Il-12/p40結合蛋白的製作方法
2023-07-21 05:51:41
專利名稱：Il-12/p40結合蛋白的製作方法
技術領域：
本發明涉及IL_12p40結合蛋白，具體來說，涉及其在預防和/或治療急性和慢性炎性疾病中的應用。發明背景
人白介素-12(IL_12)是具有獨特結構和多向作用(Kobayashi，等人(1989) JExp Medl7O:827-845 ；Seder,等人(1993) Proc.Natl.Acad.Sd.90:10188-10192, Ling,等人(1995) J Exp Medl54:116-127 ;Podlaski，等人(1992) Arch.Biochem.Biophys.294:230-237)。IL-12在與涉及免疫和炎性反應的幾種疾病有關的病理學中起作用。有關IL-12、其生物活性和其在疾病中的作用的綜述可參見Trinchieri，G.(2003)Nat.Rev.1mmun.3:133-146。在結構上，IL-12是異二聚體蛋白(稱為「p70」蛋白)，其包括35kDa亞單位(p35)和40kDa亞單位(p40),這兩個亞單位是通過二硫橋連接在一起的。異二聚體蛋白主要是通過抗原呈遞細胞例如單核細胞、巨噬細胞和樹狀細胞產生的。相對於P70亞單位，這些類型細胞還分泌過量P40亞單位。p40和p35亞單位在基因上是無關的，並且沒有報導具有生物活性，雖然P40同二聚體可以起IL-12拮抗劑的作用。在功能上，IL-12在調控抗原特異性T輔助細胞I型(Thl)與2型(Th2)淋巴細胞之間的平衡中起關鍵作用。Thl和Th2細胞控制自身免疫性病症的開始和發展，並且IL-12在Thl-淋巴細胞分化和成熟的調控中起關鍵作用。通過Thl細胞釋放的細胞因子是炎性的，並且包括Y幹擾素(IFN-y)、IL-2和淋巴毒素(LT)。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13以幫助體液免疫、變態反應和免疫抑制。與自身免疫性疾病中Thl反應佔優勢以及IFN- Y的促炎活性相一致的是，IL-12可以在與很多自身免疫性疾病和炎性疾病例如類風溼性關節炎(RA)、多發性硬化(MS)、牛皮癬(PS)和局限性迴腸炎(CD)有關的病理學中起主要作用。已經證實患有MS的人類患者具有IL-12表達提高，這是通過在急性MS斑中的p40mRNA 水平證實的(Windhagen 等人，(1995) J Exp.Med.182:1985-1996)。此外，與對照T細胞相比，具有得自MS患者的⑶40L表達T細胞的抗原呈遞細胞的外體內刺激導致IL-12生成增加，這與⑶40/⑶40L相互作用是IL-12的有效誘導劑的觀測相一致。已經觀測到，與健康對照相比，在RA患者的滑液中具有增高水平的IL-12p70 (Morita等人(1998)Arth.and Rheumat.41:306-314)。RA滑液中的細胞因子信使核糖核酸(mRNA)表達狀況主要鑑定出 7 Thl 細胞因子(Bucht 等人(1996) Clin.Exp.1mmunol.103:347-367)。IL-12 似乎還在與局限性迴腸炎有關的病理學中起關鍵作用。已經在患有該疾病的患者的腸黏膜中觀測至Ij EMF-Y 和 IL-12 表達的增加(Fais 等人(1994) JInterferon Res.14:235-238 ；Parronchi 等人(1997) Am.J.Path.150:823-832 ；Monteleone 等人(1997) Gastroent.112:1169-1178，and Berrebi 等人(1998)Am.J Pathl52:667-672)。來自 CD 患者的固有層的T細胞的細胞因子分泌的特徵在於主要是Thl反應，板塊大大增加大IFN-Y水平(Fuss，等人(1996) J Immunol.157:1261-1270)。此外，得自⑶患者的結腸組織切片表明富含表達IL-12的巨嗜細胞和表達IFN-Y的T細胞(Parronchi等人，(1997) Am.J.Path.150:823-832)。IL-23也是異二聚細胞因子，並且屬於由5個這樣的異二聚細胞因子組成的家族，5個這樣的異二聚細胞因子包括IL-12和IL-27 (Trinchieri等人，(2003) Immunity 19:641-644)。IL-23與IL-12具有相同的p40亞單位，但是與pl9亞單位經由二硫鍵結合。pl9亞單位在結構上與IL-6、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)以及IL-12的p35亞單位有關，IL-23是通過與JLL-12類似大細胞類型產生的，並且其受體是在T細胞、NK細胞以及吞噬和樹狀造血細胞上表達的。IL-23通過與由BL-23R和IL-12 0 I組成的異二聚受體結合而介導信號傳遞。IL-12受體也具有EL-12 β I亞單位，IL-12受體是由IL-12 β I和IL-12 β 2組成的。DL-23與IL-12有重疊功能(通過誘導IFN-Y生成、Thl細胞分化以及激活樹狀細胞的抗原呈遞功能)，然而，其選擇性地誘導記憶T細胞的增殖(Oppmann等人(2000)Immunity 13:715-725, Parham,等人(2002) J.1mmunol.168:5699-5708)。IL-23在自身免疫炎症中的作用已經通過用pl9剔除的小鼠進行的試驗而得到了部分探明(Murphy 等人 J Exp Medl98: 1951-1957 ；Cua 等人(2003) Nature421:744-748)。研究已經證明IL-23調節對於感染的免疫反應(參見例如Pirhonen，等人(2002) J.1mmunol.169:5673-5678 ;Broberg,等人(2002) J.1nterferon Cytokine Res.22:641-651 ；Elkins,等人(2002) Infection Immunity70: 1936-1948 ；Cooper,等人(2002)J.1mmunol.168:1322-1327)。據信IL-23在免疫介導的炎性疾病中起作用(Langrish等人，(2004)Immunological Reviews202:96-105)。由於人IL-12在多種人類病症中的作用，已經設計了治療策略來抑制或抵抗IL-12活性。特別是，已經尋找了與IL-12結合併中和IL-12的抗體來作為抑制IL-12活性的手段。某些較早發現的抗體是鼠單克隆抗體(mAb)，由用IL-12免疫接種的小鼠淋巴細胞製得的雜交瘤分泌的(參見例如Strober等人，PCT公開W097/15327 ；Gately等人，W09937682A2 ；Neurath 等人，J Exp.Medl82:1281-1290(1995) ；Duchmarm 等人，JImmunol.26:934-938 (1996))。這些鼠IL-12抗體在體內應用方面是有限的，因為把小鼠抗體施用給人類會帶來一些問題，例如短的血清半存留期，不能夠引發一些人類效應子功能，以及在人類中引起抗小鼠抗體的不希望的免疫反應(「人抗小鼠抗體」(HAMA)反應)。
克服在人類中使用全鼠抗體帶來的問題的一種方法是產生全人抗體，例如Salfeld等人，PCT公開W000/56772A1中描述的方法。克服在人類中使用全鼠抗體帶來的問題的其他方法已經涉及對抗體進行基因工程處理，使得其更「類似人」。例如，已經製備了嵌合型抗體，其中抗體鏈的可變區是源自鼠，並且抗體鏈的恆定區是源自人(Junghans，等人(1990)Cancer Res.50:1495-1502 ;Brown 等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sc1.88:2663-2667 ;Kettleborough 等人(1991) Prot.Engineer.4:773-783)。這樣的抗 IL-12 的嵌合型抗體還公開在Peritt等人PCT公開W02002097048A2中。然而，由於這些嵌合型抗體仍然保留著鼠可變鏈序列，當長時間施用時，他們仍然有可能引起不希望的免疫反應，尤其是人抗嵌合抗體(HACA)反應。本領域需要能夠結合IL-12的p40亞單位(IL_12p40)的改進的抗體。這樣的抗體優選結合IL-12和/或IL-23。這樣的抗體優選能夠結合IL-12和/或IL-23。本發明提供了一個新家族的結合蛋白、CDR接枝抗體、人源化抗體及其片段，其能夠結合IL-12p40，以高親合力結合，以及結合併中和IL-12和/或IL-23。發明概述本發明涉及IL_12p40結合蛋白，特別是能夠結合人IL-12的p40亞單位和人IL-23的p40亞單位的抗體。此外，本發明提供了製備和使用IL-12p40結合蛋白的方法。本發明的一個方面涉及包括能夠結合IL-12的p40亞單位的抗原結合結構域的結合蛋白。在一個實施方案中，抗原結合結構域包括至少一個包含選自下列的胺基酸序列的CDR:CDR-H1.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID N0:55)，其中父1是0、1(、1'或S;X2 是 Y、S 或 T ;父3是丫、￥、6、胃、5或？；X4 是 I 或 M ;X5 是 H、G、E 或 V ;X6是V，或者不存在；且X7是S，或者不存在；CDR-H2.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xltl-X11-X12-X13-X14-X15-Xl6-X17-Xl8-X19-X20 (SEQID NO:56)，其 中父1是!1、0、6、胃、5、￥或1 ;X2 是 I 或 F ;X3 是 Y、W、L、S、N、D 或G ;X4是 W、P、H、T 或S ;X5 是0、63、八或 I ;X6 是D、G、S、T 或N;父7是0、6、3或P;X8 是K、N、S、E、T 或H;X9 是 Y、T、P、I 或N;Xltl 是 Y、N、T、H、K、S 或G ;X11 是 N 或 Y ;
父12是卩、隊六、0或S ;乂13是53、0 或P;父14是1^、1(、0、1'或Y ;父15是1(、卩、￥、]\1、1 或A;
X16是S、K、Q、P，或者不存在；父17是0、6、1 ，或者不存在；X18是F，或者不存在；X19是Q，或者不存在；且X2tl是D，或者不存在；CDR-H3.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xltl-X11-X12-X13 (SEQ ID NO:57)，其中X1 是 R、N 或 W ;X2 是6、1\1 、？或H ;X3 是 1、R、F、Y 或Q ;X4 是 R、V、Y、F 或 A ;或R ;X6 是 A、Y、L、F 或 M ;X7 是 M、A、D、L 或F ;X8 是 D、M、Y或 W;X9 是 Y、D 或 N ;X10是Y、A，或者不存在；X11是M，或者不存在；X12是0，或者不存在；且X13是Y，或者不存在；CDR-L1.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xltl-X11-X12-X13-X14-X15(SEQ ID N0:58)，其中X1 是 K 或 R ;X2 是 A ;X3 是 S ;X4 是 Q 或 E ;X5 是 S 或 N ;X6 是 V 或 I ;X7 是 S、G 或 D;X8 是 N、T 或K;X9 是D、N或 Y;X1。是 V、G 或 L ;X11 是 A、I 或 H ;X12是S，或者不存在；X13是F，或者不存在；X14是M，或者不存在；且X15是N，或者不存在；
CDR-L2.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO:59)，其中X1 是 Y 或 S ;乂2是八或 T;X3 是 S 或 A ;X4 是 N、H、S 或 Q ;X5 是 R、N 或 S ;X6 是 Y、Q 或 I ;X7 是 T、S 或 G ;且Χ8是S，或者不存在；和CDR-L3.X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID Ν0:60)，其中X1 是 Q ; X2 是0;X3 是 D、Y 或 S ;X4 是 Y、N、K 或 I ;父5是隊1\3或Ε;X6 是 S、Y、V或 W;X7 是 P ;X8 是胃、？、￥、1^ 或P ;且X9 是 T 或 S。優選地，抗原結合結構域包括至少一個包含選自下列的胺基酸序列的⑶R:SEQ IDN0.:35 的殘基 31-37 ；SEQ ID N0.:35 的殘基 52-67 ；SEQ ID N0.:35 的殘基 100-108 ；SEQID N0.:36 的殘基 24-34 ；SEQID N0.:36 的殘基 50-56 ；SEQ ID N0.:36 的殘基 89-97 ；SEQID N0.:37 的殘基 31-37 ；SEQ ID N0.:37 的殘基 52-67 ；SEQ ID N0.:37 的殘基 100-109 ；SEQ ID N0.:38 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:38 的殘基 50-56 ;SEQ ID N0.:38 的殘基89-97 ；SEQ ID N0.:39 的殘基 31-35 ;SEQ ID N0.:39 的殘基 50-66 ;SEQ ID N0.:39 的殘基99-106 ；SEQ IDN0.:40 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:40 的殘基 50-56 ;SEQ ID N0.:40 的殘基89-97 ;SEQ ID N0.:41 的殘基31-35 ;SEQ ID N0.:41 的殘基50-66 ;SEQ ID N0.:41 的殘基99-106 ；SEQ ID N0.:42 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:42 的殘基 50-56 ;SEQ ID N0.:42 的殘基 89-97;SEQ ID JN U.:43 的殘基 31-35 ;SEQ ID N0.:43 的殘基 50-66 ;SEQ IDN0.:43 的殘基 99-106 ;SEQ ID N0.:44 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:44 的殘基 50-56 ;SEQ ID N0.:44的殘基89-97 ;SEQ ID N0.:45 的殘基31-35 ;SEQ ID N0.:45 的殘基50-66 ;SEQ ID N0.:45的殘基 99-101 ;SEQ ID N0.:46 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:46 的殘基 50-56 ;SEQ ID N0.:
46的殘基 89-97 ;SEQ ID N0.:47 的殘基 31-35 ;SEQ IDN0.:47 的殘基 50-66 ;SEQ ID N0.:
47的殘基 99-106 ;SEQ ID N0.:48 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:48 的殘基 50-56 ;SEQ IDN0.:48 的殘基89-97 ;SEQ ID N0.:49 的殘基 31-35 ;SEQ ID N0.:49 的殘基 50-66 ;SEQ IDN0.:49 的殘基99-111 ;SEQ ID N0.:50 的殘基24-38 ;SEQ ID N0.:50 的殘基53-60 ;SEQ IDN0.:50 的殘基93-101 ;SEQ IDN0.:51 的殘基 31-37 ;SEQ ID N0.:51 的殘基 52-67 ;SEQ IDN0.:51 的殘基 100-109 ；SEQ ID N0.:52 的殘基 24-34 ；SEQ ID N0.:52 的殘基 50-56 ；SEQID N0.:52 的殘基 89-97 ;SEQ ID N0.:53 的殘基 31-35 ;SEQ ID N0.:53 的殘基47-66 ;SEQID N0.:53 的殘基 99-107 ;SEQ ID N0.:54 的殘基 24-34 ;SEQ ID N0.:54 的殘基 50-56 ;和SEQID N0.:54的殘基89-97。在優選的實施方案中，結合蛋白包括至少3個選自上述序列的⑶R。更優選地，所選擇的3個⑶R來自選自下列的可變區⑶R組:
權利要求
1.包含抗原結合結構域的結合蛋白，所述結合蛋白能夠結合人IL-12的P40亞單位，所述抗原結合結構域具有6個CDR:CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2,和 CDR-L3，其中:CDR-Hl 是:T-S-G-M-G-V-S (SEQ ID NO: 51 的第 31-37 位殘基)，CDR-H2 是:H-1-W-W-D-G-D-S-Y-S-N-P-S-L-R-S (SEQ ID NO: 51 的第 52-67 位殘基)， CDR-H3 是:R-T-R-V-N-Y-A-M-D-Y(SEQ ID NO: 51 的第 100-109 位殘基)，CDR-Ll 是:K-A-S-Q-S-V-S-N-D-V-A (SEQ ID NO: 52 的第 24-34 位殘基)，CDR-L2 是:Y-A-S-N-R-Y-T (SEQ ID NO: 52 的第 50-56 位殘基)， CDR-L3 是:Q-Q-D-Y-N-S-P-W-T(SEQ ID NO:52 的第 89-97 位殘基)。
2.權利要求1的結合蛋白，所述結合蛋白具有選自下述的重鏈可變區結構域(VH)序列和輕鏈可變區結構域(VL)序列:VH:SEQ ID NO:51，和 VL:SEQ ID NO:52。
3.權利要求1或2的結合蛋白，其中所述的結合蛋白能結合選自人IL-12和人IL-23的靶。
4.權利要求3的結合蛋白，其中所述的結合蛋白能調節選自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。
5.權利要求3的結合蛋白，其中所述的結合蛋白能中和選自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。
6.權利要求3的結合蛋白，其中所述結合蛋白對於所述靶的結合速率常數(Kon)至少是IO2M4iT1 ;這是通過表面等離子共振測定的。
7.權利要求3的結合蛋白，其中所述結合蛋白對於所述靶的解離速率常數(Koff)至多IO-3S-1 ;這是通過表面等離子共振測定的。
8.權利要求3的結合蛋白，其中所述結合蛋白對於所述靶的離解常數(Kd)至多10_7M。
9.權利要求1所述的結合蛋白，其中，所述的結合蛋白是晶體。
10.藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-9任一項的結合蛋白和可藥用載體。
11.權利要求10的藥物組合物，其中所述可藥用載體起用於提高所述結合蛋白的吸收或分散的佐劑的功能，其中所述的佐劑是透明質酸酶。
12.編碼權利要求1-5任一項的結合蛋白胺基酸序列的分離的核酸。
13.載體,其包含權利要求12所述的分離的核酸。
14.權利要求13的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFB0S、pBV、pJV和pBJ。
15.包含權利要求13或14的載體的宿主細胞。
16.權利要求15的宿主細胞，其中所述宿主細胞是原核細胞。
17.權利要求16的宿主細胞，其中所述宿主細胞是大腸桿菌細胞。
18.權利要求15的宿主細胞，其中所述宿主細胞是真核細胞。
19.權利要求18的宿主細胞，其中所述真核細胞選自原生生物細胞、動物細胞、植物細胞和真菌細胞。
20.權利要求19的宿主細胞，其中所述真核細胞是酵母細胞。
21.權利要求19的宿主細胞，其中所述真核細胞是選自哺乳動物細胞、鳥類細胞和昆蟲細胞的動物細胞。
22.權利要求21的宿主細胞，其中所述宿主細胞是CHO細胞或COS細胞。
23.製備權利要求1-5中任一項的結合蛋白的方法，所述方法包括在足以產生所述結合蛋白的條件下在培養基中培養權利要求15-22任一項的宿主細胞。
24.製備權利要求1-9中任一項的結合蛋白在製備患有其中IL-12活性是有害的疾病或病症的藥物中的用途。
25.權利要求24所述的結合蛋白在製備藥物中的用途，其中，IL-12活性是有害的疾病或病症選自:類風溼性關節炎、骨關節炎、幼年慢性關節炎、膿毒性關節炎、萊姆關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、脊椎關節病、全身紅斑狼瘡、局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變態反應疾病、牛皮癬、皮炎、硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排異、與器官移植相關的急性免疫疾病、與器官移植相關的慢性免疫疾病、肉狀瘤病、動脈粥樣硬化、傳播性血管內凝血、Kawasaki’s病、Grave’s病、腎病症候群、慢性疲勞症候群、Wegener’s肉芽腫病、Henoch-Schoenlein紫癜、腎微小性血管炎、慢性活性肝炎、眼色素層炎、膿毒性休克、中毒休克症候群、膿毒症症候群、惡病質、傳染病、由寄生蟲引起的疾病、急性橫向骨髓炎、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、早老性痴呆、中風、原發膽汁性肝硬化、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗塞、Addison’s病、散發性I型多腺缺乏、II型多腺缺乏，(Schmidt's症候群)、成人(急性)呼吸窘迫症候群、脫髮、斑形脫髮、血清反應陰性關節病、關節病、Reiter s病、牛皮癬性關節病、潰瘍性結腸關節病、腸病性滑膜炎、衣原體(Chlamydia) —、鼠疫(Yersinia) —和沙門氏菌(Salmonella) —相關關節病、脊椎關節病、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、特應性變態反應、自身免疫大皰病、尋常性天皰瘡、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、線性IgA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性性惡性貧血、少年惡性貧血、肌痛性大腦炎/Royal Free病、慢性黏膜皮膚念珠菌病、巨細胞關節炎、原發性硬化性肝炎、起因不明自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病症候群、獲得性免疫缺陷相關疾病、B肝、C肝、普通各式各樣的免疫缺陷(普通各式各樣的血丙種球蛋白減少症)、膨脹心肌病、女性不孕症、卵巢衰竭、早產卵巢衰竭、纖維變性肺病、起因不明的纖維組織形成牙槽炎、炎後間質性肺病、間質性肺炎、與間質性肺病相關的結締組織疾病、與肺病相關的混合結締組織疾病、與間質性肺病相關的全身硬化、與間質性肺病相關的類風溼性關節 炎、與肺病相關的全身紅斑狼瘡、與肺病相關的皮膚肌炎/多肌炎、與肺病相關的Sjogren’s病、與肺病相關的僵硬脊椎炎、結節性血管炎彌散肺病、與肺病相關的含鐵血黃素沉著病、藥物引起的間質性肺病、纖維化、輻射纖維化、閉塞性毛細支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細胞浸潤性肺病、傳染病後間質性肺病、痛風性關節炎、自身免疫性肝炎、1-型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性或狼瘡樣肝炎)、2-型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗體肝炎)、自身免疫介導的低血糖、具有黑色棘皮症的B型胰島素抗性、甲狀旁腺機能減退、骨關節炎、原發性硬化性膽管炎、I型牛皮癬、2型牛皮癬、特發性白細胞減少、自身免疫中性白細胞減少、腎病N0S、腎小球腎炎、萊姆病、盤形紅斑狼瘡、特發性男性不孕症或N0S、精液自身免疫性、多發性硬化(所有亞型)、交感神經眼炎、結締組織疾病繼發性高血壓、Goodpasture’s症候群、結節性多動脈炎的肺表現、急性風溼性發燒、類風溼性脊椎炎、Still’s病、全身硬化、Sjogren’s症候群、Takayasu's病/動脈炎、自身免疫性血小板減少、特發性血小板減少、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺機能亢進、甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺機能減退(Hashimoto』 s病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺機能減退、原發性粘液水腫、晶狀體原性眼色素層炎、原發性血管炎、白癜風、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精引起的肝損傷、choleosatatis、特應性肝病、藥物引起的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態反應、B族鏈球菌(GBS)感染、精神病(例如抑鬱症和精神分裂症)、Th2型和Thl型介導的疾病，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)、肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直腸癌、造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，無β脂蛋白血症、手足發紺、急性和慢性寄生或感染過程、急性白血病、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性或慢性細菌感染、急性胰腺炎、急性腎衰竭、腺癌、空異位搏動、AIDS痴呆症候群、酒精誘導的肝炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、同種移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性側索硬化、貧血、心絞痛、前角質細胞變性、抗-CD3治療、抗磷脂症候群、抗-受體過敏反應、主動脈和周圍動脈瘤、主動脈切開、動脈高血壓、動脈硬化、動靜脈瘻、共濟失調、心房纖維性顫動(持續或陣發性的)、心房撲動、房室阻滯、B細胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓 移植(BMT)排斥、束支傳導阻滯、Burkitt’s淋巴瘤、燒傷、心臟心律不齊、心臟震顫症候群、心臟腫瘤、心肌病、心肺旁路炎症反應、軟骨移植排斥、腦皮層變性、混亂或多灶性心房性心博過速、與化療有關的病症、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病變、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸中毒、結腸直腸癌、充血性心力衰竭、結膜炎、接觸性皮炎、肺原性心臟病、冠狀動脈疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培養陰性膿毒症、囊性纖維化、與細胞因子治療有關的病症、拳擊手痴呆、脫髓鞘性疾病、登革熱出血熱、皮膚病症、糖尿病、糖尿病症、糖尿病性動脈粥樣疾病、彌散性雷維小體病、擴張性充血性心肌病、基底神經節病症、中年Down’s症候群、阻斷CNS多巴胺的藥物誘導的運動障礙、藥物敏感性、溼疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、會厭炎、愛-巴病毒感染、紅斑性肢痛症、錐體束外和腦病症、家族性噬紅細胞細胞淋巴組織細胞增多症、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich's共濟失調、功能性周圍動脈病症、真菌膿毒症、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球性腎炎、任何器官或組織的移植物排斥、革蘭氏陰性膿毒症、革蘭氏陽性膿毒症、由於細胞內生物體導致的肉芽腫、毛細胞白血病、Hallerrorden-Spatz疾病、橋本氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著症、血液透析、溶血尿毒症症候群/溶血栓血小板生成紫癜、出血、肝炎(A)、希斯束心律失常、EQV感染/HIV神經病、Hodgkin’s病、運動機能允進病症、過敏反應、過敏性肺炎、高血壓、運動機能減退病症、海馬-垂體-腎上腺軸評估、特發性Addison’s病、特發性肺纖維化、抗體介導的細胞毒性、衰弱、嬰兒脊髓肌肉萎縮、主動脈炎症、甲型流感、離子輻射暴露、虹膜睫狀體炎/眼色素層炎/視神經炎、缺血-再灌注損傷、缺血性中風、幼年類風溼性關節炎、幼年脊髓肌肉萎縮、Kaposi’s肉瘤、腎移植排斥、軍團菌病、利什曼病、麻風病、皮質脊髓系統損傷、脂肪水腫、肝臟移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞增多症、惡性黑素瘤、軟膜蛛網膜炎、腦膜炎球菌血症、代謝性偏頭痛、特發性偏頭痛、線粒體多系統病症、混合型結締組織疾病、單克隆Y _球蛋白病、多骨髓瘤、多系統變性(Mencel Dejerine-Thomas Sh1-Drager和Machado-Joseph)、重症肌無力、細胞內鳥分枝桿菌、結核分枝桿菌、脊髓發育不良症候群、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎變病、神經變性疾病、神經原性I型肌肉萎縮、粒細胞缺乏性發熱、非何杰氏淋巴瘤、腹部主動脈及其分枝閉塞、閉塞性動脈病症、0KT3治療、睪丸炎/附睪炎、睪丸炎/輸精管切除述逆向操作、器官巨大症、骨質疏鬆、胰腺移植排斥、胰腺癌、腎瘤形成症候群/惡性高鈣血症、甲狀旁腺移植排斥、骨盆炎症疾病、常年性鼻炎、心包病、周圍動脈粥樣硬化疾病、周圍血管病症、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲肺炎、肺炎、POEMS症候群(多精神病、器官巨大症、內分泌病、單克隆Y-球蛋白病和皮膚改變症候群)、灌注後症候群、泵後症候群、MI心臟切開術後症候群、子癇前期、進行性核上性麻痺、原發性肺動脈高血壓、放療、Raynaud’s現象、Raynoud』 s病、Ref sum’s病、規律性窄QRS心搏過速、腎血管高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、老年舞蹈病、雷維小體型老年痴呆、血清反應陰性關節病、休克、鐮狀細胞性貧血、皮膚同種移植物排斥、皮膚改變症候群、小腸移植排斥、實體瘤、特異性心律失常、脊髓性共濟失調、脊髓小腦變性、鏈球菌肌炎、小腦結構損傷、亞急性硬化性全腦炎、昏厥、心血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性炎性反應症候群、全身性發作型幼年類風溼性關節炎、T-細胞或FAB ALL、毛細管擴張、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、中毒、移植、創傷/出血、III型過敏反應、IV型過敏反應、不穩定心絞痛、尿毒症、尿膿毒症、蕁麻疹、瓣性心臟病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、心室纖維性顫動、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、與病毒有關的噬血細胞症候群、Wernicke-Korsakoff症候群、Wilson’s病、任何器官或組織的異種移植排斥。
26.權利要求24或權利要求25所述的結合蛋白在製備藥物中的用途，其中所述的藥物適合於選自下述的方式施用:胃腸外、皮下、肌內、靜脈內、關節內、支氣管內、腹內、囊內、軟骨內、腔內、腹腔內、小腦內、腦室內、結腸內、子宮頸內、胃內、肝內、心肌內、骨內、骨盆內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、肺內、直腸內、腎內、視網膜內、脊柱內、滑液內、胸內、子宮內、膀胱內、快速 濃注、經陰道、經直腸、頰、舍下、鼻內和經皮。
全文摘要
本申請包括IL-12p40結合蛋白，特別是結合人白介素-12(hIL-12)和/或人IL-23(hIL-23)的抗體。具體來說，本發明涉及的抗體是嵌合型抗體、CDR接枝抗體和人源化抗體。優選的抗體對於hIL-12和/或hIL-23具有高親和力，並且在體外和天內中和hIL-12和/或hIL-23活。本發明抗體可以是全長抗體或其抗原結合部分。本發明還提供了製備和使用本發明抗體的方法。本發明抗體或抗體部分可用於檢測hIL-12和/或hIL-23和抑制hIL-12和/或hIL-23活性，例如在患有其中hIL-12和/或hIL-23活性是有害的病症的人個體中。
文檔編號C07K16/24GK103172738SQ201310052390
公開日2013年6月26日 申請日期2006年6月29日 優先權日2005年6月30日
發明者S.E.萊西, E.馮, J.P.貝爾克, R.W.迪克松, M.羅古斯卡, P.R.辛頓, S.庫馬 申請人:Abbvie 公司