β-硝基苯乙烯化合物的製造方法

2023-07-20 23:27:21

專利名稱：β-硝基苯乙烯化合物的製造方法
技術領域：
本發明涉及作為藥物中間體有用的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法。
背景技術：
由下述式表示的e-硝基苯乙烯化合物是用於製造巴氯芬(baclofen)等反流性
食道炎治療藥、鎮痙劑等有用的中間體。
(上述式中，n表示0 3的整數，n個R相同或不同，各自表示滷素原子、烷基、羥基、烷氧基、滷代烷基、環烷氧基(cycloalkyloxy group)，或者，當n為2或3時，也可以2
個R —起形成烷撐二氧基) 合成這種e-硝基苯乙烯化合物的方法，以往已知幾種，例如，在日本特開平9-194457號公報(專利文獻1)、日本特開平11-71348號公報(專利文獻2)、日本特表2001-510827號公報(專利文獻3)等中，公開了在合成P-硝基苯乙烯化合物時，使用醋酸銨作為鹼進行加熱回流的方法。但是，在這樣使用醋酸銨的情況下，必須使反應溫度為接近沸點的溫度。 另外，作為合成13 -硝基苯乙烯化合物的方法，已知例如日本特開2002-241364號公報(專利文獻4) 、 J. Am. Chem. Soc. 2005， 127， 119-125 (非專利文獻1)中記載的方法等。例如在專利文獻1中，公開了通過使用硝基烷作為溶劑、使用苄胺作為鹼，在回流條件下能夠以67%的收率製造13 -硝基苯乙烯化合物。但是，即使是該方法，也是在接近沸點的加熱溫度下進行反應的。 |3 -硝基苯乙烯化合物的製造是使用硝基化合物的反應，因此擔心反應失控等危險性，並且在接近沸點的加熱溫度下進行反應，在工業實施上存在問題。例如，在P-硝基苯乙烯化合物的實際製造中，硝基甲烷和苯甲醛的反應液的停留時間為約12小時。對於該硝基甲烷和苯甲醛的反應溶液，在操作溫度為95t:的情況下，使用ARC(AcceleratingRateCalorimeter :加速量熱儀)測定隔熱體系中的自反應速度達最大時(失控)為止的時間，為7.9小時。 因此，期望硝基甲烷和苯甲醛的反應在工業上安全的溫度範圍內進行，以高收率製造e-硝基苯乙烯化合物的方法。
專利文獻1 :日本特開平9-194457號公報
專利文獻2 :日本特開平11-71348號公報
專利文獻3 :日本特表2001-510827號公報
專利文獻4 :日本特開2002-241364號公報
非專利文獻1 :J. Am. Chem. Soc. 2005， 127， 119-12
發明內容
本發明為解決上述問題而完成，其目的在於，提供能夠在工業上安全的反應溫度範圍內以高收率製造e-硝基苯乙烯化合物的方法。 本發明人為了解決上述問題而進行了深入研究，結果發現，通過在伯胺的存在下使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物與硝基甲烷在醋酸溶劑中縮合，能夠以高收率得到下述式(II)所示的e-硝基苯乙烯化合物，從而完成了本發明。
(式(I)中，n表示0 3的整數，n個R相同或不同，可以各自表示滷素原子、烷
基、羥基、烷氧基、滷代烷基、環烷氧基，或者，當n為2或3時，也可以2個R —起形成烷撐
二氧基)
(式(II)中，n和R與上述含義相同)
SP，本發明如下所述。 本發明是一種e-硝基苯乙烯化合物的製造方法，在伯胺的存在下，使下述式(I)
所示的苯甲醛衍生物與硝基甲烷在醋酸溶劑中縮合，製造下述式(II)所示的P-硝基苯乙
烯化合物。
(式(I)中，n表示0 3的整數，n個R相同或不同，可以各自表示滷素原子、烷
基、羥基、烷氧基、滷代烷基、環烷氧基，或者，當n為2或3時，也可以2個R —起形成烷撐
二氧基)
(式(II)中，n和R與上述含義相同) 在本發明的|3 _硝基苯乙烯化合物的製造方法中，優選伯胺為苄胺。 在本發明的|3 _硝基苯乙烯化合物的製造方法中，優選反應溫度為70 80°C 。
在本發明的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法中，優選上述式(I)所示的苯甲醛衍生物為4-氯苯甲醛、上述式(II)所示的e-硝基苯乙烯化合物為4-氯-!3-硝基苯乙烯。 在本發明的|3 _硝基苯乙烯化合物的製造方法中，優選伯胺(優選苄胺)的使用量相對於苯甲醛1摩爾為0. 2 1. 5摩爾。
發明效果 根據本發明，能夠在工業上安全的反應溫度範圍內以高收率製造13 -硝基苯乙烯化合物。
具體實施例方式
本發明的P-硝基苯乙烯化合物的製造方法，將下述式(I)所示的苯甲醛衍生物
用作原料。
上述式(I)中，n表示0 3的整數，優選表示0 2的整數。另外，上述式(I)中，n個R相同或不同，各自表示滷素原子、烷基、羥基、烷氧基、滷代烷基、環烷氧基，或者，當n為2或3時，也可以2個R —起形成烷撐二氧基。 作為本發明中使用的苯甲醛衍生物中的滷素原子，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。 作為本發明中使用的苯甲醛衍生物中的烷基，可以列舉例如碳原子數1 6的直鏈或支鏈低級烷基，具體而言，可以例示甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、3_甲基戊基、新己基、2，3-二
甲基丁基等。 作為本發明中使用的苯甲醛衍生物中的烷氧基，可以列舉例如碳原子數1 3的烷氧基，具體而言，可以例示甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 作為本發明中使用的苯甲醛衍生物中的滷代烷基，可以列舉例如碳原子數1 3的滷代烷基，具體而言，可以例示氟甲基、三氟甲基等。 作為本發明中使用的苯甲醛衍生物中的環烷氧基，可以列舉例如碳原子數3 6的環烷氧基，具體而言，可以例示環丙氧基、環戊氧基等。
這些取代基中，優選氯原子，作為上述式(I)所示的苯甲醛衍生物，優選4-氯苯甲醛。 本發明的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法的特徵在於，在醋酸溶劑中，並且在伯胺的存在下，使如上所述的苯甲醛衍生物與硝基甲烷發生縮合反應。與通常作為溶劑使用的甲苯等不同，在此使用醋酸作為溶劑是因為，能夠使利用作為反應後處理的水的添加帶來的P-硝基苯乙烯化合物的結晶化(後述)容易地進行。 作為溶劑的醋酸的使用量，相對於苯甲醛衍生物1重量份，通常為4 8重量份，優選為5 6重量份。這是因為，當醋酸的使用量相對於苯甲醛衍生物1重量份小於4重量份時，反應溶液的粘度上升，攪拌可能變得困難，當醋酸的使用量相對於苯甲醛衍生物l 重量份大於8重量份時，容積效率降低，不經濟。 作為硝基甲烷的使用量，相對於苯甲醛衍生物1摩爾，通常為1 IO摩爾，優選為 3 5摩爾。這是因為，當硝基甲烷的使用量相對於苯甲醛衍生物1摩爾小於1摩爾時，收 率可能降低，另外，當硝基甲烷的使用量相對於苯甲醛衍生物1摩爾大於io摩爾時，沒有與 使用量相符的效果，不經濟。 作為本發明的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法中使用的伯胺，可以列舉例如 乙胺、正丙胺、異丙胺、2-氨基乙醇、3_氨基乙醇、苄胺等，其中，優選正丙胺、2-氨基乙醇或 苄胺，特別優選苄胺。 作為伯胺的使用量，相對於苯甲醛衍生物1摩爾，通常為0. 2 1. 5摩爾，優選為 0. 2 1. 0摩爾。這是因為，當伯胺的使用量相對於苯甲醛衍生物1摩爾小於0. 2摩爾時， 反應速度可能降低，另外，當伯胺的使用量相對於苯甲醛衍生物1摩爾大於1. 5摩爾時，沒 有與使用量相符的效果，不經濟。 作為反應方法，從安全性的觀點出發，優選向醋酸中加入苯甲醛衍生物和伯胺，在 反應溫度下滴入硝基甲烷的方法。作為硝基甲烷的滴入溫度，通常為30 8(TC，優選為 70 80°C。滴入時間根據使用量、滴入溫度而定，通常為30分鐘 6小時，優選為1 3 小時。 作為反應溫度，通常為30 8(TC，優選為70 8(TC。這是因為，當反應溫度低於 3(TC時，反應速度可能變慢，另外，當反應溫度高於8(TC時，可能難以控制反應。
作為反應時間，根據原料的使用量、反應溫度等而不同，通常為10分鐘 6小時。
根據本發明的P-硝基苯乙烯化合物的製造方法，能夠將用於安全操作的溫度指 標ADT24(Adiabatic Decomposition Temperature for 24hrs :從艮卩使反應有失控傾向、只 要有24小時即可採取冷卻等措施的觀點出發的溫度指標)設為7『C，在該溫度以下，在絕 熱下能夠防止反應失控達24小時。另外，ADT24能夠通過ARC(加速量熱儀)(CSI公司制) 進行測定。這樣，本發明能夠提供能在工業上安全的反應溫度範圍內製造P-硝基苯乙烯 化合物的方法。 通過上述反應，能夠製造下述式(II)所示的P -硝基苯乙烯化合物。
formula see original document page 6 在上述式(II)中，n和R與上述式(I)的上述說明含義相同。另外，如上所述，作 為苄胺衍生物，優選4-氯苯甲醛，因此，作為13 -硝基苯乙烯化合物，優選4-氯-13 -硝基
苯乙稀o 本發明的|3 -硝基苯乙烯化合物的製造方法，不僅如上所述在工業上安全，而且 即使在工業上安全的反應溫度範圍內進行反應，也能夠以80 99% (優選85 98%)這 種比以往顯著高的收率製造e-硝基苯乙烯化合物。 反應後，作為後處理，例如在30 6(TC下向反應液中滴入水，或者向水中滴入反 應液，由此，能夠使反應生成的P _硝基苯乙烯化合物結晶。
以下，列舉實施例和比較例對本發明進行更加詳細的說明，但本發明並不限於此。
〈實施例1> 向醋酸1066. 8g中加入4-氯苯甲醛200. 14g(1. 356摩爾)和苄胺153. 4g(1. 429 摩爾)並使其溶解。將該溶液加熱至78t:，在78 8(TC下，用2小時50分鐘滴入硝基甲 烷325. 7g(5. 336摩爾)，然後在約79。C的溫度下攪拌40分鐘。在約5(TC下，用2小時25 分鐘滴入水1016g。用1小時50分鐘冷卻至l(TC，在6 l(TC下攪拌1小時50分鐘。過 濾結晶，用水1016.2g洗滌。在約5(TC下，將溼結晶溶解於甲苯572.8g中。通過分液除去 水層，用水330.8g洗滌。分析甲苯層(803.24g)，結果含有4-氯-l3-硝基苯乙烯253.8g。 收率為97. 1%。
〈實施例2> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用0. 5摩爾的苄胺，使其與實施例1同樣地進行反 應，結果反應第2小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為95% 。生成率通過高效液相色
譜法進行測定(以下相同)。
〈實施例3> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用0. 2摩爾的苄胺，使其與實施例1同樣地進行反 應，結果反應第8小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為82% 。
〈實施例4> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用0. 5摩爾的正丙胺，使其與實施例1同樣地進行 反應，結果反應第6小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為80. 3% 。
〈實施例5> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用1. 0摩爾的正丙胺，使其與實施例1同樣地進行 反應，結果反應第2小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為84. 2% 。
〈實施例6> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用0. 5摩爾的2-氨基乙醇，使其與實施例1同樣地 進行反應，結果反應第5小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為86. 0% 。
〈實施例7> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用1. 0摩爾的2-氨基乙醇，使其與實施例1同樣地 進行反應，結果反應第2小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為84. 4% 。
〈比較例1> 向醋酸750ml中加入4_氯苯甲醛lOOg(O. 711摩爾)和醋酸銨95. 4g(1. 238摩 爾)，再向其中加入硝基甲烷227. 7g(3. 56摩爾)，在79. 2 79. 9。C的溫度下攪拌6小時 (第3小時後的反應率為62%，第6小時後為70% )。在約6(TC下靜置一夜，在約5『C下 用2小時滴入水750g。 用40分鐘冷卻至約1(TC，攪拌1小時。過濾結晶，用水375g洗滌。將溼結晶加 入甲苯730ml中，在約5(TC下使其溶解。通過分液除去水層，用水165g洗滌。分析甲苯層 (722. lg)，結果含有4-氯-e-硝基苯乙烯105. 8g。收率為81%。
〈比較例2> 相對於4-氯苯甲醛1摩爾，使用0. 2摩爾的醋酸銨，使其與比較例1同樣地進行 反應，結果反應第8小時後4-氯-13 -硝基苯乙烯的生成率為40% 。
應該認為本次公開的實施方式、實施例及比較例在所有方面均為例示，本發明並 不受到它們的限制。本發明的範圍並非由上述說明而是由請求保護的範圍示出，與請求保 護的範圍等同的含義和範圍內的全部變形均包含於本發明中。
權利要求
一種β-硝基苯乙烯化合物的製造方法，在伯胺的存在下，使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物與硝基甲烷在醋酸溶劑中縮合，製造下述式(II)所示的β-硝基苯乙烯化合物，式(I)中，n表示0～3的整數，n個R相同或不同，各自表示滷素原子、烷基、羥基、烷氧基、滷代烷基、環烷氧基，或者，當n為2或3時，也可以2個R一起形成烷撐二氧基，式(II)中，n和R與上述含義相同。FPA00001009514100011.tif,FPA00001009514100012.tif
2. 如權利要求l所述的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法，其中，伯胺為苄胺。
3. 如權利要求2所述的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法，其中，苄胺的使用量相對於 苯甲醛1摩爾為0. 2 1. 5摩爾。
4. 如權利要求l所述的P-硝基苯乙烯化合物的製造方法，其中，反應溫度為70 80°C。
5. 如權利要求l所述的e-硝基苯乙烯化合物的製造方法，其中，上述式(I)所示的苯 甲醛衍生物為4-氯苯甲醛，上述式(II)所示的e-硝基苯乙烯化合物為4-氯-P-硝基苯乙稀o
全文摘要
通過在伯胺的存在下使下述式(I)所示的苯甲醛衍生物與硝基甲烷在醋酸溶劑中縮合而製造β-硝基苯乙烯化合物的方法，能夠提供能在工業上安全的反應溫度範圍內以高收率製造β-硝基苯乙烯化合物的方法。
文檔編號C07C201/12GK101765579SQ200880100530
公開日2010年6月30日 申請日期2008年7月28日 優先權日2007年7月31日
發明者村上和夫, 楞野浩司, 竹田昌央 申請人:住友化學株式會社