複方丹參製劑在製備抗肺動脈高壓藥物中的應用的製作方法

2023-07-29 01:55:56 1

專利名稱：複方丹參製劑在製備抗肺動脈高壓藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，具體涉及複方丹參製劑在製備抗肺動脈高壓藥物中的應用。
背景技術：
肺動脈高壓(PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生和重構為主要特徵的一種疾病。血管收縮、血管壁重建及原位血栓形成這三種因素的綜合作用使肺血管阻力進行性升高，最終引起右心功能衰竭和死亡，是一種進展性疾病，預後較差，目前缺乏有效的治療方案。肺動脈高壓的治療主要採用傳統療法包括口服鈣通道阻滯劑、抗凝劑、利尿劑和吸氧，平均生存期< 3年。近年來，肺動脈高壓的機制研究有了飛速發展，也出現了很多不同作用機制的新藥，其中內皮素受體拮抗劑已經成為治療重度肺動脈高壓的一線治療藥物。近年來開發的新藥是肺動脈高壓的三個不同病理途徑為靶點的，前列環素途徑(代表藥物依前列醇)、內皮素途徑(代表藥物波生坦)、一氧化氮途徑(代表藥物西地那非)。多年來依前列醇一直是絕大多數PAH患者的唯一選擇，但是依前列醇的半衰期短，需要連續靜脈給藥，增加了因輸液帶來的感染風險，如果突然停藥，患者的血流動力學狀況再次異常。中醫認為肺動脈高壓與中醫的「喘證」、「痰飲」、「水氣」等臨床特點相似，近年來主要運用化痰、祛瘀、利水等法治療。主要包括活血祛瘀藥(川芎、丹參、三七、赤芍等)、化痰藥(前胡)、補血藥(當歸)、祛風溼藥(粉防已)等。目前有較深入研究報導的有效單味藥或其提取物僅10餘種，如川芎(川芎嗪)、丹參、前胡等。丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀，養血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，尚含有黃酮類、三萜類、留醇等其他成分。二萜類成分中屬醌、酮型結構的有丹參酮I、II A、II R、 V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、II B，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮II A是丹參二萜類活血化瘀的代表成分之一。現代藥理研究證明丹參具有擴張冠狀動脈、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、鎮靜止痛以及降血脂和抗動脈粥樣硬化等作用。三七屬於止血類中藥。中醫學認為其具有散淤止血，消腫定痛的功能，既止血又活血。現代藥理研究證明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括縮短出凝血時間、 增加血小板數量並使其出現伸展偽足、聚集、脫顆粒等現象，還能降低毛細血管通透性。顯示抗凝血作用的是三七中的部分成分三七根總皂式、三七人參二醇型皂求和三醇型皂式， 它們均能抑制人和兔血小板的聚集。三七總皂式可促進血管內皮細胞分泌組織型纖溶酶原 (t-N)，阻止血栓的形成。冰片為龍腦香科植物尤腦香樹脂的加工結晶品。菊科艾納香屬植物大風艾的葉經水蒸汽蒸餾提取加工而得的結晶稱為艾片。由樟腦、松節油等用化學方法合成的加工製成品稱為機製冰片。冰片辛散苦洩，芳香走串，能通諸竅，散鬱火，有類似屏香的開竅醒神之功。龍腦冰片主要含右旋龍腦；艾片主要含左旋龍腦。現代藥理研究證明冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脈流量明顯增加；此外，冰片還能增加血腦屏障的通透性，加強藥物跨屏障能力。複方丹參製劑由丹參，三七，冰片三味中藥作為原料藥製備而成的，在冠心病患者中廣泛應用。經過多年的臨床觀察和實驗研究，複方丹參製劑的應用範圍得到了很大的拓展。目前已經證實複方丹參製劑具有增加冠脈流量，舒張血管平滑肌，促進側枝循環，明顯改善心肌缺血和梗塞，提高缺氧耐受力，抗脂質過氧化，清除自由基，保護血管內皮細胞，抗心律失常，抗血小板聚集，抗血栓，降低血液粘稠素，調節血脂，增強免疫等多方面的作用。近年來的臨床證明，複方丹參製劑在治療多種心血管和腦血管疾病中發揮這重大作用，而且已經擴展到了肝、腎功能障礙等領域的治療上。但是有關複方丹參製劑治療肺動脈高壓疾病的作用未見報導。

發明內容
本發明的目的一是提供複方丹參製劑在抗肺動脈高壓的應用。本發明的另一個目的是提供複方丹參製劑在肺動脈高壓相關疾病例如肺心病、肺氣腫等方面的應用。本發明所述複方丹參製劑是由丹參，三七，冰片三味中藥作為原料藥製備而成的藥物，目前已經上市的複方丹參製劑包括複方丹參片，複方丹參膠囊，複方丹參滴丸等。本發明所述複方丹參製劑一般由以下重量百分比的原料藥製備而成，丹參 19. 8% -97%，三七2% -80%，冰片0. 2% ，所述製備是先將原料藥經過加工製備成藥物活性成分，再進一步製備成藥物製劑。本發明所述複方丹參製劑，其製備方法屬於現有技術，可以從現有專利公開文件中獲得，或根據公開的藥品標準製備。本發明所述複方丹參製劑優選複方丹參滴丸。本發明所述的複方丹參製劑，是用丹參19.8% -97%，三七2% -80%，冰片 0. 2% -3%製備成的藥物組合物，該組合物根據需要可以含有藥物可接受的載體，藥物可接受的載體在製劑中所佔重量百分比可以是0. 1-99.9%。本發明的藥物組合物，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指製劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。本發明的複方丹參製劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片齊 、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、 丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、 滴劑、滴丸劑、貼劑。本發明的複方丹參製劑，其口服給藥的製劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充齊 、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和溼潤劑，必要時可對片劑進行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的溼潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用的方法製備固體口服組合物。進行反覆混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。口服液體製劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的乾燥產品。這種液體製劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，並且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如一種局部麻醉齊U、防腐劑和緩衝劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。本發明的複方丹參製劑，在製備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括但不限於以下物質，選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉， 一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、 氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發明的複方丹參製劑在使用時根據病人的情況確定用法用量。肺動脈高壓是臨床上較難治療的一種疾病，除了少數為原發性外，絕大多數為繼發性。缺氧以及野百合鹼在國內外已經廣泛用於肺動脈高壓模型的建立。缺氧所致肺血管活性改變和肺血管結構重塑是缺氧性肺動脈高壓發生、發展和維持的基礎。而野百合鹼 (MCT)誘導動物病理模型的表現與人類原發性肺動脈高壓症相似，即伴隨肺組織驗證以及肺血管內皮細胞損傷。缺氧以及野百合鹼模型也可以對體循環血管性造成一定的影響。本發明利用兩種肺動脈高壓模型，評價複方丹參製劑的抗肺動脈高壓作用。本發明在實驗中使用的藥物為天津天士力製藥股份有限公司生產的複方丹參滴丸，該產品可以從市場上購買得到。缺氧模型採用的是專門製作的低壓氧倉。低壓氧倉所致的肺動脈高壓病程包括肺部血管收縮、PASMCs肥大和增生，以及肺部血管重建等。除了常規的改善缺氧和二氧化碳瀦留的治療外，藥物治療包括L-精氨酸、鈣離子拮抗劑和ACEI等，這些治療具有一定的療效， 但同時會降低體循環壓力。檢測肺動脈壓力、右心室肥厚指數、肺組織形態學等的變化。MCT注入實驗動物體內造成的肺動脈高壓模型一杯國內外許多學者採用，是研究抗肺動脈高壓藥物常用的重要工具。檢測肺動脈高壓、右心室肥厚指數、肺組織形態學等的變化。結果表明複方丹參製劑可以顯著降低兩種模型動物的平均肺動脈，顯著改善肺動脈高壓引起的肺血管重構和增生，並且改善模型動物肺血管血管環的舒張功能，因此具有一定的抗肺動脈高壓作用。而且複方丹參製劑服用和攜帶都方便，並且安全性高，可以長期服用。所以複方丹參製劑可用於預防及治療肺動脈高壓及其相關疾病。
具體實施例方式為了更好的理解本發明，下面列舉二個實驗例，說明其在製藥領域中的新用途。以下實驗旨在說明本發明而非對本發明的限制。實驗例1 複方丹參滴丸預給藥對野百合鹼引起的大鼠肺動脈高壓的影響。SD大鼠60隻，隨即分為6組，每組10隻。模型組和各給藥組一次性腹腔注射2% MCT (用乙醇和生理鹽水按照體積比2 8配置)按照60mg/kg複製大鼠肺動脈高壓模型， 於造模後的第二天開始灌胃給藥。各組動物灌胃給藥，每天1次，連續給藥一個月。給藥結束後，每組取6-8隻大鼠測定肺動脈壓。測定肺動脈壓後，取出心、肝、肺，稱重。稱取右心室重量，進行比例換算。取右肺進行病理檢驗。剩餘大鼠均採用同樣的方法進行採血、取材並處死。結果見下和對照組比較，模型組大鼠的平均肺動脈壓明顯升高，提示病理模型成功。複方丹參滴丸的高劑量組、西地那非組均有效降低了 MCT引起的肺動脈高壓。體循環壓力沒有顯著區別。表1給藥後各組平均肺動脈壓的影響(mean士 sd)
給藥組體重(g)心率(bpm)平均肺動脈壓(mmHg)
對照組294±2368±3416·9±3. 5***
模型組237±35**369±4832.3±7· 權利要求
1.複方丹參製劑在製備抗肺動脈高壓及其相關疾病的藥物中的應用。
2.如權利要求1的應用，其特徵在於所述抗肺動脈高壓是低氧或者藥物引起的肺動脈高壓疾病。
3.如權利要求2的應用，其特徵在於所述的相關疾病是和肺動脈高壓疾病相關的肺心病、肺氣腫、充血性心衰。
4.如權利要求3的應用，其特徵在於所述應用是降低肺動脈壓力，平均右心室壓。
5.如權利要求3的應用，其特徵在於所述應用是改善肺動脈血管增生。
6.如權利要求3的應用，其特徵在於所述應用是改善右心肥厚指數。
7.如權利要求3的應用，其特徵在於所述應用是改善肺動脈血管環的舒張。
8.如權利要求1的應用，其特徵在於所述複方丹參製劑是用丹參19.8%-97%，三七 2% -80%，冰片0. 2% -3%製備成的藥物組合物。
9.如權利要求1的應用，其特徵在於所述複方丹參製劑是複方丹參滴丸。
10.如權利要求1的應用，其特徵在於所述復複方丹參滴丸，其製備方法屬於現有技術，可以從現有專利公開文件中獲得，或根據公開的國家藥品標準製備。
全文摘要
本發明屬於醫藥領域，涉及一種複方丹參製劑在製備抗肺動脈高壓藥物中的應用，本發明利用野百合鹼和低壓氧倉在大鼠上複製肺動脈高壓模型，採用複方丹參滴丸進行治療給藥，實驗數據表明，複方丹參滴丸可以顯著降低模型動物的肺動脈高壓，病理顯示了良好的抗肺動脈血管增生作用，且改善肺動脈高壓動物的肺動脈環舒張性。複方丹參滴丸可以作為預防和治療肺動脈高壓及相關疾病的理想藥物。
文檔編號A61P9/12GK102475738SQ201010555939
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月23日 優先權日2010年11月23日
發明者周王誼, 朱永宏, 李欣欣, 莫紅梅, 馬曉慧, 馬潔 申請人:天津天士力製藥股份有限公司