用微囊製劑混配兩種或多種活性成分的製作方法

2023-07-21 14:32:11 2

專利名稱：用微囊製劑混配兩種或多種活性成分的製作方法
本申請要求美國臨時申請號60/096,973(1998年8月18日提交的)權益。
本申請涉及用於農業或藥物學應用的活性成分領域。
已開發了微囊製劑，以解決關於某些活性成分的受控釋放、揮發性、或毒性的問題，從而提供使用這些成分的方法。例如，對於除草劑異噁草酮(見US 5,597,780)描述的該類製劑，當以濃縮形式存在時是脆性的。微囊的脆性影響製備含有第二種組分的濃縮組合物，因為製備過程會使之前形成的微囊活性成分釋放。本發明描述了製備這樣的兩種組分濃縮物的方法和材料。而且，迄今上未描述過具有兩種或多種不同活性成分的微膠囊。本發明提供了製備這樣的二組分微膠囊的方法和材料。
發明總結本發明提供了一種微囊化異噁草酮和第二種生物製劑的方法，包括混合(ⅰ)水相，(ⅱ)乳化劑和(ⅲ)含有異噁草酮、第二種生物製劑、和至少一種第一多官能化合物的水不溶混相；在整個水相中形成水不溶混液滴分散體；和在分散體中加入至少一種第二多官能化合物，使第二多官能化合物與第一多官能化合物反應，在水不溶混液滴周圍形成聚合物外層。
第一和第二多官能化合物是「多官能的」，指它們能分別反應，像其它多官能化合物一樣與兩種或多種同類化合物形成共價鍵。例如，第一多官能化合物可以是多官能異氰酸酯，而第二多官能化合物可以是胺。
還提供了一種製備含有微囊化異噁草酮和第二種生物製劑的農用組合物的方法。
本發明還提供了製備含有微囊異噁草酮和第二種生物製劑的農用組合物的方法，包括(a)提供了含有溶質、稀釋劑或載體的異噁草酮膠囊懸液；(b)提供了第二種生物製劑的懸浮顆粒的組合物；
(c)調節顆粒懸液中的溶質、稀釋劑或載體，使顆粒懸液的克分子滲透壓濃度(osmolarity)與膠囊懸液基本相等，從而當混合步驟(a)和(b)的懸液時，不會破壞膠囊；和(d)混合步驟(a)和(b)的懸液。
在一個實施例中，該方法還包括(e)球磨懸浮顆粒的組合物，至少直到粒徑不大於約100微米，在某些情況下小至1微米。
因此，還提供了含有水相懸液的農用組合物，該水相懸液含有(a)異噁草酮膠囊和(b)與異噁草酮膠囊不同，含有第二生物製劑的顆粒。
限定為了本申請，下列術語將分別具有下文列出的意義。
·農用製劑應指農業用生物活性製劑，如除草劑、殺蟲劑和殺真菌劑。
·生物活性製劑應指一種物質，如可作用於細胞、病毒、器官或生物體的化學藥品，如殺蟲劑、殺真菌劑和除草劑，該物質使細胞、病毒、器官或生物體功能發生改變。
·如果被包裹，或與一定量的聚合物混合，該聚合物減緩微囊製劑的釋放，減少製劑對哺乳動物的毒性，穩定劑型，抑制製劑結晶，減少製劑的揮發性或產生任何其它用聚合物包裹化學試劑或將化學試劑與聚合物混合的益處，含有生物活性製劑的顆粒(可以是液體)是已微囊化的。
·微膠囊應指一種粒徑約1,000微米，優選約20微米的微囊顆粒。
·組合物的粒徑極限應指組合物中至少約90％的顆粒在引用的粒徑範圍內，其中所使用儀器，如Laser Scattering Particle Size Distribution Analyser,HoribaInstrument Corp.,Irvine,CA的光散射儀測量粒徑。
·本文使用的關於pH的修飾詞「約」指至少有0.5pH單位的差異，而優選指0.5pH單位的差異。在其它本文使用修飾詞「約」定性的非對數單位的場合中，「約」將指±15％的差異，而更優選的是±10％的差異。
發明詳述本發明的第一個實施例涉及異噁草酮和其它農用製劑，如除草劑(例如二甲草胺)的復配微膠囊。在一優選例中，根據下列步驟製備了本發明的復配微囊製劑
混合(ⅰ)一水相，(ⅱ)乳化劑和(ⅲ)含有異噁草酮、第二種生物製劑、和至少一種第一多官能化合物的水不溶混相；在整個水相中形成水不溶混液滴分散體；和在分散體中加入至少一種第二多官能化合物，使第二多官能化合物與第一多官能化合物反應，在水不溶混液滴周圍形成聚合物外層。
注意當胺是上述「多官能化合物」時，術語「多官能化合物」指具有兩個或多個胺官能團的化合物。在一個特定實施例中，本發明可包括步驟製備含有乳化劑和抗發泡劑的水相(b)製備含有異噁草酮、第二種農用製劑、和多官能異氰酸酯的水不溶混相；(c)用該水不溶混相乳化水相，在整個水相中形成水不溶混液滴的分散體；和(d)當在分散體中加入純的或水溶液中的胺或胺混合物時，攪拌分散體，從而在水不溶混液滴周圍形成聚脲外層。一旦形成微膠囊，可熟化懸液，即在保持聚合的條件，包括溫和加熱下保溫一段時間。可在微膠囊中加入一種或多種添加劑，如丙二醇、黃原膠、脲、殺菌劑、兩性表面活性劑、惰性染料或離子分散劑(如萘磺酸烷酯)。在一些優選例中，然後將製劑pH調節到中性，如約pH6.5到約7.5，以提高穩定性。
優選異噁草酮/除草劑配比是約1到約20(～1∶～20)異噁草酮比除草劑。例如，異噁草酮比二甲草胺比是約1到約12.5。另外異噁草酮/二甲草胺組合可以是例如約5到約40，優選約31.0的總製劑重量百分數。
復配微囊製劑可含有一種或多種基於製劑總重量的下列量(以重量百分數標示)的下列額外組分1)乳化劑-達約1.5％，優選約1％(重量)；2)抗發泡劑-達約0.5％，優選約0.25％(重量)；3)多官能異氰酸酯-約2-5％，優選約4％(重量)；4)多官能胺-約1.5％-約4％，優選約2.4％(重量)；5)水-約40％-約60％，優選約45％(如約45.1％)(重量)。實施例1說明了製備本發明的復配微囊製劑的過程。
優選聚脲外層形成的膠囊是約1微米-約100微米，更優選約1微米-約20微米。
優選多官能異氰酸酯最好分配到水不溶混相，而不是水相。當優選多官能異氰酸酯偏向分配入水不互混相時，優選該分配不像異噁草酮分配那麼強。合適的多官能異氰酸酯包括例如聚亞甲基聚苯基異氰酸酯(PMPPI)、二異氰酸4,4＇-二苯基甲酯、異氰酸2,4＇-二苯基甲酯、六亞甲基二異氰酸酯和二異氰酸甲酯。優選多官能異氰酸酯是雙官能異氰酸酯，如雙化合物。合適的胺包括例如，六亞甲基二胺(HMPA)、三乙胺、三甲胺、二亞乙基三胺和三亞乙基四胺。優選多官能胺是六亞甲基二胺。
用作第二種農用製劑的合適除草劑包括二甲草胺(2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺)、二甲戊樂靈(N-(1-乙基丙基)-3,4-二甲基-2,6-二硝基苯胺)和三氟樂靈(trifuranlin)(2,6-二硝基-N,N-二丙基-4-(三氟甲基)苯胺)。
優選熟化過程包括從約15℃到約60℃，更優選約25℃到約50℃，加熱30分鐘或10小時，優選約1到約2小時。
本發明的第二個「預混合物」實施例涉及製備預混合物，它包含異噁草酮膠囊懸液(CS)(它可以是可商品購得的CS)，和另一種農用製劑(如，不限制於除草劑磺醯唑草酮(sulfentrazone)(N-[2,4]-二氯-5-[4-(二氯甲基)-4,5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]甲基磺醯胺)、敵稗(N-(3,4-二氯苯基)丙醯胺)、唑酮草酯(2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯丙酸乙酯)、或嗪草酮(4-氨基-6-(1,1-二甲基乙基)-3-(甲基硫)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮))顆粒的懸液。一般微囊製劑在與顆粒懸液混合時，並不保持其完整性；然而，如本文所述，兩種製劑都在已混合後，保持其完整性。在一個優選例中，根據下列步驟製備了該預混合物製劑(a)提供了含有溶質、稀釋劑或載體的異噁草酮膠囊懸液；(b)提供了第二種生物製劑的懸浮顆粒的組合物；(c)調節顆粒懸液中的溶質、稀釋劑或載體，使顆粒懸液的克分子滲透壓濃度與膠囊懸液基本相等，從而當混合步驟(a)和(b)的懸液時，不會破壞膠囊；和(d)混合步驟(a)和(b)的懸液。
優選顆粒包括除草劑，該除草劑優選與異噁草酮不同。優選將顆粒的大小定為不大於約100微米，優選不大於約10微米，這樣可防止對異噁草酮膠囊的損傷。在某些實施例中，方法包括對懸浮顆粒的研磨、球磨、磨蝕等過程(下文「球磨」)，直到達到粒徑需要。
存在於預混合物中的異噁草酮和除草劑的量由除草劑類型而定。一般範圍可從約0.1到約80的除草劑比異噁草酮，或相反，視除草劑而定。例如，當用磺醯唑草酮時，比例優選是2比1的異噁草酮比磺醯唑草酮；然而當使用二甲草胺時，比例優選是12.5∶1二甲草胺比異噁草酮。實施例2說明了製備本發明預混合物製劑的過程。
例如，顆粒懸液的製備可涉及下列a)混合工業級原料、共聚物表面活性劑，如木素磺化鈣，和離子分散劑(如萘磺酸烷酯)、抗發泡劑和水；b)攪拌混合物5分鐘到2小時；c)間歇球磨混合物，直到混合物粒徑在10微米以下；和然後d)加入其它合適材料，如黃原膠、丙二醇和鈣或鈉鹽，它們包含在異噁草酮CS製劑中，以使兩種製劑儘可能相似，從而當混合兩種製劑時，不會有問題。顆粒懸液可含有一種或多種下列量的上述組分，該量按顆粒懸液的總重量計1)生物活性製劑，如農用製劑-約2-45％，優選約30-35％(重量)；2)抗發泡劑-約0.1-1％，優選約0.3％(重量)；3)聚合表面活性劑-約0.1-5％，優選約4％(重量)；4)分散劑-約0.1-5％，優選約0.5％(重量)；5)水-約30-90％，優選約43％(重量)；6)抗凍劑和/或增稠劑-約0.1-9％，優選約0.1-7.5％，更優選0.1％(重量)；7)總金屬離子鹽(如鈣和/或鈉鹽)-約1-15％，優選約10％(重量)。這些抗凍劑和/或增稠劑優選包括但不限於6a)丙二醇-約2-5％，優選約4.5％(重量)；6b)黃原膠-約2-4％，優選約3％(重量)。
上文已描述了本發明，用下列實施例進一步描述，但並不以任何方式限制。
實施例1該實施例列出了一種根據本發明，製備250克/升異噁草酮和二甲草胺膠囊製劑(250CS)製劑的方案。
通過攪拌45.0克工業級異噁草酮和913克可商品購得的二甲草胺製備了工業級異噁草酮和二甲草胺的儲藏混合物。儲藏該溶液以備後用。
在4升不鏽鋼燒杯中，將4.0克木素磺化鈣(Norlig11DA,Ligno Tech USA,Rothschild,WI)和1.0克100％聚二甲基矽氧烷抗發泡劑(Dow Coming1520,DowComing Corp.,Midland,MI)混合於170克蒸餾水中，製備了復配微膠囊的水相。然後將全部混合物轉移到1升燒杯中。高速混合該混合物1分鐘，然後加入預混合的160.0克異噁草酮/二甲草胺儲藏混合物和16.0克聚亞甲基聚苯基異氰酸酯(PMPPI,Papi27,Dow Chemical Co.,Midland,MI)的溶液，將混合物乳化5分鐘。然後將混合物置於裝有機械攪拌器的1升3頸圓底燒瓶中，經30秒加入溶於9.6克水的9.6克70％六亞甲基二胺(HMDA)水溶液。加完後，加熱混合物至60℃並維持1小時。此後，將混合物冷卻到25℃，加入14.0克2％黃原膠(KelzanS,Monsanto,StLouis,MO)水溶液。然後攪拌該製劑10分鐘，然後儲存。
實施例2該實施例列出了根據本發明，製備異噁草酮和磺醯唑草酮製劑預混合物的一種方案。
通過在429.5克水中攪拌350.0克工業級磺醯唑草酮、40.0克非離子聚合物表面活性劑(Atlox4913,ICI Americans Inc.,Wilmington,DE,一Imperial ChemicalIndustries Surfacants的子公司)、5.0克萘磺酸烷酯分散劑(Atlus435,ICI AmeriacansInc.)、和3.0克100％聚二甲基矽氧烷抗發泡劑(Dow Corning1520)4小時製備了磺醯唑草酮的懸浮濃縮液(SC)製劑。該階段結束後，間歇球磨混合物，直到粒徑在10微米以下。一旦粒徑達到10微米以下，加入45.0克丙二醇、30.0克1％黃原膠(KelzanS)水溶液、50.0克氯化鈣、和47.5克硝酸鈉。然後將772.0克該製劑轉移到4升的不鏽鋼燒杯中。攪拌製劑1分鐘，然後加入1403克異噁草酮膠囊，Command3 ME(FMC Corporation,Agricultural Products Group,Philadelphia,PA)的懸液。加完後，混合製劑直到均一(約1小時)，並儲藏。
雖然已著重描述本發明的優選例，對本領域普通技術人員明顯的，可用優選裝置和方法中的差異，而且可用除本文中特別描述的以外的方式實施本發明。因此，本發明包括所有包含在權利要求所限定的本發明精神和範圍內的修改。
權利要求
1．一種微囊化異噁草酮和第二種農用製劑的方法，其特徵在於，該方法包括混合(ⅰ)水相，(ⅱ)乳化劑和(ⅲ)含有異噁草酮、第二種生物製劑、和至少一種第一多官能化合物的水不溶混相；在整個水相中形成水不溶混液滴分散體；和在分散體中加入至少一種第二多官能化合物，使第二多官能化合物與第一多官能化合物反應，在水不溶混液滴周圍形成聚合物外層。
2．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，至少一種所述第一多官能化合物是多官能異氰酸酯。
3．如權利要求2所述的方法，其特徵在於，至少一種所述第二多官能化合物是胺。
4．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，該方法還包括在所述加入和反應步驟中攪動分散體。
5．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述第二種農用製劑是一種除草劑。
6．如權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述除草劑是二甲草胺。
7．一種農用組合物，其特徵在於，該農用組合物包含膠囊，所述膠囊含有異噁草酮和第二種農用製劑。
8．如權利要求7所述的農用組合物，其特徵在於，該農用組合物具有下列組合物混合的異噁草酮和第二種農用製劑，約20-40重量百分數；多官能異氰酸酯，約2-5重量百分數；胺，約1.5-4重量百分數；和水，約40-60重量百分數。
9．如權利要求8所述的組合物，其特徵在於，所述組合物還包含乳化劑，達約1.5重量百分數；和抗發泡劑，達約0.5重量百分數。
10．一種製備含有微囊異噁草酮和第二種農用製劑的農用組合物的方法，其特徵在於，該方法包括(a)提供了含有溶質、稀釋劑或載體的異噁草酮膠囊懸液；(b)提供了第二種生物製劑的懸浮顆粒的組合物；(c)調節顆粒懸液中的溶質、稀釋劑或載體，使顆粒懸液的克分子滲透壓濃度與膠囊懸液基本相等，從而當混合步驟(a)和(b)的懸液時，不會破壞膠囊；和(d)混合步驟(a)和(b)的懸液。
11．如權利要求10所述的方法，其特徵在於，該方法還包括(e)球磨懸浮顆粒的組合物，直到粒徑至少不大於約100微米。
12．如權利要求11所述的方法，其特徵在於，球磨處理，直到粒徑不大於約10微米。
13．一種農用組合物，其特徵在於，該組合物包含(a)異噁草酮膠囊和(b)顆粒的水相懸液，所述顆粒與異噁草酮膠囊不同，包含第二種農用製劑。
14．如權利要求13所述的農用組合物，其特徵在於，所述第二種農用製劑是一種除草劑，選自磺醯唑草酮、敵稗、唑酮草酯和嗪草酮，所述唑酮草酯是2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4,5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1-基]-4-氟苯丙酸乙酯。
15．如權利要求13所述的農用組合物，其特徵在於，該農用組合物具有下列組合物混合的異噁草酮和第二種農用製劑，約2-45重量百分數；抗發泡劑，約0.1-1.0重量百分數；聚合物表面活性劑，約0.1-5重量百分數；分散劑，約0.1-5重量百分數；水，約30-90重量百分數；抗凍劑和/或增稠劑，約0.1-9重量百分數；和總金屬離子鹽，約1-15重量百分數。
全文摘要
提供了一種包裹異噁草酮和第二種生物製劑的方法,包括:(a)混合(ⅰ)一水相,(ⅱ)乳化劑和(ⅲ)含有異噁草酮、第二種生物製劑、和至少一種第一多官能化合物的水不溶混相;(b)在整個水相中形成水不溶混液滴分散體;和(c)在分散體中加入至少一種第二多官能化合物,使第二多官能化合物與第一多官能化合物反應,在水不溶混液滴周圍形成聚合物外層。還提供了一種製備含有微囊化異噁草酮和第二種生物製劑的農用組合物的方法,該方法包括:(a)提供了含有溶質、稀釋劑或載體的異噁草酮膠囊懸液;(b)提供了第二種生物製劑的懸浮顆粒的組合物;(c)調節顆粒懸液中的溶質、稀釋劑或載體,使顆粒懸液的克分子滲透壓濃度與膠囊懸液基本相等,從而當混合步驟(a)和(b)的懸液時,不會破壞膠囊;和(d)混合步驟(a)和(b)的懸液。
文檔編號A01N43/80GK1312679SQ99809711
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月13日 優先權日1998年8月18日
發明者J·沙莫西 申請人:Fmc有限公司