新透析法的製作方法
2023-07-21 14:58:56 1
專利名稱：新透析法的製作方法
技術領域：
本發明涉及到凝血酶抑制物的一種新用途，具體是低分子量凝血酶抑制物。
引言血液透析是一種清除腎臟功能障礙或腎衰竭患者血液的廢物和毒素的方法。血液或者經人造動靜脈瘻管，或者臨時性或永久性內部導尿管，並流經「人造腎」或透析器，由循環中排出並返回。
透析器在設計和性能上多種多樣，但是都包括透析膜和透析溶液。這種溶液包含基本的電解質鹽和緩衝劑，它們包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣和醋酸。以恢復電解質平衡常態為目的，仔細選擇濃度(有時對於每個患者不同)。
透析液，含有葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸和EDTA，可通過採用無菌無熱原水仔細地調節濃縮儲存液(透析濃縮液)來製備，或者可立即使用的形式提供。
在透析中，毒素通過經透析膜擴散清除，從而恢復血液至其正常狀態。然而，此方方法必需以規律的間隔重複(例如，一周兩至三次，時間四至六小時)。
在慢性腎衰患者的血液透析中，天然的血液凝結過程，可能會發生在透析膜和血流管道上，引起包括無效過濾和/或透析期過早終止的顯著問題。
目前可用的用於防止這個問題的最廣泛的方法包括，預先服用非腸道大丸劑量的抗凝血劑。抗凝血劑化合物可以是肝素，它可以以未分級(UH；MW近似5000至30000)或低分子量(LMWH；MW大約4000)的形式使用。肝素大丸的靜脈內給藥通常在實施透析之前進行。
儘管預先服用肝素減輕了例如上述的那些問題，它並不是一個完全令人滿意的解決方法，並且確實經常觀察到進一步的併發症。例如，可用於個體患者的有效劑量的肝素必須通過滴定預先確定，以避免過量或劑量不足，這會分別引起出流，和在透析膜和血流管道的凝結。錯誤劑量因而引起嚴重的出流或透析期的過早終結。此外，該化合物可經透析濾器流失，其中抗凝血劑的作用在透析過程中減少，導致透析瘻管或導管栓塞閉合。此外，肝素誘導的血小板減少症公知在慢性腎衰竭患者中的發病率為3％，在一些患者中也發生肝素誘導的骨質疏鬆症。低分子量的肝素也是昂貴的(比普通肝素貴大約十倍)。
因而，需要有另一種方法，在透析，特別是血液透析期間，它可提供一種安全、更可靠的和更有效的抗凝血劑作用。
現有技術國際專利申請WO 94/29336一般和具體地公開了用作凝血酶抑制物，並且因此作為抗凝血劑的化合物。具體提及的凝血酶抑制物化合物包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H，它公知為美拉加林(melagatran，參見WO94/29336和其縮寫表)。血液透析是提及的多種適應症的一種，公開的化合物可用於血液透析。
法國專利申請FR 2687070公開了其中含有肝素鈉的透析濃縮液。並沒有敘述低分子量的凝血酶抑制物的用途。
發明公開我們驚奇地發現，在透析，例如血液透析之前和/或期間，上述問題可通過添加低分子量的凝血酶抑制物至透析溶液中解決。
按照本發明的第一方面，提供低分子量的凝血酶抑制物在製備通過透析，特別是血液透析，治療需要這樣治療的患者的藥物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。
「需要透析治療」的患者的治療是指對具有例如腎臟綜合症的患者進行治療性和/或預防性治療(即在透析期間，提供治療和/或預防的抗凝血劑作用(它至少部分是離體的))，包括治療性和/或預防性治療具有可導致腎臟綜合症和/或腎衰竭(包括慢性和/或急性腎衰竭)的患者。該術語也包括治療性和/或預防性治療由可引起器官損傷、嚴重的代謝紊亂和/或死亡的化合物引起的中毒的患者。
具體而言，我們驚奇地發現，當透析溶液中有低分子量的凝血酶抑制物時，它們自由地經過透析膜，並且在膜的患者側，因此在患者中，在整個透析期間，提供高度可預計的、可重複的和穩定濃度的抗凝血劑。
因而提供低分子量凝血酶抑制物作為可立即用於透析的透析液的部分(即，通過溶解或者分散該抑制因子於透析液中，可立即用於透析器)。然而，我們優選作為透析濃縮液的部分提供低分子量的凝血酶抑制物，這裡的濃縮液通過適當的方法，在用作透析液部分之前稀釋。
我們高興地發現，低分子量的凝血酶抑制物可與標準透析如血液透析濃縮液一起使用。敘及的「標準」透析濃縮液包括任何目前(例如，商業上)可以得到的對本領域熟練技術人員公知的濃縮液，但是亦包括任何可用作透析濃縮液的藥物組合物，即它包含賦予這樣用途必需的特性的成分。熟練技術人員理解到，使製劑用作透析濃縮液必需的性能，包括在以諸如無菌無熱原水稀釋時形成適當的透析液的性能，所製備的溶液具有270至300mOsm/L之間的摩爾滲透壓濃度，優選280至295mOsm/L，並且可提供溶液和血液之間的離子摩爾梯度，使得內源性積蓄的離子主要轉運到透析液中，並且內源性喪失的離子主要以相反的方向轉運。所製備的透析液因此包括135到142mmol/L的Na+離子、0到2mmol/L的K+離子、1.25到2mmol/L的Ca2+離子、0.5到1mmol/L的Mg2+離子、107到115mmol/L的Cl-離子，並且也可以含有2到35mmol/L的醋酸鹽離子、0到38mmol/L的HCO3-離子、0到6mmol/L的葡萄糖，以及EDTA和乳酸鹽。熟練技術人員會理解適合的濃縮液亦是酸和/或鹼性緩衝的，並且含有其它組分，該組分可用於賦予所製備的溶液具有這裡敘述的性能，和/或它也允許避免與腎衰竭(包括液體蓄積)有關的問題。
包括低分子量凝血酶抑制物的透析濃縮液因而可通過按照對熟練人員公知的技術，混合凝血酶抑制物，或者含有這樣一種抑制因子的製劑，與其它的透析濃縮液的成分，來製備。所得到的濃縮液按照公知技術可用於標準透析器中。
包括低分子量凝血酶抑制物的透析濃縮液可用於含有凝血酶抑制物形式的透析，或者也可用作用於透析的試劑盒成分，包括(a)含有低分子量凝血酶抑制物的製劑和(b)透析濃縮液。
低分子量凝血酶抑制物可用作易於與透析濃縮液混合的製劑(例如作為抑制因子自身(即，固體形式))的試劑盒成分，或者在藥學上可接受的載體中預先溶解或預先分散，該載體可與濃縮液混合以便獲得抑制因子溶解或均勻分散的濃縮液。
適合的用於試劑盒成分的透析濃縮液優選包括這些敘及的那些，但是也包括一定數量的，與其它成分相同或不同的凝血酶抑制物。
按照本發明的進一步的方面，提供一種包括低分子量凝血酶抑制物的透析濃縮液。
本領域熟練技術人員理解術語「低分子量凝血酶抑制物」。該術語也被認為包括任何物質(例如，化學化合物)的組合物，這種物質在體內和/或體外試驗中抑制凝血酶至實驗上可確定的程度，並且它具有低於2000的分子量，優選低於1000，或者在本發明的範圍內也包括這樣的組合物/化合物的前體藥物。
優選的低分子量凝血酶抑制物包括低分子量肽-、胺基酸-和/或肽類似物-基凝血酶抑制物。
本領域熟練技術人員理解術語「低分子量肽-、胺基酸-和/或肽類似物-基凝血酶抑制物」包括凝血酶抑制物，和，在本發明的範圍內，具有一至四個肽鍵的凝血酶抑制物的前體藥物，和/或分子量低於1000，並且包括Claesson在Blood Coagul.Fibrin.(1994)5，411描述的那些化合物(活性凝血酶抑制物和活性凝血酶抑制物的前體藥物，酌情而定)；以及美國專利No.4346078；國際專利申請WO 93/11152，WO 95/23609，WO 93/05069，WO97/46577，WO 98/01422，WO95/35309，WO 96/25426，WO 94/29336，WO93/18060，WO 95/01168，WO 97/23499，WO 97/02284，WO 97/46577，WO96/32110，WO98/06740，WO 97/49404，WO 98/57932，WO 99/29664，WO96/31504，WO 97/11693，WO 97/24435和WO 97/47299；和歐洲專利申請648780，468 231，559 046，641 779，185 390，526 877，542 525，195 212，362 002，364 344，530 167，293 881，686 642，669 317，601 459，623 596，796 271和809651公開的那些，以上所有文獻本文一併參考。
優選的低分子量肽-基的凝血酶抑制物包括共同稱為「gatrans」的那些。提及的具體的加林類(gatrans)包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(稱為伊諾加林(inogatran)；參見國際專利申請WO 93/11152和它的縮寫表)和，在本發明的範圍內，美拉加林的前體藥物(參見，例如WO 97/23499)。具體優選的凝血酶抑制物包括美拉加林。
凝血酶抑制物，或含有凝血酶抑制物的透析濃縮液，可以以適當量供給透析液(在濃縮液的情況下，接著以適當量的水(例如無菌無熱原水)稀釋)，該量會允許藥物在整個透析期間以控制的速率經透析膜輸入患者體內。這包括透析液連續輸入入口管。
透析濃縮液和/或透析液中，適合的低分子量凝血酶抑制物的濃度取決於採用的凝血酶抑制物(和/或這種凝血酶抑制物的前體藥物)、所治療的紊亂的嚴重性和所治療患者的體質，但是可以無需創造性勞動即可確定。在需要治療的期間，一旦達到平衡，適合的可採用的低分子量凝血酶抑制物和前體藥物的濃度，包括產生0.001至100μmol/L(優選0.0005至20μmol/L，特別優選0.009至15μmol/L)的凝血酶抑制物平均血漿濃度的那些濃度。依諾加林和其前體藥物的適當的劑量是那些產生0.1至10μmol/L(優選0.5至2μmol/L)的平均血漿濃度的劑量；美拉加林和它的前體藥物的適當劑量是那些產生0.01至5μmol/L(優選0.1至1μmol/L)的平均血漿濃度的劑量。
低分子量凝血酶抑制物的最大血漿濃度可通過採用的透析液和/或透析濃縮液中藥物濃度容易地確定。達到穩態平衡(在這一點血漿和透析液中濃度相同，在此時經過透析膜的轉運雙向以相等的速度發生)所花費的時間取決於以下因素，包括採用的透析膜的性能、透析器的流動水平和採用的凝血酶抑制物的物理和化學性質。
取決於通過透析治療的患者的紊亂的嚴重性，優選開始給予大丸劑量的凝血酶抑制物(此步驟在透析期開始之前大約60分鐘)，以減輕會發生在透析期早期的透析濾器或者血流管道栓塞發生率為目的。然而，這樣的治療對於按照本發明的用途的性能不是必需的。
按照本發明的進一步的方面，提供一種需要透析、特別是血液透析的患者(優選人類患者)的治療方法，該方法包括採用包括低分子量凝血酶抑制物的透析液進行透析。
本文描述的發明具有以下優點，在需要透析，例如血液透析的病人中的凝結減少，該方法比目前透析中採用的抗凝血劑技術更安全、更可靠、更可重複、更節省成本和更有效，並且從而解決與這些技術有關的問題。本發明不僅在透析期間，也在透析之間，提供這些優點。
實施例本發明通過下列實施例介紹，但並非限制，其中
圖1是血液透析模擬設備(開放式單向系統)的略圖，其中A、B和C是採樣點。
圖2表示低分子量凝血酶抑制物，美拉加林，在入口C(正方形，實線)、供體側的出口B(實心圓，陰影線)和受體側的出口A(空心圓，虛線)，濃度對時間的曲線。曲線擬合為指數函數。
圖3是血液透析模擬設備(再循環的封閉系統)的略圖，其中A、B和C是採樣點。
圖4是表示低分子量凝血酶抑制物，美拉加林，在入口C(正方形，實線)、供體側的出口B(實心圓，陰影線)和受體側的入口A(空心圓，虛線)，濃度對時間的曲線。曲線擬合為指數函數。
圖5是人血液透析設備的示意圖，實施例3的豬的研究由其得出。
圖6顯示透析(豬的研究)期間，血漿(上圖)和透析液(下圖)中碘海醇(iohexol)的廓清率對時間的曲線。
圖7顯示透析(豬的研究)期間，輸出動脈豬血和透析液體出口中的美拉加林的濃度曲線。
圖8顯示透析(豬的研究)期間，TAS-ECT時間曲線，它表示美拉加林誘導的凝血抑制的程度。
圖9顯示透析(豬的研究)期間，APTT時間曲線，它表示美拉加林誘導的凝血抑制的程度。
實施例1開放式單向透析模擬系統中美拉加林的過濾LunDia Pro 600(Gambro，Lund，瑞典)透析濾器連接到Qambro AK-100(Gambro)透析設備上，並以由Biosol A201.5葡萄糖(Pharmalink，Solna，瑞典)濃縮液(1∶35稀釋)製備的透析液啟動15分鐘，該裝置如圖1所示。透析液體以500ml/分鐘的流速經過膜的一側(這裡標為供體側)。同時，0.15mol/L的氯化鈉溶液經膜的受體側(這裡標為受體側)以250mL/分鐘抽吸，並去掉無需再循環。膜兩側的流速是逆平行的。
接著停止泵，並且由新袋的含有3mg/L(7μM)的美拉加林的濃縮液代替透析濃縮液，以在1∶35的稀釋之後提供大約0.2μM的最終濃度。泵以同樣的速度重新啟動，除了透析液體通過經過濾器元件的間接循環分流外。在時間計算起點恢復濾器灌注，並且從管道中在位置A(受體側出口)、位置B(供體側出口)和位置C(供體側入口)，在預定的時點收集試樣5分鐘。
在含有美拉加林的時候採用液相色譜/質譜法(生物分析方法BA-216)分析試樣(5mL)。低於定量極限(10nM)的值設為0。
大約5分鐘後達到實驗的穩態，此時在供體側(參見圖2)的入口C獲得180nM的美拉加林的濃度。同時，供體側出口B的美拉加林濃度穩定在大約50nM。這表明美拉加林的濃度在供體側下降了大約130nM。
在受體側，5分鐘之後美拉加林的濃度升高至大約130nM的穩定值，這與供體側的濃度下降相當。這些發現與在膜的兩側逆平行的流動是一致的；在實驗期間不斷地進入膜的受體側的新鮮的水，首先受到供體側出口末端低濃度的美拉加林影響，接著受到升高的朝向入口側的濃度的影響。因此，經過膜的擴散梯度是大約50nM，並且在兩側沿膜的長度的梯度是130nM；它在供體側由180降至50nM，由於逆平行流動在受體側由0升高至130nM。
實施例2封閉的再循環透析模擬系統中美拉加林的濾過以一項類似於實施例1中描述的方法進行實驗，除了該系統在受體側封閉，以允許液體經含有15L鹽水和磁攪拌器(參見圖3)的槽再循環。這項實驗持續120分鐘並且在預定的時點收集樣品。採樣點B和C與前一實驗相同。然而，在這種情況下，取樣點A在受體側槽下遊的濾器入口。
如實施例1，供體側的透析液入口C的美拉加林濃度在5分鐘內達到大約180nM的穩定值，並且整個實驗中保持穩定(參見圖4)。
當受體側的濃度很小時，供體側的入口C和出口B之間的梯度是大約130nM。當美拉加林累積在槽中，該梯度指數般地下降。2小時之後，該系統平衡並且此梯度消失；供體側的入和出口顯示大約180nM的美拉加林的類似濃度。同時，與供體側相比，延遲一段時間之後，槽中美拉加林的濃度升高並穩定在180nM。這表示美拉加林流過透析膜。
實施例3豬的研究本研究的目的是，測試經透析溶液給予的美拉加林，在麻醉無腎功能的豬的急性實驗過程中，透析期間是否防止凝結並允許維持濾器功能。
為了避免非常早的血流管道和濾器的栓塞閉合，如果觀察到這些，它們會妨礙得出有意義的關於該方法效用的結論，在這些實驗的體外血液循環開始之前，立即靜脈注射大丸劑量的美拉加林。
材料和方法採用兩隻分別重59和57kg的瑞典蘭德瑞斯豬。採用Ketaminol(10mg/kg，i.m.Veterinaria AG，瑞士)和Dormicum(1至2mg/kg，i.m.Roche，Basel，瑞士)，然後在20分鐘之後用Diprivan(80至160mg/kg i.v Zeneca有限公司，Macclesfield，Cheshire，聯合王國)麻醉，插入管子並以含有2至3％Forene(Abbort Scandinavia AB，Kista，瑞典)的空氣，採用Servo呼吸器900C(Siemens Elema，Solna，瑞典)，以15循環/分鐘的頻率換氣。
監測血液氣體和血液pH(ABLTM系統625，輻射計，哥本哈根，丹麥)，並且通過潮氣量的變化調節至正常範圍(pH 7.38至7.48；pCO210至12kpa；pO24.5至5.8kpa)。林格氏溶液(Pharmacia Upjohn AB，Stockholm，瑞典)以20mL/kg/h或者更大速率輸入耳靜脈，以補充損失液體。溫度通過外部加熱保持在39℃。採用與V3和V5位置對應的針電極監測ECG。
麻醉的豬採用外側腹方法接受腎的雙側動脈和靜脈結紮。接著封閉傷口，動物靠背放置。兩隻導管(Kimal，K41/3b/LL，Uxbridge，英格蘭)插入右股骨動脈和靜脈，與透析設備連接。採用動脈導管以提供血液至(輸出血流管道)透析濾器，靜脈導管以接收自透析濾器(傳入血流管道)的血液。為了血壓(MAP)記錄(Peter von Berg Medizintecimik GmbH傳感器，KirchseeonlEglharting，德國)和血液取樣、pH和血液氣體測量，一種聚乙烯導管(lntramedic PE-200，Clay Adams，Parsippany，NJ，USA)插入動脈(豬A中右側隱靜脈和豬B中臂動脈)。
在透析開始之前，Lundia Pro 600透析濾器(Gambro，Lund，瑞典)兩側以1∶35稀釋的Biosol A201.5葡萄糖(Pharmalink，Solna，瑞典)透析濃縮液啟動15分鐘，採用Gambro AK-100(Grambro，Lund，瑞典)血液透析設備(參見圖5)。透析濃縮液以美拉加林(35μM；從而稀釋後濃度1μM)補充。通過分開的泵，將透析液側的流速調節至500mL/分鐘，膜的血液側的流速調節至250mL/分鐘。測量(taducer Peter von Berg Medizintechnik)透析膜兩側的壓力。
在連接輸出和傳入血流管道之前，20mL(300 mg/mL)的碘海醇(Omnipaque，Nycomed AB，Liding，瑞典)耳靜脈給藥以監測濾器的廓清率。在開始透析兩分鐘之前，經股靜脈給予大丸劑量0.15μmol/kg的美拉加林。
在連接血流管道和大丸劑量的美拉加林給藥2分鐘之後，開始透析並進行3小時。接著，中止此操作，血流管道中斷並且通過泵入鹽水而不是血液洗滌濾器和血流管道，以檢查肉眼可見的血凝塊的存在。
以7 D Grass(Grass儀器公司，Quincy，MA，USA)多道生理儀監測血液動力學變量，以定製的系統Pharm-Lab 5.0(AstraZeneca RD，Mlndal，瑞典)取樣。
為了確定活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)、ecarin凝結時間(ECT)和血漿中美拉加林的量，在特定時間取的十二等分的血液放置於含有一體積的0.13M的枸椽酸鈉的塑料試管中。血漿在立即離心(5分鐘10000g)後回收並在分析之前於-20℃貯藏。為了測定血漿中碘海醇的量，取血入含肝素的試管中，離心(5分鐘10000g)並在分析之前於-20℃貯藏。
血漿中美拉加林的量採用液相色譜和質譜法(BA-285，AstraZenecaRD，MolndaI，瑞典)確定。
如建議的，採用TAS裝置(溶解血栓的評定系統，心血管診斷有限公司，Raleigh，NC)和合適的固體試劑測試卡，在30μL的枸椽酸鹽血漿中測定ECT。
採用KC10 A微測凝計(Amelung，Lemago，德國)測定APTT。25μL的枸椽酸鹽血漿與25μL的PTT-自動試劑(Diagnostica Stago，Asnières，法國)培養3分鐘。採用25μL的0.025M CaCl2(Diagnostica Stago，Asnières，法國)開始凝結，記錄凝結開始花費的時間。
在腎病學實驗室(Sahlgren′s大學醫院，Gothenberg，瑞典)，採用Reanalyzer PRX 90(Provalid AB lund，瑞典)，測定血漿和透析液中碘海醇的量。
結果在兩隻豬中，順利進行3小時的透析操作。在一隻豬中，輸出的血流管道的壓力穩定在約275mm Hg，在另一隻中，觀察到從大約250到375mmHg的少量增加。透析之後，15分鐘內以鹽水洗清濾器和管道的血液，顯示在操作中未形成肉眼可見的血栓。
透析期間，每半小時重複測量碘海醇的廓清率，以控制過濾時的任何變化(參見圖6)。在這兩項實驗中，碘海醇的廓清率大約是150mL/分鐘。透析液中碘海醇的量，與整個透析期的每半小時周期開始的血漿中的濃度成比例(r2＝0.925，p＜0.001和r2＝0.952，p＜0.003)。這表示在透析的整個3小時保持過濾函數。
透析操作的開始和靜脈注射給藥大丸劑量的0.15M/kg的美拉加林2分鐘之後，兩隻豬的豬血漿(輸出血)中的美拉加林濃度是大約0.9到1μM(參見圖7)。透析的首個30分鐘之後，它迅速下降和穩定至大約0.25μM。之後，血漿濃度非常穩定。在透析出口，美拉加林的濃度大約高於血液側0.2μM，除了在靜脈注射大丸劑量之後開始透析時立即採集的第一樣品之外。稀釋之前透析濃縮液中美拉加林的濃度分別是33.7和34.9μM。因此，透析出口的濃度明顯地小於透析入口預期的1μM。這表明在急性無尿豬中，在這些實驗條件下，平衡在一小時內產生。
如以前的研究(在給予美拉加林s.c.的正常人中實施)，除了採用TAS設備(參見圖8)的ecarin凝結時間(ECT)，提供了美拉加林誘導的凝血酶抑制的藥效測量，它密切地反映了血漿中的藥物濃度。
與ECT時間和美拉加林濃度的線性關係相比，APTT時間與美拉加林濃度的對數成比例。這反映了兩頭豬之間在APTT值上較大的相對差(參見圖9)。
結論美拉加林在防止血液透析期間體外凝塊的形成方面有用。在整個透析期間，通過在透析溶液中提供適合濃度的藥物，可獲得穩定的抗血栓形成水平的美拉加林。這證明這種新方法的有效性。顯然，低分子量凝血酶抑制物，例如美拉加林的經透析溶液給藥，提供整個透析期間有用的血漿濃度，防止體外的凝結形成和保持最佳的過濾函數。
實施例4病人研究進行一項開放的透析濃縮液中三種不同濃度的美拉加林的交叉研究。對由腎功能不全引起的接受長期血液透析治療的六個病人，以隨機順序進行治療。在比較期間，對每個病人給予普通劑量的皮下用LMWH。選擇透析濃縮液中美拉加林的濃度，使得穩態病人的血漿濃度大約是0.2、0.3和0.4μmol/L。在關於有用濃度的最終決定中，採用實施例3的由豬的研究所得的結果。
此研究提供關於通過從透析液中濾過對血液透析病人給予美拉加林的可行性數據，以及防止透析濾器凝結。它也提供關於美拉加林有益濃度的數據和與成熟的LMWH治療法的對照。
權利要求
1.低分子量的凝血酶抑制物在製備通過透析治療需要這樣治療的患者的藥物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。
2.低分子量的凝血酶抑制物在製備透析液中的用途。
3.低分子量的凝血酶抑制物在製備透析濃縮液中的用途。
4.如權利要求1至3的任何一項的用途，其中的透析是血液透析。
5.一種包括低分子量凝血酶抑制物的透析液。
6.一種包括低分子量凝血酶抑制物的透析濃縮液。
7.用於透析的成分的試劑盒，包括(a)包括低分子量凝血酶抑制物的製劑，和(b)透析濃縮液。
8.按照權利要求5的溶液，按照權利要求6的濃縮液，或者按照權利要求7的成分的試劑盒，其中的透析是血液透析。
9.如權利要求1至8的任何一項所述的用途、溶液、濃縮液，或者試劑盒成分(酌情而定)，其中的凝血酶抑制物是低分子量肽-基的凝血酶抑制物、低分子量胺基酸-基的凝血酶抑制物，和/或低分子量肽衍生物-基的凝血酶抑制物，或者這些中的任一的前體藥物。
10.如權利要求9的用途、溶液、濃縮液，或者成分的試劑盒，其中的凝血酶抑制物是依諾加林或者美拉加林，或者它們的前體藥物。
11.權利要求5、6或者8至10的任何一項所述的溶液或濃縮液的製備方法(酌情而定)，它包括混合含有低分子量凝血酶抑制物(或其前體藥物)的之間和透析液，或者透析濃縮液(酌情而定)。
12.通過透析治療需要這樣治療的患者的方法，它包括採用含有低分子量凝血酶抑制物的透析溶液。
13.如權利要求12要求的方法，其中的透析是血液透析。
全文摘要
本發明提供低分子量的凝血酶抑制物在製備通過透析,特別是血液透析,治療需要這樣治療的患者的藥物中的用途,其中在透析液中提供凝血酶抑制物,以及透析液和濃縮液中含有低分子量凝血酶抑制物,例如美拉加林。
文檔編號A61M1/36GK1354673SQ0080269
公開日2002年6月19日 申請日期2000年1月11日 優先權日1999年1月11日
發明者G·法格 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司