donor＋A′skin＋A′receptorAtotal＝AdonorR藥物回收率Atotal實驗前總藥量Adonor實驗前供給相的藥量A′total實驗後總藥量A′donor實驗後供給相內殘留藥量A′skin實驗後皮膚部位所含有的藥量A′receptor實驗後接受相的藥量本發明分別選擇孕婦分娩時取下的羊膜，或蛇全皮、25日、80日齡荷蘭豬(guineapig)的皮膚以及雌性7至9周大的ICR或Balb/C種裸鼠(NudeMice)的腹部皮膚作為試驗皮膚(膜)材料，以研究抗病毒藥物與中藥「藥引子」製成經皮吸收劑的經皮吸收情形，並以高壓液相層析法(HPLC)分析定量抗病毒藥物的穿透量。此外，以家兔進行體內實驗，將藥物覆蓋於家兔耳朵經72小時後測定該耳朵各層皮層的阿昔洛韋及組織中藥物濃度。本發明製劑經體外實驗發現中藥「藥引子」有促進經皮吸收效果，例如含0.01％甘草酸(Glyc-yrrhizin)製成的0.01％阿昔洛韋(ACV)水溶液處方(#1)製劑經過28.75小時的蛇皮體外穿透試驗，如圖3所示其面積穿透累積量4.8μg/cm2為不含甘草酸控制組處方(#2)的2倍。若於含2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑，分別使用80日齡、25日齡荷蘭豬皮，及7至9周大的母裸鼠皮比較經皮吸收效果，72小時後如圖4所示裸鼠皮穿透效果較好；而羊膜或80日齡、25日齡的豬皮對於阿昔洛韋(ACV)經皮吸收效應都很差。目前市售含阿昔洛韋(ACV)的軟膏常使用的基劑有聚乙二醇(PEG)、水性冷霜基劑及二甲基亞碸(DMSO)。本發明改用2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑製成凝膠劑，以改善聚乙二醇(PEG)為基劑所造成經皮吸收效果不佳的現象。如圖5所示，比較這兩種製劑經過72小時的試驗，其單位面積的穿透累積量依次為34.9μg/cm2與5.3μg/cm2，以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑製成的凝膠劑比以聚乙二醇(PEG)為基劑的軟膏可達到7倍的經皮吸收結果。而且即使在聚乙二醇(PEG)基劑的軟膏中加入不同含量的甘草酸，經體外穿透試驗後也無法在統計上呈現有意義的差別，顯示添加甘草酸於聚乙二醇軟膏中甘草酸仍無法發揮促進經皮吸收的效果。然而以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的凝膠劑中加入甘草酸，如圖6所示，其單位面積穿透累積量在統計上有明顯有意義的差別，然而此類凝膠中甘草酸添加比率高於2％時反而又與控制組沒有統計上有意義的差別。顯示甘草酸的穿透促進效應作用機制有劑量依賴(Dosedependent)的現象。以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的凝膠劑，分別選擇不同種類不同比例的中藥「藥引子」作為經皮吸收促進劑如蛔萵花、擷草根、薄荷、紫蘇葉、大棗、胡椒、厚樸、辛夷、白豆寇、莪朮、姜、香附子、番紅花中所含的(1S)-蒎烯[(1s)-(-)-α-Pinene]；熊果葉、山茱萸、大棗中所含的熊果酸(Ursolicacid)；甘草中所含的18-甘草次酸(18-β-glycyrrhetinicacid)、甘草酸；連翹、山茱萸、丁香、大棗中所含的齊墩果酸；辛夷、鬱金及番紅花所含的桉葉素(Cineole)；茴香、肉豆蔻所含的(+)-蒎烯(α-(+)-Pine-ne)；桂皮、白朮、當歸、陳皮、川芎、美遠志、茵陳蒿、洋甘菊、木香、荊芥、茴香、丁香、桉葉、枳實、吳茱萸、花椒、細辛、蕺菜、五味子、益智仁、縮砂所含的精油；澤瀉、甘遂、西黃耆膠、桃仁、升麻、桑白皮所含的三萜類皂苷(triterpenesaponin)；匆布、白豆蔻及姜所含的月桂烯(β-myrcene)；皂角、芍藥、山茱萸、桂皮及大黃等成分的鞣酸(Tannins)；經過實驗於72小時單位面積各製劑的穿透累積量如圖7所示，依次處方(#1)為605.3μg/cm2、處方(#2)為206.4μg/cm2、處方(#3)為186.0μg/cm2、處方(#4)為173.1μg/cm2、處方(#5)為125.5μg/cm2、處方(#6)為72.5μg/cm2、處方(#7)為61.0μg/cm2、處方(#8)為54.5μg/cm2、處方(#9)為53.4μg/cm2；與圖5中聚乙二醇(PEG)為基劑軟膏的72小時單位面積穿透累積量5.3μg/cm2加以比較可發現圖7各製劑的穿透累積量增加量依序為114倍、38.9倍、35倍、32.6倍、23.6倍、13.7倍、11.5倍、10.3倍、10.8倍。其中以含2％甘草酸的處方(#1)及2％齊墩果酸的處方(#2)可產生最大的穿透效應。若在2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑的製劑中以含2％甘草酸促進劑的處方(#4)為基礎分別添加其它促進劑如處方(#1)添加1％齊墩果酸、處方(#5)添加1％熊果酸、處方(#6)添加5％蒎烯、處方(#3)添加20％二甲基亞碸(DMSO)，以及與含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)懸浮劑處方(#2)進行比較；結果如圖8所示，72小時後各處方單位面積穿透累積量依次為2687.7μg/cm2、594.4μg/cm2、449.5μg/cm2、221.5μg/cm2、118.6μg/cm2、241.0μg/cm2；與圖5中聚乙二醇(PEG)為基劑軟膏的72小時單位面積穿透累積量5.3μg/cm2加以比較可發現圖8各製劑的穿透累積量增加量依序為507倍、112倍、85倍、41.8倍、22.4倍、45.5倍，其中以含1％齊墩果酸的處方(#1)可產生最大的穿透效應。此外，在含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑中分別添加1％(#1)及2％(#2)的皂角(GleditsiasinensisLam.)抽提液，與不含皂角控制組處方(#3)比較72小時的體外穿透試驗，結果如圖9所示，處方(#1，2)的單位面積穿透累積量依次為2523.9μg/cm2、1158.9μg/cm2、221.5μg/cm2；如前所述方式經與聚乙二醇(PEG)軟膏比較各處方單位面積穿透累積量依序增加為476.2倍、218.6倍、41.8倍。顯然皂角可促進阿昔洛韋經皮吸收而其中以1％皂角抽提液最有效。而且如圖10所示即使將上述處方(#2)改用1％齊墩果酸代替，比較含1％齊墩果酸的處方(#1)與含1％皂角抽提液的處方(#2)發現二者的經皮吸收效果一樣好，證實皂角抽提液是極佳的經皮吸收促進劑。如圖11所示，將藥物覆蓋於家兔耳朵所進行的動物實驗，72小時後測定該耳朵各層皮層的阿昔洛韋(ACV)濃度，如圖1l所示，促使藥物穿透角質層的程度以含2％甘草酸處方(#1)的效果最大，單位面積穿透累積量為389.8μg/cm2；而對於表皮層、真皮層以添加1％齊墩果酸及2％甘草酸的處方(#2)最好，單位面積穿透累積量為389.8μg/cm2。如圖12所示各組織中藥物的濃度，不論含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑處方(#1)，或在其中再添加1％齊墩果酸的處方(#2)兩者製劑血中濃度均有顯著增加現象，前者於72小時累積量為0.53±0.02μg/ml，是無促進劑處方(#4)對照組累積量0.35±0.03μg/ml效果的1.5倍，而後者0.48±0.03μg/ml為對照組的1.4倍。此外，經測定家兔各種臟器內阿昔洛韋(ACV)的血中濃度，發現含2％甘草酸的2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)處方(#1)在肝臟中的含量為各種臟器之最，達6.89±0.38μg/g，僅比對照組處方(#4)的含量3.60±0.36μg/g增加2.2～1.64倍；而對於聚乙二醇(PEG)為基劑添加2％甘草酸、1％齊墩果酸的處方(#2)在心臟中的含量為各種臟器之最，達8.22±1.38μg/g，僅比對照組處方(#3)的含量3.90±1.00μg/g增加3.31～1.39倍；即使在肝臟中含量為6.42±0.51μg/g，僅比對照組的含量2.49±0.85μg/g增加4.22～1.10倍，而且不用擔心會造成毒害。如圖13所示，在人體皮膚中含2％甘草酸的2％阿昔洛韋(ACV)凝膠劑，經72小時，皮膚中阿昔洛韋濃度比對照組顯著增加6倍。由於藥物可經皮脂道進行經皮吸收或製劑中極性較大的促進劑可能協助藥物經由極性通道產生較大的經皮吸收效應。本發明利用高壓液相層析法(HPLC)方法求得藥物促進劑的脂溶性指標，其值列於圖14、表4。由該表中藥物及促進劑的溶解度參數、脂溶性指標可知，以2％阿昔洛韋(ACV)、為基劑添加2％甘草酸、1％齊墩果酸所形成的配方有最好的經皮吸收效應，是基於甘草酸極性較大而幫助阿昔洛韋經由極性通道(Polarpathway)通過，而齊墩果酸極性較低，可幫助阿昔洛韋經由非極性通道(Norpolarpathway)通過，二者相輔相成使阿昔洛韋凝膠劑產生最大的經皮吸收效應。表4促進劑的溶解參數和親脂性指標促進劑溶解參數親脂性指標(cal/cm3)1/2·a月桂烯7.913.06桉葉素8.36_b蒎烯8.832.95齊墩果酸9.95_b甘草次酸10.52.86熊果酸10.9_b甘草酸12.91.32由於阿昔洛韋(ACV)本身的經皮穿透效應很差，而一般患病後主要的治療部位在皮膚的真皮層。目前市售品阿昔洛韋(ACV)軟膏不論使用聚乙二醇(PEG)、水性冷霜基劑或二甲基亞碸(DMSO)基劑，均存在療效不佳的現象。本發明添加中藥的萜類(terpene)、鞣酸(Tannins)、精油(essentialoil)、萜類配醣體(terpeneglyco-side)等等「藥引子」作為經皮吸收促進劑。經各種皮膚進行穿透試驗並由血中濃度證實，該類製劑所產生的單位面積穿透累積量比傳統阿昔洛韋軟膏約可增加500倍。目前利用局部用藥的抗病毒藥物還有阿糖腺苷(Vidarabine)、曲氟尿苷(Trifluridine)、碘苷(IDU)，這些藥物的毒性較低極適用於本發明的局部用藥方式。本發明可運用於包括軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑等局部用藥製劑，而添加的「藥引子」經皮吸收促進劑可使用一種中藥「藥引子」，或搭配多種中藥「藥引子」以增加各種抗病毒藥物的經皮吸收促進效應。下面以具體實施例說明本發明以不同基劑，加入不同濃度及不同種類的中藥「藥引子」製成有效的經皮吸收製劑。圖1A為阿昔洛韋(ACV)的化學結構式。圖1B-F為抗病毒藥物。圖2為改良直立式滲透瓶1.空氣2.檢品3.透皮吸收區4.皮膚膜5.取樣口6.接收槽7.出水口8.循環水流9.入水口10.磁石圖3為阿昔洛韋(ACV)水溶液劑對蛇皮的體外穿透試驗1…0.01％阿昔洛韋水溶液劑+0.01％甘草酸(Glycyrr-hizin)2…0.01％阿昔洛韋水溶液劑圖4為阿昔洛韋(ACV)凝膠劑型對不同種類皮膚體外穿透試驗1…裸鼠皮2…80日齡豬皮3…25日齡豬皮凝膠劑型以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖5為阿昔洛韋(ACV)軟膏劑型及凝膠劑劑型的體外穿透試驗1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…以聚乙二醇(PEG)為基劑的5％阿昔洛韋軟膏劑(Oin-tment)圖6為甘草酸(Glycyrrhizin)含量影響阿昔洛韋(ACV)凝膠劑劑型的經皮吸收1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑+5％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖7為促進劑種類影響阿昔洛韋(ACV)凝膠劑劑型的經皮吸收1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％齊墩果酸(Oleanolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％熊果酸(Ursolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％桉葉素(Cineole)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)5…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％月桂烯(β-myrcene)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)6…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％蒎烯((+)-α-Pinene)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)7…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋5％蒎烯((-)-α-Pinene)8…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)9…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖8為含甘草酸(Glycyrrhizin)的阿昔洛韋(ACV)凝膠劑中添加不同種類或不同含量促進劑的經皮吸收1…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％齊墩果酸(Oleanol-icacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋2％阿昔洛韋的乙二醇(EG)懸浮劑3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋20％二甲基亞碸(DMSO)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)4…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)5…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％熊果酸(Ursolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)6…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋5％蒎烯((+)-α-Pinene)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖9為含甘草酸(Glycyrrhizin)的阿昔洛韋(ACV)凝膠劑中添加不同含量皂角(GleditsiasinensisLam.)促進劑的經皮吸收1…1％皂角(GleditsiasinensisLam.)＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…2％皂角(GleditsiasinensisLam.)＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖10為促進劑影響阿昔洛韋(ACV)凝膠劑的經皮吸收皂角(GleditsiasinensisLam.)抽取1…1％齊墩果酸(Oleanolicacid)＋2％甘草酸(Glyc-yrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)2…1％皂角(GleditsiasinensisLam.)的抽取＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋0.332％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)4…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(Gel)圖11為貼劑於兔耳各皮層經貼片72hr後藥量分布情形，括號內的數字表示與其比較的處方1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝16)2…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％齊墩果酸(Oleanolicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝13)圖12為貼劑於兔耳各皮層經貼片72hr後血中濃度，括號內的數字表示與其比較的處方1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)2…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％齊墩果酸(Oleano-licacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)圖13為貼劑於兔耳各皮層經貼片72hr後各臟器、組織濃度，括號內的數字表示與其比較的處方1…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑＋2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)2…2％甘草酸(Glycyrrhizin)＋1％齊墩果酸(Olean-olicacid)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)3…2％甘草酸(Glycyrrhizin)的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝3)4…以2％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)為基劑的2％阿昔洛韋凝膠劑(n＝6)圖14促進劑的脂溶性指標1…甘草酸2…甘草次酸3…蒎烯4…β-月桂烯實施例1軟膏劑(Ointment)劑型的調製將5％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於已加熱至75℃的5％重量百分率的乙二醇(EG)溶液中，於另一容器中將45％重量百分率的聚乙二醇(PEG)400與45％重量百分率的聚乙二醇4000混合加熱至75℃，再均勻混合加入已製備的阿昔洛韋混合溶液，於25℃中急速冷卻攪拌而成。實施例2～5含促進劑軟膏劑型的調製按照實施例1的製備方法分別加入1％重量百分率的皂角(Gled-itsiasinensisLam.)抽取液，或1％、2％、5％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)，於75℃乙二醇(EG)溶液中。實施例6～8調製含甘油的第一類型凝膠劑(Gel)劑型稱取2％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)與2％、4％、6％重量百分率的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)溶於水中，在另一容器中稱取50％重量百分率的甘油(Glycerin)，再均勻混入已製備的阿昔洛韋混合液，添加適量水分至20ml。實施例9～10調製含甘草酸第一類型凝膠劑(Gel)劑型的調製按照實施例6的製備方法，稱取2％重量百分率的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)分別將2％、5％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)溶於水中，製成含有甘草酸的第一類型凝膠劑(Gel)劑。實施例11調製含乙二醇的第二類型凝膠劑(Gel)劑型稱取2％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於20％重量百分率的乙二醇(EG)中，在另一容器中稱取2％重量百分率的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)溶於水中，再均勻混入已製備的阿昔洛韋混合液，添加適量水分至20ml。實施例12～19含促進劑的第二類型凝膠劑(Gel)劑型的調製按照實施例11的製備方法，分別稱取5％重量百分率含於蛔蒿花、擷草根、薄荷、紫蘇葉、大棗、胡椒、厚樸、辛夷、白豆蔻、莪朮、姜、香附子、番紅花的蒎烯[(1s)-(-)-α-Pinene]；2％重量百分率含於熊果葉、山茱萸、大棗的熊果酸(Ursolicacid)；2％重量百分率含於甘草的甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)或2％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)；2％重量百分率含於連翹、山茱萸、丁香、大棗的齊墩果酸(Oleanolicacid)；5％重量百分率含於匆布、白豆蔻及姜的月桂烯(β-myrcene)；5％重量百分率含於茴香、肉豆蔻的蒎烯[(+)-α-Pinene]；5％重量百分率含於辛夷、鬱金及番紅花的桉葉素(Cineole)溶於乙二醇(EG)。實施例20調製僅含乙二醇(EG)為基劑第三類型的凝膠劑(Gel劑型稱取0.247％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於5％重量百分率乙二醇(EG)，再均勻混入2％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)以適量水份於研缽中混勻，於3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實施例21調製不同主成份第三類型的凝膠劑(Gel)劑型按照實施例20的製備方法，稱取0.683％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於乙二醇(EG)，再均勻混入1％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)混勻，於3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實施例22調製不同主成份第三類型的凝膠劑(Gel)劑型按照實施例20的製備方法，稱取0.852％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於乙二醇(EG)，再混入3％重量百分率的甘草酸(Glycyr-rhizin)混勻，於3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實施例23調製含兩種促進劑的第三類型凝膠劑(Gel)劑型按照實施例20的製備方法，分別稱取0.305％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)、2％重量百分率的甘草酸、5％重量百分率的大風子中的油酸(Oleicacid)於研缽中混勻，以3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實施例24調製含兩種促進劑的第三類型凝膠劑(Gel)劑型按照實施例20的製備方法，分別稱取0.648％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)、2％重量百分率的甘草酸、2％重量百分率的甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)於研缽中混勻，以3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實施例25調製僅含乙二醇(EG)為基劑第三類型的凝膠劑(Gel)劑型稱取1％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於5％重量百分率乙二醇(EG)，再均勻混入2％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)以適量水份於研缽中混勻，於3,000rpm下離心30分鐘取上清液。實施例26～32調製含不同促進劑以乙二醇為基劑的凝膠劑(Gel)劑型按照實施例25的製備方法，稱取阿昔洛韋(ACV)溶於乙二醇(EG)，再分別在甘草酸(Glycyrrhizin)中添加1％、2％重量百分率的齊墩果酸(Oleanolicacid)；5％重量百分率的蒎烯[(+)-α-Pinene]；1％、2％重量百分率的皂角(GleditsiasinensisLam.)；2％重量百分率的二甲基亞碸(Dimethylsulfoxid)；1％重量百分率的熊果酸(Ursoicacid)溶於乙二醇(EG)中，最後加入適量水份於研缽中混合均勻。實施例33懸浮劑(Suspension)劑型的調製稱取2％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於98％重量百分率的乙二醇(EG)中於研缽中混合均勻。實施例34調製含不同促進劑的懸浮劑(Suspension)劑型按照實施例33的製備方法，在50％重量百分率乙二醇(EG)中，均勻混入2％重量百分率的甘草中的甘草酸(Glycyrrhizin)。實施例35調製含不同促進劑的懸浮劑(Suspension)劑型按照實施例33的製備方法，在96％重量百分率乙二醇(EG)中，均勻混入2％重量百分率的甘草中的甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)。實施例36調製含不同促進劑的懸浮劑(Suspension)劑型按照實施例33的製備方法，稱取5％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於94％重量百分率乙二醇(EG)中，均勻混入1％重量百分率的皂角(GleditsiasinensisLam.)。實施例37溶液劑(Solution)劑型的調製稱取0.1％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於適量水中，以超音波振蕩器使其完全溶解混合。實施例38調製含不同促進劑的溶液劑(Solution)劑型按照實施例37的製備方法，在阿昔洛韋(ACV)溶液劑中，均勻混入0.1％重量百分率的甘草酸(Glycyrrhizin)。實施例39調製含不同促進劑的溶液劑(Solution)劑型按照實施例37的製備方法，稱取0.05％重量百分率的阿昔洛韋(ACV)溶於適量水中。實施例40調製含不同促進劑的溶液劑(Solution)劑型按照實施例39的製備方法，在阿昔洛韋(ACV)溶液劑中，均勻混入0.005％重量百分率的皂角(GleditsiasinensisLam.)抽出液。實施例41按照實施例1～37的軟膏劑、凝膠劑、懸浮劑、溶液劑製備方法，以阿糖腺苷(Vidarabine)、曲氟尿苷(Trifluridine)抗病毒藥，代替阿昔洛韋(ACV)製備成經皮吸收劑型。實施例42按照實施例1～37製備經皮吸收劑型的方法，以單萜類配醣體、三萜類配醣體、三萜類皂苷、鞣酸、精油，代替其中的甘草中所含的甘草酸(Glycyrrhizin)、甘草次酸(18-β-Glycyrrhetinicacid)；連翹、丁香、大棗、山茱萸中藥中的齊墩果酸(Oleanolicacid)；茴香、肉豆蔻中的蒎烯((+)-α-Pinene)；皂角(Gleditsiasinen-sisLam.)；熊果葉、山茱萸、大棗中的熊果酸(Ursoicacid)。實施例43在體外經皮穿透試驗裝置上、下二層間夾著人體皮膚、孕婦分娩時取下的羊膜，或蛇全皮、25日、80日齡荷蘭豬(guineapig)的皮膚以及雌性7至9周大的ICR或Balb/C種母裸鼠(NudeMice)的皮膚作為試驗皮膚(膜)材料，以研究抗病毒藥物在其中作為滲透障壁，利用金屬固定夾加以固定。以各種經皮吸收劑型進行72小時的穿透試驗，而在各設定時間由取樣口(samplingport)抽取200μl的氯化鈉溶液樣品，經高壓液相層析法(HPLC)分析主成份的含量，依校正曲線換算出藥品穿透量，判斷製劑的釋出程度。實施例44將經皮吸收劑型覆蓋於家兔耳朵，經72小時後測定該耳朵各層皮層的阿昔洛韋(ACV)濃度。經高壓液相層析法(HPLC)分析血液及各種臟器的阿昔洛韋(ACV)濃度以評估含促進劑劑型的體內穿透及各器官分布的情形。權利要求1.一種含中藥藥引子的抗病毒經皮吸收藥物組合物，其中包括主成份0.1％至30％的抗病毒藥，0.05％至20％的中藥藥引子，及必須的經皮吸收賦形劑。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中抗病毒藥物是選自阿昔洛韋、更昔洛韋、丹希克和、阿拉阿、卡保和、迪敵和、迪敵依、磷佳和、卡敵寶、脫氧鳥苷、阿糖胞苷、迪敵希、齊多夫定、迪似梯、脫氧胸苷、溴乙烯脫氧尿苷、氟碘胞嘧啶、碘脫氧胞苷、脫氧尿苷、三氟尿苷、阿糖胸苷、磷佳烯、利巴韋林、雷保麥、阿曼定、輪曼定、曲金剛胺、阿拉冬、嗎啉胍、恩韋肟、膦甲酸鈉。3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中抗病毒藥是選自溴乙烯脫氧尿苷、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、曲氟尿苷、三氟尿苷、氟碘胞嘧啶。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中抗病毒藥是為阿昔洛韋。5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中該中藥藥引子是選自三萜類皂苷、精油、三萜類、鞣酸。6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中該中藥藥引子是選自甘草、皂角及茯苓等中藥中所含的三萜類皂苷成分；或選自桂皮、白朮、當歸、陳皮、川芎、枳實、茵陳蒿、洋甘菊、木香、荊芥、茴香、丁香、桉葉、美遠志、吳茱萸、花椒、細辛、蕺菜、五味子、益智仁、縮砂等中藥中所含的精油成分；或選自澤瀉、甘遂、西黃耆膠、桃仁、升麻、桑白皮等中藥所含的三萜類成分；或選自皂角、芍藥、桂皮及大黃等中藥中所含的鞣酸成分。7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中該中藥藥引子是選自連翹、山茱萸、丁香，大棗等中藥所含的齊墩果酸，或選自熊果葉、山茱萸、大棗等中藥所含的熊果酸。8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所包含2％～99.95％的賦形劑包括聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、甘油及乙二醇。9.一種含複方中藥藥引子的抗病毒藥經皮吸收藥物組合物，其中包括0.05％至20％選自皂角或齊墩果酸，0.1～30％抗病毒藥，及必須的賦形劑。10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中抗病毒藥是阿昔洛韋(ACV)。11.根據權利要求1所述的藥物組合物，是包括軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、貼劑局部投藥製劑。全文摘要本發明經各種皮膚進行穿透試驗並由血中濃度證實，選用中藥藥引子如齊墩果酸(Oleanolicacid)、甘草次酸(18-β-Glycyrrh-ctinicacid)、月桂烯(β-myrcene)、桉葉素(Cineole)、熊果酸(Ursolicacid)、甘草酸(glycyrrhizin)、蒎烯[(+)-α-Pinene]於常用的局部用藥劑型，如軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑、噴霧劑中可產生極佳的促進吸收效果。文檔編號A61P31/00GK1129573SQ9510219公開日1996年8月28日申請日期1995年2月22日優先權日1995年2月22日發明者胡幼圃申請人:胡幼圃